Взаимодействие с другими препаратами. Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов; полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме, не дающих адекватного ответа на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП); тяжелые упорные инвалидизирующие формы псориаза у взрослых пациентов, не отвечающих на обычную терапию, включая фототерапию, PUVA-терапию, терапию ретиноидами, тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов.

Противопоказания Методжект раствор для инъекций 50мг/мл (10мг) 0,2мл

Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата; печеночная недостаточность; алкоголизм; выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин); нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия; тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекции; выраженный иммунодефицит; язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе; беременность и период кормления грудью; одновременная вакцинация живыми вакцинами.

Способ применения и дозировка Методжект раствор для инъекций 50мг/мл (10мг) 0,2мл

Препарат назначают подкожно. Интегрированная в шприц игла предназначена только для подкожного введения. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым со свойствами метотрексата и особенностями его действия. Препарат предназначен только для однократного применения. Применяют один раз в неделю. Пациент должен быть ясно проинформирован об однократном еженедельном режиме введения. Рекомендуется назначить для введения конкретный день недели. У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие асцита, плеврального выпота) скорость выведения метотретсата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности, снизить дозу препарата, а в некоторых случаях, при необходимости, прервать лечение. Взрослые пациенты с ревматоидным артритом. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. В зависимости от активности заболевания и переносимости метотрексата больным доза может быть постепенно увеличена (по 2,5 мг в неделю). Максимальная доза при лечении ревматоидного артрита, как правило, не должна превышать 25 мг в неделю. При этом повышение дозы метотрексата до величин более 20 мг в неделю может сопровождаться существенным увеличением токсичности, в первую очередь - подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать постепенное снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного хронического артрита: Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. В случае недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. При увеличении вводимой дозы необходимо увеличить частоту проводимых обследований больного. Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом - специалистом по лечению детей и подростков. Использование препарата у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов. Пациенты с псориазом и псориатическим артритом. За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная доза - 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Дозу следует постепенно увеличить, при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг метотрексата в неделю. Применение доз свыше 20 мг в неделю может сопровождаться значительным увеличением токсичности, в первую очередь подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа доза должна быть постепенно снижена до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. В исключительных случаях, когда это клинически оправдано, могут применяться дозы свыше 25 мг, однако при всех случаях не более 30 мг в неделю ввиду резкого увеличения токсичности. Пациенты с почечной недостаточностью. Препарат должен применяться с осторожностью. Дозу в зависимости от значения клиренса креатинина следует скорректировать. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно связанными с приемом алкоголя, препарат, в случае целесообразности его применения, следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкМоль/л) метотрексат противопоказан. Пожилые пациенты. Препарат следует применять с осторожностью, должна быть оценена необходимость коррекции дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме. Пациенты с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита). У данной группы возможно увеличение времени полувыведения до четырехкратных значений от нормальных показателей, вследствие чего может потребоваться снижение дозы препарата, а в некоторых случаев - отмена лечения метотрексатом. Примечания. В каждом конкретном случае продолжительность лечения определяет врач; общая длительность использования препарата может превышать 10 лет. При переходе от применения метотрексата внутрь к парентеральному способу введения может быть целесообразно снижение дозы из-за возможного различия биодоступности препарата при применении внутрь и парентерально. При проведении терапии метотрексатом следует рассмотреть вопрос сопутствующего назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения. Применение препарата проводится под контролем врача. По решению врача препарат может применяться больными самостоятельно. В этом случае больной перед применением препарата должен быть обучен врачом технике выполнения подкожных инъекций. В любом случае первое самостоятельное применение препарата больным должно проводиться в присутствии врача. В случае появления первых признаков нежелательных явлений пациент должен без промедления информировать лечащего врача. Методика введения препарата. При применении препарата необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки. 1. Убедитесь, что Вы выбрали нужную дозировку. Проверьте срок годности препарата, указанный на упаковке. Вскройте упаковку, содержащую блистер с наполненным шприцом с препаратом. 2. Откройте блистер, содержащий шприц с препаратом, удерживая пластиковую часть блистера одной рукой и отделяя бумажное покрытие другой рукой. Перед применением необходимо осмотреть раствор препарата в шприце на предмет отсутствия в нем посторонних частиц. Препарат, содержащий посторонние частицы, применять нельзя! Положите шприц с препаратом на чистую поверхность. На фланец корпуса шприца прикреплена специальная полимерная цветная наcадка («крылышки»), повышающая удобство удерживания шприца пальцами и, таким образом, облегчающая проведение инъекции. Не следует снимать эти «крылышки» с шприца. 3. Выберите место для инъекции: на животе, на расстоянии не менее 5 см вокруг пупка и не выше уровня нижнего ребра, или на бедре, на ширину ладони ниже паховой складки и выше колена. Не следует вводить препарат в место, где имеется болезненность, уплотнение, покраснение, нарушение кожного покрова или гематома. 4. Обработайте место инъекции специальной дезинфицирующей салфеткой или тампоном, смоченным 70 % раствором этанола. Подождите 30 секунд перед проведением инъекции. 5. Снимите защитный колпачок с иглы, стягивая и одновременно поворачивая его. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы. 6. Сформируйте складку кожи большим и указательным пальцем. Полностью введите иглу под кожу под углом в 90°. Введение препарата необходимо проводить в положении сидя или лежа, но не стоя. 7. Введите весь объем препарата из шприца медленно и равномерно, сохраняя складку кожи между пальцами. Когда весь препарат будет введен, извлеките иглу под тем же углом, что и при введении. 8. Приложите к месту инъекции стерильную марлевую повязку или стерильный тампон. Не трите при этом место инъекции, так как это может вызвать раздражение. Если это необходимо, наложите лейкопластырь. 9. Поместите использованный шприц и снятый ранее защитный колпачок в контейнер для отходов, сделанный из пластика или стекла, с крышкой. Утилизируйте использованные материалы, следя за тем, чтобы исключить случайный контакт с ними детей и других лиц. Во время курса терапии не следует делать инъекции в одно и то же место. Пожалуйста, меняйте место инъекции для каждой последующей инъекции (каждую неделю). Меры предосторожности при применении; Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат должен применяться не ежедневно, а один раз в неделю. За проходящими терапию Методжектом® пациентами должно осуществляться надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались без промедления. Препарат должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии. Ввиду возможного развития тяжелых, или даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью проинформированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. Применение препарата у детей до 3 лет не рекомендовано ввиду недостаточности данных об эффективности и безопасности лечения этой группы пациентов. Рекомендуемые обследования и меры безопасности Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости - диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезной инфекции и вирусного гепатита. Во время лечения (не реже раза в месяц в первые шесть месяцев лечения, далее - не реже одного раза в три месяца) необходимо проводить описываемые ниже исследования. В случае повышения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена. 1. Обследование слизистой полости рта и глотки для оценки состояния слизистой (стоматит, фарингит). 2. Развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в том числе при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациенты, одновременно применяющие препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), должны тщательно наблюдаться с контролем показателей (форменных элементов) крови, включая число тромбоцитов. 3. Исследование функции печени: особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться, или должно быть прервано, при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований, или биопсии печени, нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение двух недель после прерывания терапии метотрексатом, после чего, по усмотрению лечащего врача, лечение может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности. Целесообразность проведения биопсии печени у больных псориазом связана с решением вопроса об эффективности рутинных химических анализов показателей печени или исследования пропептида коллагена III типа для выявления и оценки гепатотоксичности. Соответствующая оценка должна проводиться индивидуально для каждого случая с дифференциацией пациентов в зависимости от наличия или отсутствия у них факторов риска, таких как избыточное употребление алкоголя в анамнезе, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наследственная предрасположенность к заболеваниям печени, сахарный диабет, ожирение, применение в анамнезе гепатотоксичных препаратов или препаратов, воздействующих на гемопоэз, длительное предшествующее применение метотрексата, либо применение метотрексата в кумулятивной дозе 1,5 г и более. Контроль «печеночных» ферментов в сыворотке крови: у 13 - 20 % пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности «печеночных» ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения. Ввиду возможного токсического воздействия препарата на печень пациентам во время лечения метотрексатом, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать или, по крайней мере, существенно сократить употребления алкоголя. У пациентов, применяющих другие гепатотоксичные препараты, или препараты, угнетающие кровотворение (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать активность «печеночных» ферментов. 4. Необходимо осуществлять контроль функции почек путем проведения функциональных тестов и анализа мочи. Так как метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что способно привести к проявлению тяжелых нежелательных побочных эффектов. В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (например, НПВП), или препаратов, способных влиять на гемопоэз. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата. 5. Обследование дыхательной системы: особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и немедленного тщательного обследования для постановки диагноза. Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождаемого эозинофилией; сообщалось о связанных с ним летальных случаях. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Необходимо проведение рентгеновского обследования грудной клетки для исключения наличия инфильтратов или инфекции. В случае заболевания легких необходимы быстрая постановка диагноза и отмена лечения. Развитие заболеваний органов дыхания, вызванных применением метотрексата, возможно при любых применяемых дозах препарата. В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена. Метотрексат влияет на иммунную систему и, вследствие этого, может ухудшать ответ на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Необходим отказ от иммунизации. У пациентов, применяющих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии. Сообщалось о редких случаях развития острой мегалобластной панцитопении при совместном применении с метотрексатом антагонистов фолиевой кислоты (таких, как триметоприм/сульфаметоксазол). На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного облучения и УФ-облучения. У больных псориазом возможно обострение заболевания в результате УФ-облучения во время лечения метотрексатом (реакция фотосенсибилизации). У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита) выведение метотрексата замедлено. У таких пациентов требуется проведение особо тщательного контроля токсичности, снижение дозы, а в некоторых случаях - отмена лечения метотрексатом. Перед началом терапии Методжектом® следует дренировать выпот из плевральной или брюшной полости. При проявлении диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, так как в таких случаях возможны развитие геморрагического энтерита и смерть в результате интерстициальной перфорации. Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиниевую кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата. У пациентов с псориазом метотрексат должен применяться только в случаях тяжелых, упорных, инвалидизирующих форм заболевания, плохо поддающихся лечению с применением других схем терапии, и только после подтверждения диагноза биопсией и/или после консультации дерматолога. Препарат содержит менее 1 мМоль натрия в одной дозе, т.е. практически свободен от натрия, что важно для пациентов, находящихся на натриевой диете. Перед назначением препарата женщинам необходимо убедиться в отсутствии беременности, так как метотрексат эмбриотоксичен, и может вызывать аборты и дефекты плода. Метотрексат влияет на сперматогенез и овогенез, что может приводить к снижению детородной функции во время лечения. Данные эффекты обратимы после отмены терапии. Пациенты детородного возраста обоих полов должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания. Пациенты детородного возраста и их партнеры должны быть надлежащим образом проинформированы о возможных рисках в отношении детородной функции и беременности, связанных с применением метотрексата.

• L01 АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
  • L01B АНТИМЕТАБОЛИТЫ
    • L01BA Структурные аналоги фолиевой кислоты
      • L01BA01 Метотрексат

Показания к применению

• ревматоидный артрит у взрослых;
• полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме;
• тяжелые генерализованные формы псориаза и псориатического артрита у взрослых при неэффективности стандартной терапии.

Противопоказания

• выраженное нарушение функции печени;
• алкоголизм;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин);
• нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия;
• тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекция;
• язвенные поражения ротовой полости;
• язвенное поражение ЖКТ в активной фазе;
• выраженный иммунодефицит;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• одновременная вакцинация живыми вакцинами;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.
В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Способ применения и дозы

Методжект назначают п/к, в/м или в/в.
Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для п/к введения Методжекта. Для введения препарата в/м и в/в необходимо использовать подходящие для этих способов введения иглы.
Препарат применяют 1 раз в неделю. Общую продолжительность лечения врач определяет индивидуально.
Препарат должен назначать врач, имеющий опыт применения метотрексата и знания о свойствах препарата и особенностях его действия.
При ревматоидном артрите для взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 7.5 мг 1 раз/нед. в/м, в/в или п/к. В зависимости от выраженности заболевания и переносимости метотрексата доза может быть постепенно увеличена - по 2.5 мг/нед. Максимальная доза - 25 мг/нед. Терапевтический эффект обычно развивается через 4-8 недель после начала применения препарата. После достижения оптимального терапевтического эффекта следует начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Длительность терапии препаратом может превышать 10 лет.
При псориазе и псориатическом артрите за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная доза - 7.5 мг 1 раз/нед. в/м, в/в или п/к. Дозу следует постепенно увеличивать. В большинстве случаев не следует превышать дозу 25 мг/нед., но в любом случае максимальная доза составляет 30 мг/нед. Терапевтический эффект обычно развивается через 2-6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа дозу следует уменьшить до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью Методжект следует применять с осторожностью. Коррекция дозы препарата в зависимости от значения КК приведена в таблице.

Пациенты с печеночной недостаточностью: у пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно вызванными приемом алкоголя, Методжект следует применять с большой осторожностью. Приконцентрации билирубина > 5 мг/дл (85.5 мкмоль/л) метотрексат противопоказан.
У пациентов пожилого возраста Методжект следует применять с осторожностью, нередко необходима коррекция дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.
Детям в возрасте до 16 лет при полиартритной форме ювенильного хронического артрита рекомендуемая доза метотрексата составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела в нед. При недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2/нед. Из-за ограниченности данных о п/к и в/в применении у детей препарат при ювенильном артрите следует применять в/м.
При переходе от приема метотрексата внутрь к парентеральному применению может потребоваться снижение дозы из-за различия биодоступности препарата при разных способах применения.
Во время терапии Методжектом следует рассмотреть вопрос одновременного назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.

Побочное действие

Наиболее частыми побочными эффектами при применении Методжекта являются реакции со стороны системы кроветворения и пищеварительной системы.
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), иногда (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, повышение активности трансаминаз; часто - язвы в полости рта, диарея; иногда - энтерит, рвота, цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, гепатотоксичность (острый гепатит, печеночная недостаточность); редко - эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; очень редко - рвота с примесью крови, кровотечение из ЖКТ (в т.ч. мелена, гематемезис); возможно - панкреатит.
Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, анемия (в т.ч. апластическая), нейтропения, тромбоцитопения; иногда - панцитопения; очень редко - агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга.
Дерматологические реакции: часто - экзантема, эритема, дерматит, кожный зуд; иногда - фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов, васкулит, инфекции, вызванные Herpes zoster, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко - повышенная пигментация; очень редко - изменения пигментации ногтей, острые паронихии, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, редко - болезненные эрозивные бляшки на коже.
Аллергические реакции: различные проявления вплоть до анафилактического шока; аллергический васкулит, лихорадка.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, снижение АД, тромбоэмболия (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, чувство усталости, сонливость; иногда - головокружение, чувство смятения, депрессия; очень редко - боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), судороги, менингизм, паралич.
Со стороны эндокринной системы: возможно - сахарный диабет.
Со стороны органов чувств: конъюнктивит; очень редко - нарушение зрения, (в т.ч. преходящая слепота); возможно - звон в ушах.
Со стороны органов дыхания: часто - интерстициальный альвеолит/пневмония, симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии (сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка); иногда - фарингит; редко - легочный фиброз, легочный пневмоцистоз, легочная недостаточность и бронхиальная астма; возможно - плевральный выпот, носовое кровотечение.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда - воспаление и язвенное поражение мочевого пузыря, болезненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, почечная недостаточность; редко - тяжелая почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия.
Со стороны половой системы: реже - воспаление и язвенное поражение влагалища; очень редко - вагинальные выделения, утрата полового влечения, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла, бесплодие.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, повышенный риск возникновения переломов; возможно - некроз мягких тканей.
Со стороны обмена веществ: повышенная потливость, гипогаммаглобулинемия; редко - нарушения электролитного баланса.
Инфекции: возможно - угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в т.ч. пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные инфекции (ЦМВ) (в т.ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т.ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т.ч. диссеминированный), ухудшение заживления ран.
Новообразования: в отдельных случаях - возникновение лимфом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.
Местные реакции: при применении в/м введении - чувство жжения в месте введения, формирование асептического абсцесса, разрушение жировой клетчатки.
Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозы и частоты применения. Однако тяжелые побочные эффекты могут возникать и при применении метотрексата в низких дозах, поэтому необходимо, чтобы пациенты, получающие метотрексат, регулярно с короткими интервалами проходили медицинское обследование.

Передозировка

Симптомы: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.
Лечение: введение специфического антидота — натрия фолината или кальция фолината (по возможности немедленно) для нейтрализации токсического действия метотрексата.
При случайной передозировке — в течение первого часа после введения метотрексата должна быть введена в/в или в/м доза натрия фолината или кальция фолината, равная или превышающая дозу метотрексата. Далее, по необходимости, введение натрия фолината или кальция фолината должно быть продолжено до достижения уровня метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л.
В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.
Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению его T1/2, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).
При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.
При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.
При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.
При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.
Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.
При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при "первом прохождении" через печень.
Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.
У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.
При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4 кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.
При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.
Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.
После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.
При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.
Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.
Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.

Производители

• Медак ГмбХ, Германия
• Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ, Германия
• Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ/Медак ГмбХ, Германия

Описание

Препарат для лечения ревматоидного артрита у взрослых.

Форма выпуска

раствор для подкожного введения

Показания к применению

• Ревматоидный артрит у взрослых;
• полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме;
• тяжелые генерализованные формы псориаза и псориатического артрита у взрослых при неэффективности стандартной терапии.

Методжект назначают подкожно (п/к), внутримышечно (в/м) или внутривенно (в/в).

Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для п/к введения Методжекта. Для введения препарата в/м и в/в необходимо использовать подходящие для этих способов введения иглы.

Препарат применяют 1 раз в неделю. Общую продолжительность лечения врач определяет индивидуально.

Препарат должен назначать врач, имеющий опыт применения метотрексата и знания о свойствах препарата и особенностях его действия.

При ревматоидном артрите для взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 7,5 мг 1 раз/нед. в/м, в/в или п/к. В зависимости от выраженности заболевания и переносимости метотрексата доза может быть постепенно увеличена - по 2.5 мг/нед. Максимальная доза - 25 мг/нед. Терапевтический эффект обычно развивается через 4-8 недель после начала применения препарата. После достижения оптимального терапевтического эффекта следует начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Длительность терапии препаратом может превышать 10 лет.

При псориазе и псориатическом артрите за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная доза - 7,5 мг 1 раз/нед. в/м, в/в или п/к. Дозу следует постепенно увеличивать. В большинстве случаев не следует превышать дозу 25 мг/нед., но в любом случае максимальная доза составляет 30 мг/нед. Терапевтический эффект обычно развивается через 2-6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа дозу следует уменьшить до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью Методжект следует применять с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью: у пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно вызванными приемом алкоголя, Методжект следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) метотрексат противопоказан.

У пациентов пожилого возраста Методжект следует применять с осторожностью, нередко необходима коррекция дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.

Детям в возрасте до 16 лет при полиартритной форме ювенильного хронического артрита рекомендуемая доза метотрексата составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела в нед. При недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2/нед. Из-за ограниченности данных о п/к и в/в применении у детей препарат при ювенильном артрите следует применять в/м.

При переходе от приема метотрексата внутрь к парентеральному применению может потребоваться снижение дозы из-за различия биодоступности препарата при разных способах применения.

Во время терапии Методжектом следует рассмотреть вопрос одновременного назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Методжект противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Метотрексат влияет на фертильную функцию, является эмбрио-, фетотоксичным и тератогенным препаратом. При применении у человека метотрексат проявляет тератогенные свойства, способен вызывать внутриутробную гибель плода, врожденные уродства.

Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.

Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и, как минимум, в течение 6 месяцев после его окончания.

Если беременность наступила во время терапии метотрексатом, следует оценить риск побочного воздействия на плод.

Метотрексат выделяется с грудным молоком в количествах, опасных для ребенка, поэтому перед началом лечения метотрексатом грудное вскармливание следует прекратить и воздерживаться от него в течение всего курса лечения.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными эффектами при применении Методжекта являются реакции со стороны системы кроветворения и пищеварительной системы.

Определение частоты побочных эффектов:

• очень часто (≥ 1/10);
• часто (≥ 1/100, < 1/10);
• иногда (≥ 1/1000, < 1/100);
• редко (≥ 1/10 000, < 1/1000);
• очень редко (< 1/10 000).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, повышение активности трансаминаз; часто - язвы в полости рта, диарея; иногда - энтерит, рвота, цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, гепатотоксичность (острый гепатит, печеночная недостаточность); редко - эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; очень редко - рвота с примесью крови, кровотечение из ЖКТ (в т.ч. мелена, гематемезис); возможно - панкреатит.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, анемия (в т.ч. апластическая), нейтропения, тромбоцитопения; иногда - панцитопения; очень редко - агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга.

Дерматологические реакции: часто - экзантема, эритема, дерматит, кожный зуд; иногда - фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов, васкулит, инфекции, вызванные Herpes zoster, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко - повышенная пигментация; очень редко - изменения пигментации ногтей, острые паронихии, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, редко - болезненные эрозивные бляшки на коже.

Аллергические реакции: различные проявления вплоть до анафилактического шока; аллергический васкулит, лихорадка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, снижение АД, тромбоэмболия (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, чувство усталости, сонливость; иногда - головокружение, чувство смятения, депрессия; очень редко - боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), судороги, менингизм, паралич.

Со стороны эндокринной системы: возможно - сахарный диабет.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит; очень редко - нарушение зрения, (в т.ч. преходящая слепота); возможно - звон в ушах.

Со стороны органов дыхания: часто - интерстициальный альвеолит/пневмония, симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии (сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка); иногда - фарингит; редко - легочный фиброз, легочный пневмоцистоз, легочная недостаточность и бронхиальная астма; возможно - плевральный выпот, носовое кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - воспаление и язвенное поражение мочевого пузыря, болезненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, почечная недостаточность; редко - тяжелая почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия.

Со стороны половой системы: реже - воспаление и язвенное поражение влагалища; очень редко - вагинальные выделения, утрата полового влечения, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла, бесплодие.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, повышенный риск возникновения переломов; возможно - некроз мягких тканей.

Со стороны обмена веществ: повышенная потливость, гипогаммаглобулинемия; редко - нарушения электролитного баланса.

Инфекции: возможно - угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в т.ч. пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные инфекции (ЦМВ) (в т.ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т.ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т.ч. диссеминированный), ухудшение заживления ран.

Новообразования: в отдельных случаях - возникновение лимфом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.

Местные реакции: при применении в/м введении - чувство жжения в месте введения, формирование асептического абсцесса, разрушение жировой клетчатки.

Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозы и частоты применения. Однако тяжелые побочные эффекты могут возникать и при применении метотрексата в низких дозах, поэтому необходимо, чтобы пациенты, получающие метотрексат, регулярно с короткими интервалами проходили медицинское обследование.

Передозировка

имптомы: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.

Лечение: введение специфического антидота - препаратов фолиниевой кислоты (по возможности немедленно) для нейтрализации токсического действия метотрексата. При случайной передозировке - в течение первого часа после введения метотрексата следует ввести в/в или в/м специфический антидот - препарат фолиниевой кислоты - в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Далее, по мере необходимости, введение препаратов фолиниевой кислоты следует продолжить до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л.

В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

Лекарственное взаимодействие

Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксических препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности метотрексата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксические препараты (например, лефлуномид), необходимо проводить тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения препаратов, угнетающих кроветворение, что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата. При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, ципрофлоксацин, цефалотин, а также сульфаниламиды в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Пробенецид, слабые органические кислоты (такие как "петлевые" диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) снижают выведение метотрексата и могут приводить к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к увеличению гематологической токсичности.

Риск увеличения токсичности возникает при комбинации метотрексата с НПВС (т.к. возможно уменьшение выведения метотрексата почечными канальцами) или салицилатами. При данных комбинациях требуется осторожность.

Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

В случае применения препаратов, способных воздействовать на костный мозг (в т.ч. как побочное действие) (например, сульфаниламиды, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин) необходимо учитывать возможность угнетения кроветворения.

Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с ингибированием синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином. Однако такие побочные эффекты в ходе ряда исследований наблюдались лишь в отдельных редких случаях.

При одновременном назначении ингибиторов протонового насоса (омепразол, пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола увеличивает время выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата - 7-гидроксиметотрексата, что сопровождалось миалгией и дрожью.

Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах кофеинсодержащих (в т.ч. кофе, чай) и теофиллинсодержащих напитков. Метотрексат снижает клиренс теофилина.

Одновременное назначение препаратов, способных угнетать костномозговое кроветворение (например, сульфаниламидов, триметоприма, сульфаметоксазола), может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении таких препаратов во избежание развития дефицита фолиевой кислоты.

Метотрексат повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечения за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтных факторов и нарушения образования тромбоцитов.

При лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средства (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон).

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

У нескольких пациентов с псориазом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение), был выявлен рак кожи.

Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому интервал между применением метотрексата и введением живых и инактивированных вирусных вакцин должен составлять не менее 3 мес, возможно до 12 мес (в зависимости от иммунного статуса больного).

Фармацевтическая несовместимость

Совместимость с другими препаратами, применяемыми парентерально, не изучалась.

Не следует смешивать Методжект с другими лекарственными средствами и растворителями.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Не замораживать.

Срок годности - 2 года.

Особые указания

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат следует применять 1 раз в неделю, а не ежедневно.

Метотрексат цитотоксичен, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

За проходящими терапию Методжектом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались с минимальной задержкой.

Ввиду возможного развития тяжелых, или даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности.

Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом необходимо выполнить полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости провести тесты на туберкулез и гепатит.

Во время лечения (не реже раза в месяц в первые 6 месяцев лечения, далее - не реже 1 раза в 2 месяца) необходимо проводить следующие исследования:

1. Обследование слизистой полости рта и глотки.

2. Полный общий анализ крови с определением числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в т.ч. при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациентам, которые одновременно получают препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), требуется тщательное наблюдение с контролем показателей крови и числа тромбоцитов.

3. Исследование функции печени. Особое внимание необходимо уделять выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не следует начинать или прерывать при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, возвращаются к норме в течение 2 недель после прерывания терапии метотрексатом, после этого по усмотрению лечащего врача лечение может быть возобновлено.

При применении метотрексата при ревматоидном артрите не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности.Особое внимание следует уделить пациентам с факторами риска, такими как избыточное употребление алкоголя, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, применение гепатотоксичных препаратов или препаратов, воздействующих на гемопоэз в анамнезе.

Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови: у 13-20% пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности печеночных ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения.

Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения пациентам, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать употребления алкоголя.

У пациентов, применяющих другие гепатотоксические препараты или препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать активность печеночных ферментов и показатели общего анализа крови с определением числа тромбоцитов.

4. Контроль функции почек и анализ мочи. Т.к. метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что способно привести к проявлению серьезных нежелательных побочных эффектов. В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (например, НПВС), а также препаратов, способных влиять на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.

5. Обследование дыхательной системы. Особое внимание следует обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае необходимости должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и тщательного обследования с целью постановки диагноза. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Рентгеновское обследование грудной клетки является обязательным для исключения наличия инфильтратов или инфекции. Возможность заболевания органов дыхания, вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз препарата.

В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.

Метотрексат влияет на иммунную систему, способен ухудшать реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Необходим отказ от иммунизации. Интервал между применением метотрексата и введением живых и инактивированных вирусных вакцин должен составлять не менее 3 мес, возможно до 12 мес (в зависимости от иммунного статуса больного).

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или ультрафиолетовому облучению (возможна реакция фотосенсибилизации).

У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, возможно развитие злокачественной лимфомы; в этих случаях лечение следует прекратить. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии.

При применении метотрексата возможно развитие остеонекроза и остеопороза (с частотой ≥ 1/1000, < 1/100), что увеличивает риск переломов.

Проявляет мутагенную активность in vivo и in vitro. Исследование канцерогенности на грызунах не выявило увеличения частоты опухолей при применении метотрексата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на ЦНС (ощущение усталости, головокружение) во время лечения пациент должен воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действие

Фармакодинамика

Иммунодепрессант, противоопухолевый препарат, антиметаболит, антагонист фолиевой кислоты. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз.

К действию метотрексата особенно чувствительны быстропролиферирующие клетки: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистых оболочек. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в т.ч. ювенильного хронического артрита): его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено, в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

При псориазе значительно ускоряется образование эпителиальных клеток кожи по сравнению с нормой. Применение метотрексата позволяет замедлить образование эпителиальных клеток кожи, что обосновывает применение препарата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 50%.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость лишь в минимальных количествах.

Метаболизм

Около 10% введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит - 7-гидроксиметотрексат, также обладает некоторой фармакологической активностью. Около 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей реабсорбцией в кишечнике).

Выведение

T1/2 составляет в среднем 6-7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3-17 ч).

Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Около 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей реабсорбцией в кишечнике).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T1/2 может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих средние значения у пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита).

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени.

Активные вещества: метотрексат динатрия, что соответствует содержанию метотрексата 50 мг.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.

Противопоказания

• Выраженное нарушение функции печени;
• алкоголизм;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин);
• нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия;
• тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекция;
• язвенные поражения ротовой полости;
• язвенное поражение ЖКТ в активной фазе;
• выраженный иммунодефицит;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• одновременная вакцинация живыми вакцинами;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Описание

Противоопухолевый препарат

Действующие вещества

Форма выпуска

Состав

метотрексат динатрия 54.84 мг
что соответствует содержанию метотрексата 50 мг 10 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 4 мг, натрия гидроксид до pH 8.5-8.9 q.s., вода д/и до 1 мл.

Фармакологический эффект

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов - антагонистов фолиевой кислоты. Действует в S-фазу митоза. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Более активен в отношении быстро растущих клеток. Оказывает некоторое иммунодепрессивное действие.

Фармакокинетика

В незначительной степени проникает через ГЭБ (в зависимости от применяемой дозы). При интратекальном введении в значительном количестве поступает в системный кровоток. Связывание с белками (преимущественно с альбумином) плазмы около 50%. Биотрансформируется в печени. Выводится почками (в неизмененном виде) и с желчью (менее 10%). T1/2 зависит от применяемой дозы и имеет существенные индивидуальные различия. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания

Острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак кожи, рак шейки матки и вульвы, рак пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак почечной лоханки и мочеточников, остеогенная и мягкоклеточная саркома, саркома Юинга, рак легкого, рак молочной железы, герминогенные опухоли яичка и яичников, рак печени, рак почки, ретинобластома, медуллобластома, рак полового члена, лимфогранулематоз.

Тяжелые формы псориаза (в случае неэффективности стандартной терапии).

Тяжелая форма ревматоидного артрита (в случае неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

Выраженные нарушения функции печени и/или почек, лейкопения, тромбоцитопения, беременность. Метотрексат не следует применять при иммунодефицитных состояниях.

Меры предосторожности

Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

Применение при беременности и кормлении грудью

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Способ применения и дозы

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, интралюмбально. Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота, редко - диарея, мелена, энтерит, панкреатит, в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение, редко - головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции, редко - крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

Взаимодействие с другими препаратами

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению его T1/2, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4 кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия, фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.

Особые указания

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Описание и инструкция: к "МЕТОДЖЕКТ , р-р д/инъ 50мг/мл 0,5мл шприц п/к введение"

Клинико-фармакологическая группа.

Противоопухолевый препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

1 мл1 шприц

метотрексат динатрия10.96 мг8.22 мг, что соответствует содержанию метотрексата10 мг7.5 мг

0.75 мл - шприцы бесцветного стекла (1) в комплекте с иглой д/и - блистеры (1) - пачки картонные.

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.

1 шприц

метотрексат динатрия10.96 мг, что соответствует содержанию метотрексата10 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.

1 мл - шприцы бесцветного стекла (1) в комплекте с иглой д/и - блистеры (1) - пачки картонные.

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.

1 мл1 шприц

метотрексат динатрия10.96 мг16.44 мг, что соответствует содержанию метотрексата10 мг15 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.

1.5 мл - шприцы бесцветного стекла (1) в комплекте с иглой д/и - блистеры (1) - пачки картонные.

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.

1 мл1 шприц

метотрексат динатрия10.96 мг21.92 мг, что соответствует содержанию метотрексата10 мг20 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.

2 мл - шприцы бесцветного стекла (1) в комплекте с иглой д/и - блистеры (1) - пачки картонные.

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.

1 мл1 шприц

метотрексат динатрия10.96 мг27.4 мг, что соответствует содержанию метотрексата10 мг25 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.

2.5 мл - шприцы бесцветного стекла (1) в комплекте с иглой д/и - блистеры (1) - пачки картонные.

Показания:

Ревматоидный артрит у взрослых;

Полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме;

Тяжелые генерализованные формы псориаза и псориатического артрита у взрослых при неэффективности стандартной терапии.

Противопоказания:

Выраженное нарушение функции печени;

Алкоголизм;

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин);

Нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия;

Тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекция;

Язвенные поражения ротовой полости;

Язвенное поражение ЖКТ в активной фазе;

Выраженный иммунодефицит;

Беременность;

Период лактации (грудного вскармливания);

Одновременная вакцинация живыми вакцинами;

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Дозировка.

Методжект назначают п/к, в/м или в/в.

Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для п/к введения Методжекта. Для введения препарата в/м и в/в необходимо использовать подходящие для этих способов введения иглы.

Препарат применяют 1 раз в неделю. Общую продолжительность лечения врач определяет индивидуально.

Препарат должен назначать врач, имеющий опыт применения метотрексата и знания о свойствах препарата и особенностях его действия.

При ревматоидном артрите для взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 7.5 мг 1 раз/нед. в/м, в/в или п/к. В зависимости от выраженности заболевания и переносимости метотрексата доза может быть постепенно увеличена - по 2.5 мг/нед. Максимальная доза - 25 мг/нед. Терапевтический эффект обычно развивается через 4-8 недель после начала применения препарата. После достижения оптимального терапевтического эффекта следует начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Длительность терапии препаратом может превышать 10 лет.

При псориазе и псориатическом артрите за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная доза - 7.5 мг 1 раз/нед. в/м, в/в или п/к. Дозу следует постепенно увеличивать. В большинстве случаев не следует превышать дозу 25 мг/нед., но в любом случае максимальная доза составляет 30 мг/нед. Терапевтический эффект обычно развивается через 2-6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа дозу следует уменьшить до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью Методжект следует применять с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью: у пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно вызванными приемом алкоголя, Методжект следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина > 5 мг/дл (85.5 мкмоль/л) метотрексат противопоказан.

У пациентов пожилого возраста Методжект следует применять с осторожностью , нередко необходима коррекция дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.

Детям в возрасте до 16 лет при полиартритной форме ювенильного хронического артрита рекомендуемая доза метотрексата составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела в нед. При недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2/нед. Из-за ограниченности данных о п/к и в/в применении у детей препарат при ювенильном артрите следует применять в/м.

При переходе от приема метотрексата внутрь к парентеральному применению может потребоваться снижение дозы из-за различия биодоступности препарата при разных способах применения.

Во время терапии Методжектом следует рассмотреть вопрос одновременного назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.

Побочные действия.

Наиболее частыми побочными эффектами при применении Методжекта являются реакции со стороны системы кроветворения и пищеварительной системы.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), иногда (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, повышение активности трансаминаз; часто - язвы в полости рта, диарея; иногда - энтерит, рвота, цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, гепатотоксичность (острый гепатит, печеночная недостаточность); редко - эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; очень редко - рвота с примесью крови, кровотечение из ЖКТ (в т.ч. мелена, гематемезис); возможно - панкреатит.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, анемия (в т.ч. апластическая), нейтропения, тромбоцитопения; иногда - панцитопения; очень редко - агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга.

Дерматологические реакции: часто - экзантема, эритема, дерматит, кожный зуд; иногда - фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов, васкулит, инфекции, вызванные Herpes zoster, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко - повышенная пигментация; очень редко - изменения пигментации ногтей, острые паронихии, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, редко - болезненные эрозивные бляшки на коже.

Аллергические реакции: различные проявления вплоть до анафилактического шока; аллергический васкулит, лихорадка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, снижение АД, тромбоэмболия (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, чувство усталости, сонливость; иногда - головокружение, чувство смятения, депрессия; очень редко - боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), судороги, менингизм, паралич.

Со стороны эндокринной системы: возможно - сахарный диабет.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит; очень редко - нарушение зрения, (в т.ч. преходящая слепота); возможно - звон в ушах.

Со стороны органов дыхания: часто - интерстициальный альвеолит/пневмония, симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии (сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка); иногда - фарингит; редко - легочный фиброз, легочный пневмоцистоз, легочная недостаточность и бронхиальная астма; возможно - плевральный выпот, носовое кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - воспаление и язвенное поражение мочевого пузыря, болезненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, почечная недостаточность; редко - тяжелая почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия.

Со стороны половой системы: реже - воспаление и язвенное поражение влагалища; очень редко - вагинальные выделения, утрата полового влечения, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла, бесплодие.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, повышенный риск возникновения переломов; возможно - некроз мягких тканей.

Со стороны обмена веществ: повышенная потливость, гипогаммаглобулинемия; редко - нарушения электролитного баланса.

Инфекции: возможно - угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в т.ч. пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные инфекции (ЦМВ) (в т.ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т.ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т.ч. диссеминированный), ухудшение заживления ран.

Новообразования: в отдельных случаях - возникновение лимфом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.

Местные реакции: при применении в/м введении - чувство жжения в месте введения, формирование асептического абсцесса, разрушение жировой клетчатки.

Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозы и частоты применения. Однако тяжелые побочные эффекты могут возникать и при применении метотрексата в низких дозах, поэтому необходимо, чтобы пациенты, получающие метотрексат, регулярно с короткими интервалами проходили медицинское обследование.

Методика введения препарата.

При применении препарата Методжект® необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки.

1. Убедиться, что выбрана нужная дозировка. Проверить срок годности препарата, указанный на упаковке. Вскрыть упаковку, содержащую блистер с наполненным шприцом с препаратом.

2. Открыть блистер, содержащий шприц с препаратом, удерживая пластиковую часть блистера, одной рукой и отделяя бумажное покрытие другой рукой.

Перед применением необходимо осмотреть раствор препарата в шприце на предмет отсутствия в нем посторонних частиц. Препарат, содержащий посторонние частицы, применять нельзя. Положить шприц с препаратом на чистую поверхность.

На фланец корпуса шприца прикреплена специальная полимерная цветная насадка («крылышки»), повышающая удобство удерживания шприца пальцами и, таким образом, облегчающая проведение инъекции. Не следует снимать эти «крылышки» с шприца.

3. Выбрать место для инъекции:

На животе, на расстоянии не менее 5 см вокруг пупка и не выше уровня нижнего ребра,

На бедре, на ширину ладони ниже паховой складки и выше колена.

Не следует вводить препарат в место, где имеется болезненность, уплотнение, покраснение, нарушение кожного покрова или гематома.

4. Обработать место инъекции специальной дезинфицирующей салфеткой или тампоном, смоченным 70% раствором этанола. Подождать 30 с перед проведением инъекции.

5. Снять защитный колпачок с иглы, стягивая и одновременно поворачивая его. Не дотрагиваться до стерильной иглы.

6. Сформировать складку кожи большим и указательным пальцем. Полностью ввести иглу под кожу под углом в 90°. Введение препарата необходимо проводить в положении сидя или лежа, но не стоя.

7. Ввести весь объем препарата из шприца медленно и равномерно, сохраняя складку кожи между пальцами. Когда весь препарат будет введен, извлечь иглу под тем же углом, что и при введении.

Методжект® должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии.

Ввиду возможного развития тяжелых или даже фатальных побочных реакций пациенты должны быть полностью проинформированы врачом о возможных рисках и мерах безопасности.

Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости - диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезной инфекции и вирусного гепатита.

Условия хранения препарата Методжект®

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек.

Препарат отпускается по рецепту.

• - Описание и фотографии в карточках товаров могут различаться с тем, что представлено в аптеке. Пожалуйста, уточняйте информацию у операторов до оформления заказа.
• - Данный товар не подлежит обмену и возврату на основании постановления 55 от 19.01.1998 г.