Медиатором в холинергических синапсах является. Вещества, действующие на холинергические синапсы

Передача возбуждения по нервным волокнам осуществляется в виде нервных импульсов (распространяющихся по мембране нервного волокна потенциалов действия). В местах контакта окончаний нервного волокна с другой клеткой передача возбуждения осуществляется с помощью медиатора.

Место контакта нервной клетки с другой клеткой, где происходит передача нервных импульсов, называется нервным синапсом.

Передача возбуждения в синапсе происходит следующим образом. Нервный импульс вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны В результате из нервного окончания в синаптическую щель выделяется медиатор, который взаимодействует с рецепторами на постсинаптической мембране и вызывает их возбуждение. Активация рецепторов приводит к последовательной перестройке внутриклеточных процессов, что в конечном итоге приводит к изменению функций клетки. Характер этих изменений зависит от типа рецепторов. После того, как передача возбуждения произошла, взаимодействие медиатора с рецептором прекращается, медиатор утилизируется тем или иным способом, рецептор реактивируется и синапс возвращается в исходное состояние и процесс передачи импульса может повториться вновь.

В качестве медиаторов в эфферентном отделе периферической нервной системы используется ацетилхолин и норадреналин.

Ацетилхолин синтезируется в нейронах из ацетил КоА и холина при участии холинацетилтрансферазы и хранится в специальных везикулах. Выделение медиатора происходит, когда потенциал действия открывает потенциалзависимые Са 2+ -каналы. Возникшее увеличение внутриклеточного содержания Са 2+ вызывает экзоцитоз ацетилхолина. Действие ацетилхолина‒медиатора прекращает фермент ацетилхолинэстераза, вызывающий его гидролиз.

Ацетилхолин используется в качестве медиатора в синапсах:

· вегетативных ганглиев,

· в области окончаний постганглионарных нервных волокон парасимпатического отдела и некоторых волокон симпатического отдела вегетативной нервной системы,

· в области окончаний преганглионарных симпатических нервных волокон, иннервирующих хромаффинную ткань надпочечников,

· в синапсах ЦНС.

· По типу холинергических синапсов устроены баро- и хеморецепторы синокаротидной зоны.

Норадреналин синтезируется из тирозина. Вначале образуется диоксифенилаланин (ДОФА), затем дофамин и после этого норадреналин. Выделение норадреналина под влиянием нервного импульса, так же как и ацетилхолина, происходит когда открываются потенциалзависимые Са 2+ -каналы и повышается внутриклеточное содержание Са 2+ . Взаимодействие норадреналина с рецепторами прекращается вследствие снижения его концентрации в синаптической щели. Большая часть норадреналина-медиатора при этом с помощью активного транспорта захватывается обратно в нервное окончание и везикулируется. При этом он может частично разрушаться под влиянием фермента моноаминоксидазы (МАО). Оставшаяся часть захватывается клетками исполнительных органов, где разрушается под влиянием фермента катехол-орто-метил трансферазы (КОМТ).

Норадреналин используется в качестве медиатора в синапсах:

· в области окончаний симпатических постганглионарных нервных волокон

Часть симпатических нервных волокон (иннервирующих сосуды почек) использует в качестве медиатора дофамин. Процесс передачи импульсов с помощью дофамина в общих чертах совпадает с таковым норадреналина.

Синтез, хранение, выделение, взаимодействие медиатора с рецепторами и его утилизация представляют потенциальные мишени для фармакологической модификации нейромедиаторных процессов.

Эффекты возбуждения симпатических и парасимпатических нервов:

Орган	Симпатические нервы		Парасимпатические нервы
Глаз · радужка (зрачок) · цилиарное тело · секреция водянистой влаги		секреции влаги  секреции влаги		циклоспазм  отток влаги
Миокард · проводящий · рабочий		автоматизм, возбудимость, проводимость  сократимость		автоматизм, возбудимость, проводимость
Сосуды · кожные, висцеральные · скелетных мышц · эндотелий		констрикция дилятация		синтез NO, дилятация
Бронхиолы	b 2	расслабление	М 3	сокращение
Желудочно-кишечный тракт · гладкие мышцы · сфинктеры · секреция желез		расслабление сокращение		сокращение расслабление повышение
Мочеполовая система · гладкие мышцы · сфинктеры · сосуды почек · гениталии мужчин		расслабление сокращение вазодилятация эякуляция		сокращение расслабление эрекция, за счет NO
Кожа / потовые железы · терморегуляторные · апокриновые		активация активация
Метаболические функции · жировая ткань · b-клетки		гликогенолиз секреция ренина секреции инсулина  секреции инсулина
Миометрий	a 1	сокращение расслабление	М 3	сокращение

Еще по теме Холинергическая и адренергическая передача: структура синапсов, синтез и высвобождение медиаторов. Эффекты возбуждения симпатических и парасимпатических нервов.:

1. Средства, действующие в области холинергических синапсов (холинергические средства)

Функционирование холинергического синапса

Медиатор холинергического синапса - ацетилхолин -- синтезируется в; нервном окончании из ацетилкоэнзима-А и холина и накапливается в пузырьках [ у пресинаптической мембраны. Под действием нервного импульса пузырьки лопаются, и ацетилхолин высвобождается в синаптическую щель. Далее он по-средством диффузии достигает постсинаптической мембраны и возбуждает хо-линорецепторы, находящиеся на ней, что и обеспечивает контакт. В конечном итоге все выделенные в синаптическую щель молекулы ацетилхолина расщепля-ются до холина и уксусной кислоты при помощи специфического фермента -ацетилхолинэстераза, что прекращает активирующее действие медиатора на холинорецепторы. Активность ацетилхолинэстеразы настолько велика, что период полужизни ацетилхолина в синаптическои щели измеряется в миллисекундах.

Рецепторы ацетилхолина на постсинаптической мембране (холинорецепто-ры) неоднородны, они разделяются на два больших класса в зависимости от чув-ствительности к двум природным алкалоидам - мускарину и никотину. Выделяют М-холинорецепторы, которые специфически активируются мускарином и блокируются атропином, и Н-холинорецепторы, которые специфически активируются малыми концентрациями никотина и блокируются большими концентрациями никотина. Для понимания эффектов препаратов, влияющих на холинергические процессы, важно знать локализацию М- и Н-холинорецепторов в организме.

Основными участками локализации М-холинорецепторов являются нервные клетки ЦНС и постганглионарные нервные окончания парасимпатической нервной системы (миокард, гладкие мышцы, железы внешней секреции). Н-холинорецепторы находятся у окончаний преганглионарных волокон симпатической и парасимпатической нервных систем (в ганглиях), у нервных окончаний соматической нервной системы (в скелетных мышцах), в каротидных клубочках дуги аорты, мозговом слое надпочечников и в ЦНС.

Препараты, влияющие на холинергические процессы, могут быть разделены на два больших класса:

1) препараты, активирующие холинорецепторы, т.е. влияющие подобно са

мому ацетилхолину, и поэтому они называются холиномиметиками.

2) препараты, блокирующие холинорецепторы, т.е. препятствующие дейст

вию ацетилхолина, и они называются холиноблокаторами.

Каждый из этих классов может быть, в свою очередь, подразделен на сред-ства, влияющие только на М-холинорецепторы, влияющие только на Н-холинорецепторы и влияющие и на М- и на Н-холинорецепторы.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Холиномиметические средства могут быть как прямого, так и непрямого действия. Холиномиметики прямого действия непосредственно соединяются с холинорецепторами и активируют их. Холиномиметики непрямого действия проявляют свое действие за счет угнетения активности ацетилхолинэстеразы. Ингибируя ацетилхолинэстеразу, непрямые холиномиметики, или антихолинэ-стеразные средства, повышают концентрацию эндогенного ацетилхолина в си-напсе, что и приводит к холиномиметическому действию.

Непрямые холиномиметики, или антихолинэстеразные вещества

К этой группе относятся прозерин, физостигмин, фосфакол, эдрофониум и др. Так как ацетилхолинэстераза имеется и у М- и у Н-холинорецепторов, анти-холинэстеразные (антиХЭ) препараты оказывают своё действие на оба типа ре-цепторов, т.е. являются непрямыми М- и Н-холиномиметиками. В связи с этим они имеют очень широкий спектр действия. Разберем основные эффекты этих препаратов на различные органы и системы.

Практически очень важным является влияние антиХЭ веществ на глаз, так как эти препараты используются при лечении глаукомы. Глаукома - это хроническое прогрессирующее заболевание глаз, основным проявлением которого является повышение внутриглазного давления, что может привести к необратимой слепоте. При закапывании в глаз антиХЭ вещества вызывают:

1) сужение зрачка - миоз - за счет активирования М-холинорецепторов

круговой мышцы радужки, вследствие чего происходит улучшение оттока внут

риглазной жидкости через дренажную систему в углу передней камеры глаза и

2) снижение внутриглазного давления;

3) спазм аккомодации, т.е. установление глаза на ближнюю точку лучшего

видения вследствие стимуляции М-холинорецепторов ресничной мышцы --* рас

слабления цинновой связки --> округления хрусталика.

АнтиХЭ препараты используются при атонии желудочно-кишечного тракта, особенно у послеоперационных больных, так как они повышают тонус и моторику ЖКТ. Повышение тонуса мочевого пузыря является причиной назначения подобных препаратов при задержках мочи, что тоже часто является послеоперационным осложнением. В обоих этих случаях важно до назначения антиХЭ препаратов удостовериться, что отсутствие стула или мочи не является результатом механического нарушения проходимости (заворот кишок, сдавливающая опухоль и т.п.), так как назначение антиХЭ препаратов в этих случаях может привести к разрыву органа в результате чрезмерного давления.

АнтиХЭ средства применяются при миастении - заболевании скелетной мускулатуры, проявляющемся в слабости в конечностях даже при небольшой нагрузке, боли в мышцах, иногда трудности в разговоре, глотании и даже дыха-нии. Причиной заболевания, как правило, является врожденный дефицит количества Н-холинорецепторов в нервно-мышечных синапсах. Назначение антиХЭ препаратов при миастении, с одной стороны, позволяет уточнить диагноз (терапия ex juvantibus), а с другой - облегчает состояние больных за счет повышения количества ацетилхолина, действующего на Н-холинорецепторы скелетных мышц.

АнтиХЭ препараты способны замедлять частоту сокращений сердца, что

может быть использовано при аритмиях, в частности при пароксизмальной

суправентрикулярной аритмии. В связи с появлением более специфических анти

аритмических препаратов это применение антиХЭ средств в настоящее время

является довольно редким. АнтиХЭ препараты в малых концентрациях оказывают стимулирующее влияние на ЦНС, а в больших и особенно токсических - угнетают ее функцию. Это приобретает особенное значение при отравлении ингибиторами ХЭ.

Токсикология антиХЭ средств имеет большое значение, поскольку препара-ты этого механизма действия довольно часто встречаются в быту в качестве ин-сектицидов (хлорофос, карбофос) или в сельском хозяйстве в качестве пестици-дов. Эти вещества чаще всего относятся в группу фосфорорганических соедине-ний (ФОС), которые обладают способностью необратимо угнетать ХЭ. Важной особенностью ФОС является их высокая липофильность, что делает их способ-ными хорошо всасываться с любых поверхностей тела человека, в том числе, через неповрежденную кожу.

Ранними симптомами отравления ФОС являются эффекты возбуждения М-холинорецепторов - миоз, слюнотечение, обильное потоотделение, брадикардия, бронхоспазм, псчос, тошнота и рвота. Возбуждение ЦНС быстро сменяется уг-нетением вплоть до комы и паралича дыхательного центра. Терапия отравлений включает в себя: 1) поддержание жизненно важных функций (дыхательная и сердечно-сосудистая системы), 2) прекращение дальнейшего всасывания яда. Эти мероприятия должны включать в себя не только многократные промывания желудка, но и удаление одежды и обмыв поверхностей тела, если отравление произошло через кожу с пылью или аэрозольным путем (очень часто в сельском хозяйстве), 3) назначение холиноблокаторов (атропина) до симптомов переатро-пинизации, 4) назначение реактиваторов холинэстеразы (дипироксим), которые способны восстановить активность ХЭ, если с момента отравления прошло не очень долгое время (несколько часов).

Прямые М -, Н-холиномиметики

В эту группу относятся ацетилхолин и некоторые его синтетические анало-ги. Ацетилхолин клинического значения не имеет, поскольку это энзиматически очень нестойкое вещество, но созданный на его основе препарат карбахолин обладает большим периодом полужизни, и применяют его чаще всего в глазной практике при глаукоме. Эффекты карбахолина при резорбтивном применении аналогичны таковым антиХЭ средств, но, как правило, менее выражены.

М-холиномиметики

Представителями этой группы препаратов являются пилокарпин и ацекли-дин. Препараты вызывают миоз, спазм аккомодации и снижение внутриглазного давления, повышают тонус гладкой и скелетной мускулатуры. Используются они в глазной практике при глаукоме, при миастении, атонии гладкомышечных орга-нов.

Н-холиномиметики

Классическим представителем этой группы является никотин. И хотя этот алкалоид не имеет самостоятельного клинического значения, большая распро-страненность курения делает необходимым остановиться на нем поподробнее.

Курение было завезено в Европу из Северной Америки, и до конца 19 века курили в основном мужчины и преимущественно трубки. С конца 19 века стало бурно развиваться производство сигарет, стали курить и женщины, и в настоящее время процент курящих в общей популяции мужчин и женщин в развитых странах колеблется в районе 35%. Интересно, что, хотя процент курящих не увеличивается в течение последних 10-15 лет, количество потребляемых сигарет курящими увеличивается с каждым годом. В среднем одна сигарета содержит 15-20 мг никотина, из которых примерно 10% (1-2 мг) усваивается курильщиком. Никотин из табачного дыма легко абсорбируется легкими, при этом концентрация его в плазме крови в течение 10 минут достигает пика, а затем медленно спадает. Именно появление никотина в крови преимущественно и определяет зависимость человека к курению, но не только это. В экспериментах с хроническими курильщиками введение в вену соответствующей дозы никотина не снижало тягу к курению, хотя снижало количество выкуриваемых сигарет. Такой же эффект имеют и жевательные резинки с никотином.

Что же плохого в курении? По данным британских исследователей, среди курильщиков риск смерти в возрасте 35-65 лет составляет 40%, а среди некуря-щих лишь 15%. Рак легких в 90% случаях обусловлен курением, кроме того, процент злокачественных опухолей ротоносоглотки у курильщиков в несколько раз больше, чем у некурящих людей. Хронический бронхит и другие хронические заболевания легких встречаются во много раз чаще у курильщиков, чем у некурящих людей. Ишемическая болезнь сердца и другие заболевания периферических сосудов обеспечивают смертность мужчин-курильщиков в возрасте 55-65 лет на 60% больше, чем у некурильщиков. Курение во время беременности приводит к снижению массы тела плода в среднем на 10%, повышению риска внутриутробной гибели - на 28%, риска выкидыша - на 30-70%, преждевременных родов - на 40% отслойки плаценты - на 50%. Никотин прекрасно проникает с молоком матери ребенку и вызывает тахикардию у него. Дети, рожденные от курящих матерей, отстают в своем развитии (умственном и физическом) от своих сверстников.

В заключение следует сказать, что, кроме того, что курильщики разрушают свой организм, они заставляют делать это и окружающих их людей, так назы-ваемых пассивных курильщиков. Поэтому во многих странах, в том числе и в РФ, приняты законы о запрете курения в общественных местах и в закрытых помещениях. Как медицинские работники вы должны показывать пример здоро-вого образа жизни и пропагандировать отказ от табакокурения. Кроме того, помните, что при найме на работу многие прогрессивные компании предпочтение отдают некурящим.

Другими Н-холиномиметиками, применяемыми в клинической практике, являются лобелии и цититон. При внутривенном введении эти препараты оказы-вают активирующее влияние на Н-холинорецепторы специфических рецептор-ных образований, называемых "каротидные клубочки", находящиеся в дуге аор-ты. От этих рецепторов идет рефлекторная дуга в дыхательный центр, поэтому при возбуждении их цититоном или лобелином происходит стимулирование ды-хательного центра. Этот эффект иногда используют при рефлекторной остановке дыхания, асфиксии новорожденных.

Холинергические синапсы представлены более широко.

Работа холинергического синапса.

Медиатор – ацетилхолин. Ацетилхолин синтезируется во всех нервных окончаниях(холинергических) из аминоспирта холина и предварительно активированного ацетата – ацилКоА под действием фермента – ацетилхолинэстеразы. Ацетилхолин синтезируется в везикулах нервных окончаний. Эти везикулы увеличиваются в размерах, подходя к пресинаптической мембране. Большие содержат готовый ацетилхолин.

Ацетилхолин, выделившийся в синаптическую щель, взаимодействует с холинорецепторами на постсинаптической мембране.

Рецепторы делятся на:

1.м – холинорецепторы(возбуждаются алкалоидом из мухомора – мускарином и блокируется алкалоидом атропином)

2.н – холинорецепторы(возбуждаются малыми дозами никотина и блокируются большими дозами никотина).

Н – холинорецепторы – на скелетной мускулатуре(Н м - холинорецепторы), в ганглиях(Н н - холинорецепторы). На исполнительных органах парасимпатики – М – холинорецепторы.

М – холинорецепторы делятся на 3 подтипа: М 1 , М 2 , М 3 .

М 1 – локализованы в ЦНС и их возбуждение – кратковременная память. В вегетативных ганглиях(модулирующая роль) париетальных клеток желудка.

М 2 – их возбуждение связано с торможением функции любого органа, на котором они расположены(в основном сердце).

М 3 – расположены в гладких мышцах и железах. Все эффекты, связанные с их возбуждением – связаны с усилением функции органов(но сфинктеры расслабляются). Железы усиливают секрецию.

Механизм функционирования М – рецепторов.

М 1 и М 3 – рецепторы через G q – белок связаны с фосфолипазой С, то есть при их возбуждении идет наработка инозитолтрифосфата и диацилглицерина, следовательно идет повышение концентрации свободного кальция, то есть повышается тонус мышц.

М 2 – связаны через G i – белок с аденилатциклазой или ионными каналами. Их возбуждение приведет к уменьшению активности аденилатциклазы, повышению проводимости, что приводит к выходу калия из клетки, то есть возникает гиперполяризация, и как следствие снижение функции.

Н – холинорецепторы не разделены на подтипы, а по локализации делятся на:

1.никотиновые мышечного типа(Н м). Находятся на скелетных мышцах

2.нейронального типа(Н н). Локализация: в ганглиях(как симпатики, так и парасимпатики) – эффект возбуждения – усиление проводимости; в мозговом слое надпочечников – эффект – усиление выделения адреналина; каротидный клубочек – возбуждение приводит к рефлекторной активации дыхания в ЦНС.

Механизм действия.

Н – рецепторы представляют собой натриевый ионный канал(5 субъединиц - 2α, β, γ, δ). Вещество, взаимодействующее с этим рецептором, взаимодействует с α – субъединицей, которые формируют натриевый канал. При его возбуждении входящий ток натрия, то есть идет деполяризация, следствием становится сокращение мышцы.

Второй этап работы синапса: после того как ацетилхолин провзаимодействовал с рецепторами, он подвергается действию фермента – ацетилхолинэстеразы(разрушается). Реакция очень быстрая.

Аминоспирт холин, который образовался в результате разрушения ацетилхолина в синаптической щели, подвергается обратному захвату в нервное окончание(около 50%) и вновь идет на синтез ацетилхолина.

Классификация лекарств.

1.вещества, усиливающие работу холинергического синапса

· прямого типа действия(М –Н – холиномиметики – ацетилхолин, карбохолин; М – миметики – мускарин, пилокарпин; Н – миметики – никотин, цититон, лобелин)

· непрямого типа действия:

ü антихолинэстеразные(блокируют ацетилхолинэстеразу). Делятся на вещества обратимого действия – прозерин, физостигмин, галантамин и необратимого действия – армин.

ü Вещества, усиливающие выделение ацетилхолина из нервных окончаний – аминопиридин, цисаприд(усиливает выделение ацетилхолина в кишечнике)

2.вещества, ослабляющие проведение возбуждения в холинергическом синапсе.

М – Н – холиномиметики.

Как лекарственные вещества почти не применяются, так как эффект очень краток.

Карбохолин.

Эфир карбаминовой кислоты. Действует более продолжительно(не разрушается ацетилхолинэстеразой). Используется при послеоперационной атонии гладкомышечных органов и редко в глаз для лечения глаукомы.

Рассмотрим две группы одновременно М – Н – холиномиметиков и М – холиномиметиков, так как их эффекты одинаковы(никотиновые эффекты затушевываются более сильным возбуждением мускариновых рецепторов). Выявить у лекарственного средства наличие никотинового препарата можно только, если предварительно заблокировать атропином мускариновые рецепторы.

Автономной нервной системы.

Эффекты, обусловленные повышением тонуса парасимпатического отдела

Радужка – сокращение циркулярной мышцы (М 3 -Хр)

Цилиарная мышца – сокращается (М 3 -Хр)

2) сердце:

Синоатриальный узел – замедляется (М 2 -Хр)

Сократимость – замедляется (М 2 -Хр)

3) ГМК сосудов:

Эндотелий – выделение эндотелиального релаксирующего фактора NO (М 3 -Хр)

4) бронхиолярные ГМК: сокращаются (М 3 -Хр)

ГМК стенок – сокращаются (М 3 -Хр)

ГМК сфинктеров – расслабляются (М 3 -Хр)

Секреция – повышается (М 3 -Хр)

Мышечное сплетение – активируется (М 1 -Хр)

6) ГМК мочеполовой системы:

Стенки мочевого пузыря – сокращаются (М 3 -Хр)

Сфинктер – расслабляются (М 3 -Хр)

Матка при беременности –сокращается (М 3 -Хр)

Пенис, семенные пузырьки – эрекция (М-Хр)

В холинэргических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина. АцХ синтезируется в цитоплазме окончаний холинэргических нейронов. Он образуется из холина и АцКоА при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы. Депонируется он в синаптических пузырьках (везикулах). Нервные импульсы вызывают высвобождение АцХ в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами. Структура ХР не установлена. По имеющимся данным, ХР имеет 5 белковых субъединиц (a,b,g,d), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящий через всю толщу липидной мембраны. АцХ взаимодействует с a-субъединицами, что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

ХР бывают: мускариночувствительные и никотиночувствительные. МХР расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, а также на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (в коре, ретикулярной формации). Есть м 1 -ХР (в вегетативных ганглиях, ЦНС), м 2 -ХР (сердце), м 3 -ХР (гладкие мышцы, экзокринные железы). НХР находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон, мозговом веществе надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц, ЦНС. Эффекты возбуждения ПНС: сердце (брадикардия, снижение сократимости, возбудимости, проводимости, понижение АД); бронхи (бронхоспазм, повышение секреции бронхиальных желёз); глаз (сужение зрачка, понижение внутриглазного давления, спазм аккомодации); сфинктеры (понижение тонуса); гладкие мышцы (повышение тонуса и перистальтики ЖКТ, повышение тонуса мочевого пузыря); железы (повышение секреции желёз ЖКТ, гиперсаливация слюнных желёз). Эффекты возбуждения СНС: сердце (тахикардия, повышение сократимости, возбудимости, повышение АД); бронхи (расширение, понижение секреции желёз); глаз (расширение зрачка, повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации); гладкие мышцы (снижение тонуса, перистальтики ЖКТ); сфинктеры (повышение тонуса); железы (понижение секреции).

Классификация ХЭ средств:

Холиномиметики делятся на М- и Н- (бывают: 1.прямого (ацетилхолин, карбохолин) и 2.непрямого (обратимого действия (прозерин, галантамин,изостегмин, оксазил) и необратимого действия) действия ; М (пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин); Н (никотин, лобелин, цититон, анабазин).

Холиноблокаторы делятся на М- и Н- (1.центрального (амизил, циклодол, тропацин) и 2.периферического (спазмолитин, апрофен) действия ), М (атропин, платифиллин, скопаламин, метацин, гастрозепин, тровентол), Н (1.ганглиоблокаторы (бензогексоний, арфонад, пентамин, гигроний; 2.миорелаксанты ; 3.курареподобные средства (деполяризующие (дитилин); антидеполяризующие (тубокурарина гидрохлорид, панкуроний, пиперкуроний); смешанного действия (диоксоний)).

На рисунке 10 показана схема синапса, в котором возбуждение передается с помощью ацетилхолина. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме холинергических нервных окончаний из ацетилкоэн-зима А и холина; путем активного транспорта проникает в везику­лы и депонируется в везикулах.

При поступлении нервных импульсов происходит деполяриза­ция мембраны нервного окончания, открываются потенциал-зави­симые кальциевые каналы, ионы Са 2+ поступают в цитоплазму нерв­ного окончания и способствуют взаимодействию белков мембраны везикул с белками пресинаптической мембраны. В результате вези­кулы встраиваются в пресинаптическую мембрану, открываются в сторону синаптической щели и высвобождают ацетилхолин.

Рис. 10. Холинергический синапс.

ХАТ - холинацетилтрансфераза; АцКоА - ацетилкоэнзим А; Ацх - ацетилхолин;

АХЭ - ацетилхолинэстераза.

Ацетилхолин возбуждает рецепторы постсинаптической мемб­раны (холинорецепторы) и расщепляется ферментом ацетилхолин-эстеразой на холин и уксусную кислоту. Холин подвергается обрат­ному захвату нервными окончаниями (обратный нейрональный захват) и вновь участвует в синтезе ацетилхолина.

Известны вещества, действующие на разные этапы холинергической передачи.

Везамикол блокирует вход ацетилхолина в везикулы.

Ионы Mg 2+ и аминогликозиды препятствуют входу Са 2+ в не­рвное окончание через потенциал-зависимые кальциевые каналы (аминогликозиды могут нарушать нервно-мышечную передачу).

Ботулиновый токсин вызывает протеолиз синаптобревина (бе­лок мембраны везикул, который взаимодействует с белками преси­наптической мембраны) и поэтому препятствует встраиванию ве­зикул в пресинаптическую мембрану. Таким образом уменьшается выделение ацетилхолина из холинергического окончания. При бо­тулизме нарушается нервно-мышечная передача; в тяжелых случа­ях возможен паралич дыхательных мышц.

4-Аминопиридин блокирует К + -каналы пресинаптической мем­браны. Это способствует деполяризации мембраны и высвобождению ацетилхолина. 4-Аминопиридин облегчает нервно-мышечную передачу.

Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу и таким образом препятствуют расщеплению ацетилхолина; холи-нергическая передача активируется.

Вещества, стимулирующие холинорецепторы, называют холино-миметиками (от греч. mimesis - подражание; эти вещества в своем действии «подражают» ацетилхолину).

Вещества, которые блокируют холинорецепторы, называют хо-линоблокаторами.

Гемихолиний препятствует обратному нейрональному захвату ацетилхолина.

А. Средства, стимулирующие холинергические синапсы

Из средств, стимулирующих холинергические синапсы, в меди­цинской практике применяют вещества, которые стимулируют хо­линорецепторы - холиномиметики, а также антихолинэстеразные средства (блокируют ацетилхолинэстеразу).

Холиномиметики

Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к фармакологическим веществам. Холинорецеп­торы клеток органов и тканей в области окончаний парасимпати­ческих нервных волокон проявляют повышенную чувствительность к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов мухомо­ров). Эти холинорецепторы обозначают как М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы).

Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявля­ют высокую чувствительность к стимулирующему действию никоти­на (Nicotine; алкалоид табака), поэтому их называют N-холинорецепторами (никотиночувствительные холинорецепторы). Различают 2 типа N-холинорецепторов: N N -холинорецепторы и N м -холиноре-цепторы (рис. 11).

Рис. 11. Локализация хопинорецепторов.

Адр - адреналин; НА - норадреналин; М - М-холинорецепторы; N N - N-холинорецеп-

торы нейронального типа; N M - N-холинорецепторы скелетных мышц.

К N N -холинорецепторам относят ганглионарные N-холинорецеп-торы (N-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпа­тических ганглиев), а также N-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, которые выделяют ад­реналин и норадреналин. Такие же рецепторы находятся в каро-тидных клубочках (расположены в местах деления общих сонных артерий); при их стимуляции рефлекторно возбуждаются дыхатель­ный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

К N M -холинорецепторам относят N-холинорецепторы скелетных мышц.

Как М-холинорецепторы, так и N-холинорецепторы имеются также в ЦНС.

В соответствии с делением холинорецепторов на М- и N-холино­рецепторы холиномиметики делят на М-холиномиметики, N-холиномиметики и М, N-холиномиметики (стимулируют и М-, и N-хо­линорецепторы).

М-холиномиметики

Различают подтипы М-холинорецепторов - М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецепторы.

В ЦНС, в энтерохромаффиноподобных клетках желудка локали­зованы M 1 -холинорецепторы; в сердце - М 2 -холинорецепторы, в глад­ких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов - М 3 -холинорецепторы (табл. 1).

При возбуждении М,-холинорецепторов и М 3 -холинорецепто-ров через G -белки активируется фосфолипаза С; образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са 2+

Таблица 1. Локализация подтипов М-холинорецепторов

1 При стимуляции М 3 -холинорецепторов эндотелия кровеносных сосудов высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - N0, который расширяет кровеносные сосуды.

из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. По­вышается уровень внутриклеточного Са 2+ , развиваются возбудитель­ные эффекты.

При стимуляции М 2 -холинорецепторов сердца через G.-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ, активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са 2+ . Кроме того, при возбуждении М 2 -холинорецепторов через G о -белки активируются К + -каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведет к развитию тормозных эффектов.

М 2 -холинорецепторы имеются на окончаниях постганглионар-ных парасимпатических волокон (на пресинаптической мембране); при их возбуждении выделение ацетилхолина уменьшается.

Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.

Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.

В связи со стимуляцией М 1 -холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка мускарин увеличивает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кис­лоты париетальными клетками.

В связи со стимуляцией М 2 -холинорецепторов мускарин урежа-ет сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атри-овентрикулярную проводимость.

В связи со стимуляцией М 3 -холинорецепторов мускарин:

1) суживает зрачки (вызывает сокращение круговой мышцы ра­дужки);

2) вызывает спазм аккомодации (сокращение ресничной мыш­цы ведет к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку виде­ния);

3) повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь), за исключением сфинктеров;

4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;

5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит неиннер-вируемые М 3 -холинорецепторы; стимуляция М 3 -холинорецепторов эндотелия сосудов ведет к высвобождению N0, который расслаб­ляет гладкие мышцы сосудов).

В медицинской практике мускарин не применяется. Фармаколо­гическое действие мускарина может проявляться при отравлении му­хоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья (усиленная секреция бронхиальных желез и повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артери­ального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея.

В связи с действием других алкалоидов мухоморов, обладающих М-холиноблокирующими свойствами, возможно возбуждение ЦНС: беспокойство, бред, галлюцинации, судороги.

При лечении отравлений мухоморами проводят промывание же­лудка, дают солевое слабительное. Для ослабления действия мускари­на вводят М-холиноблокатор атропин. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не используют. Для уменьшения возбуж­дения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).

Из М-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.

Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в глазной прак­тике. Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).

Сужение зрачков (миоз) наступает в связи с тем, что пилокар­пин вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами).

Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, к которой прикрепляется циннова связка, растягивающая хрусталик. При сокращении ресничной мышцы циннова связка расслабляется и хрусталик принимает более выпуклую форму. В связи с увеличе­нием кривизны хрусталика увеличивается его преломляющая спо­собность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (чело­век хорошо видит близкие предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации. При этом возникает мак-ропсия (видение предметов в увеличенном размере).

В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель, глазной мази, глазных пленок применяют при глаукоме - заболевании, которое проявляется повышением внутриглазного давления и мо­жет вести к нарушениям зрения.

При закрытоуголъной форме глаукомы пилокарпин снижает внут­риглазное давление за счет сужения зрачков и улучшения доступа внут­риглазной жидкости в угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), в котором расположена гребешковая связка (рис. 12). Че­рез крипты между трабекулами гребешковой связки (фонтановы про­странства) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в венозный синус склеры - шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток); повышенное внутриглазное давление снижа­ется. Миоз, вызываемый пилокарпином, сохраняется 4-8 ч. Пило­карпин в виде глазных капель применяют 1-3 раза в день.

При открытоугольной форме глаукомы пилокарпин также может улучшать отток внутриглазной жидкости за счет того, что при сокращении цилиарной мышцы напряжение передается на трабекулы гре­бешковой связки; при этом происходит растяжение трабекулярной сети, фонтановы пространства увеличиваются и улучшается отток внутриглазной жидкости.

Иногда пилокарпин в малых дозах (5-10 мг) назначают внутрь для стимуляции секреции слюнных желез при ксеростомии (су­хость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы или шеи.

Ацеклидин - синтетическое соединение, менее токсичное, чем пилокарпин. Ацеклидин вводят под кожу при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.

Бетанехол - синтетический М-холиномиметик, который приме­няют при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.

Рис. 12. Строение глаза.

N-холиномиметики

N-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие N-xo-линорецепторы (никотиночувствительные рецепторы).

N-холинорецепторы непосредственно связаны с Nа + -каналами клеточной мембраны. При возбуждении N-холинорецепторов Na + -каналы открываются, вход Na + ведет к деполяризации клеточной мембраны и возбудительным эффектам.

N N -холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. Кроме того, N N -холинорецепторы обнаружены в ЦНС, в частности, в клетках Рен-шоу, которые оказывают тормозное влияние на мотонейроны спин­ного мозга.

N м -холинорецепторы локализованы в нервно-мышечных синап­сах (в концевых пластинках скелетных мышц); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мышц.

Никотин - алкалоид из листьев табака. Бесцветная жидкость, ко­торая на воздухе приобретает коричневый цвет. Хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, дыхательных путей, через кожу. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Боль­шая часть никотина (80-90%) метаболизируется в печени. Никотин и его метаболиты выводятся в основном почками. Период полуэли­минации (t l /2) 1-1,5 ч. Никотин выделяется молочными железами.

Никотин стимулирует в основном N N -холинорецепторы и в мень­шей степени М м -холинорецепторы. В действии никотина на си­напсы, имеющие на постсинаптической мембране N-холинорецеп­торы, по мере увеличения дозы выделяют 3 фазы: 1) возбуждение, 2) деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны), 3) недеполяризационный блок (связан с десен-ситизацией N-холинорецепторов). При курении проявляется 1-я фаза действия никотина.

Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпати­ческих ганглиев, хромаффинные клетки надпочечников, каротидные клубочки.

В связи с тем, что никотин одновременно стимулирует на уровне ганглиев симпатическую и парасимпатическую иннервацию, некото­рые эффекты никотина непостоянны. Так, обычно никотин вызывает миоз, тахикардию, но возможны и противоположные эффекты (мидриаз, брадикардия). Никотин обычно стимулирует моторику желу­дочно-кишечного тракта, секрецию слюнных и бронхиальных желез.

Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживаю­щее действие (большинство сосудов получает только симпатичес­кую иннервацию). Никотин суживает сосуды потому что: 1)стиму-лирует симпатические ганглии, 2) увеличивает выделение адреналина и норадреналина из хромаффинных клеток надпочечников, 3) сти­мулирует N-холинорецепторы каротидных клубочков (рефлекторно активируется сосудодвигательный центр). В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление.

При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбуди­тельные, но и тормозные эффекты. В частности, стимулируя N N -xo-линорецепторы клеток Реншоу, никотин может угнетать моносинап-тические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормоз­ных клеток, возможно и в высших отделах ЦНС.

N-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические N-холинорецепторы, никотин сти­мулирует высвобождение медиаторов ЦНС - дофамина, норадре­налина, ацетилхолина, серотонина, β -эндорфина, а также секре­цию некоторых гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон).

У курильщиков никотин вызывает повышение настроения, при­ятное ощущение успокоения или активизации (зависит от типа выс­шей нервной деятельности). Повышает обучаемость, концентрацию внимания, бдительность, Снижает стрессовые реакции, проявле­ния депрессии. Понижает аппетит и массу тела.

Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с повышенным выделением дофамина, антидепрессивное действие и снижение ап­петита - с выделением серотонина и норадреналина.

Курение. В сигарете содержится 6-11 мг никотина (смертельная доза никотина для человека около 60 мг). За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1-3 мг никотина. Токсическое действие никотина умеряется его быстрой элиминацией. Кроме того, к никотину быстро развивается привыкание (толерантность).

Еще больший вред при курении приносят другие вещества (око­ло 500), которые содержатся в табачном дыме и обладают раздра­жающими и канцерогенными свойствами. Большинство курильщи­ков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания (ларингит, трахеит, бронхит). Рак легких у курильщиков бывает значительно чаще, чем у некурящих. Курение способствует разви­тию атеросклероза (никотин повышает в плазме крови уровень ЛПНП и снижает уровень ЛПВП), возникновению тромбозов, ос-теопорозу (особенно у женщин старше 40 лет).

Курение во время беременности приводит к снижению массы плода, повышению послеродовой смертности детей, отставанию детей в физическом и психическом развитии.

К никотину развивается психическая зависимость; при прекраще­нии курения курильщики испытывают тягостные ощущения: ухудше­ние настроения, нервозность, беспокойство, напряжение, раздражи­тельность, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение познавательных способностей, депрессию, повышение аппетита и массы тела. Наиболее выражено большинство этих симптомов через 24-48 ч после прекращения курения. Затем они уменьшаются при­мерно в течение 2 нед. Многие курильщики, понимая вред курения, тем не менее не могут избавиться от этой вредной привычки.

Для того, чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекра­щении курения, рекомендуют: 1) жевательную резинку, содержа­щую никотин (2 или 4 мг), 2) трансдермальную терапевтическую систему с никотином - специальный пластырь, равномерно выде­ляющий небольшие количества никотина в течение 24 ч (наклеива­ется на здоровые участки кожи), 3) мунштук, содержащий карт­ридж с никотином и ментолом.

Указанные препараты никотина пробуют использовать в качестве лекарственных средств при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсо-на, язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологических состояниях.

Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головная боль, голово­кружение, потливость, нарушения зрения и слуха, дезориентация. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, падает артериальное давление. В качестве лечебных мероп­риятий проводят промывание желудка, назначают внутрь активированный уголь, принимают меры борьбы с сосудистым коллапсом и нарушениями дыхания.

Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелии (алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но менее активны и токсичны.

Цитизин в составе таблеток «Табекс» и лобелии в составе табле­ток «Лобесил» применяют для облегчения отвыкания от курения.

Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вво­дят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.

M.N-холиномиметики

К М,N-холиномиметикам следует отнести прежде всего ацетилхолин - медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. Выпускается лекарственный пре­парат ацетилхолина. В клинике препарат используют редко из-за кратковременности действия (несколько минут; препарат быстро инактивируется холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэсте-разой). В то же время ацетилхолин - излюбленный препарат для экспериментальной работы; кратковременность действия позволя­ет вводить препарат в течение исследования многократно.

Ацетилхолин возбуждает одновременно М- и N-холинорецепто-ры. Преобладает действие ацетилхолина на М-холинорецепторы. Поэтому обычно проявляются «мускариноподобные» эффекты аце­тилхолина. Ацетилхолин оказывает выраженное влияние на сер­дечно-сосудистую систему:

1) урежает сокращения сердца (отрицательное хронотропное дей­ствие);

2) ослабляет сокращения предсердий и в меньшей степени - же­лудочков (отрицательное инотропное действие);

3) затрудняет проведение импульсов в атриовентрикулярном узле (отрицательное дромотропное действие);

4) расширяет кровеносные сосуды.

Большинство кровеносных сосудов не получает парасимпати­ческой иннервации, но содержит в эндотелии и в гладких мышцах неиннервируемые М 3 -холинорецепторы. При возбуждении ацетил-холином М 3 -холинорецепторов эндотелия из эндотелиальных кле­ток высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - N0, который вызывает расширение кровеносных сосудов (при удалении эндотелия ацетилхолин суживает сосуды - стимуляция М 3 -холинорецепторов гладких мышц сосудов). Кроме того, аце­тилхолин уменьшает сосудосуживающее влияние симпатической иннервации (стимулирует М 2 -холинорецепторы на окончаниях симпатических адренергических волокон и за счет этого умень­шает выделение норадреналина).

В связи с брадикардией и расширением артерий ацетилхолин в эксперименте при внутривенном введении выражение снижает артериальное давление. Но если блокировать М-холинорецепторы атропином, большие дозы ацетилхолина вызывают не снижение, а повышение артериального давления (рис. 13). На фоне блокады М-холинорецепторов проявляется «никотиноподобное» действие аце­тилхолина: возбуждение симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников (высвобождение адреналина и норадренали­на, которые суживают кровеносные сосуды).

Ацетилхолин повышает тонус бронхов, стимулирует моторику кишечника, повышает тонус детрузора мочевого пузыря, увеличи­вает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез.

Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был син­тезирован карбахолин, который не разрушается ацетилхолинэсте-разой и действует более продолжительно. Растворы карбахолина иногда используют в виде глазных капель при глаукоме.