Лекарственные препараты. Аминогликозиды
Аминогликозиды представляют обширную группу антибиотиков, которые используются для этиотропной терапии (лечение, направленное на уничтожение возбудителя) бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами.
Аминогликозиды являются достаточно ранним видов антибактериальных лекарственных средств. Они были открыты в 1944 году после получения пенициллина.
Механизм действия
Данная группа антибактериальных средств обладает бактерицидным действием. Это означает, что соединения приводят к гибели бактериальной клетки, а не только подавляют ее рост и размножение (бактериостатическое действие). Механизм бактерицидного эффекта заключается в том, что после проникновения внутрь клетки аминогликозиды необратимо связываются с субъединицей 30S рибосом (органеллы клетки, отвечающие за синтез белковых соединений). Это приводит к нарушению передачи информации из генетического материала (происходит посредством транспортной РНК), синтеза необходимых для нормальной жизнедеятельности бактерий белков с ее последующей гибелью. Также данные антибиотики частично подавляют активность субъединицы 50S рибосомы, что дополнительно усугубляет нарушение метаболических синтетических процессов в бактериальной клетке.
Спектр действия
Аминогликозиды обладают максимальным бактерицидным действием в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, к которым относятся энтеропатогенная кишечная палочка, клебсиеллы, протей, энтеробактер, ацинетобактер, синегнойная палочка. Антибиотики этой группы неактивны в отношении грамположительных стрептококков и стафилококков. В связи с особенностями спектра действия аминогликозиды преимущественно применяются для этиотропной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных патогенной (болезнетворной) и условно-патогенной микрофлорой.
Представители группы антибиотиков аминогликозиды стрептомицин и канамицин обладают активностью в отношении микобактерий, поэтому применяются в качестве препаратов второй линии для этиотропного лечения туберкулеза.
Основные показания
Медицинским показанием для применения аминогликозидов является этиотропная терапия инфекционных процессов различной локализации в организме, вызванных чувствительными к данным антибиотикам микроорганизмами:
Также антибиотики группы аминогликозиды могут использоваться для профилактики инфекционных осложнений перед и после выполнения хирургических вмешательств, травматических манипуляций, включая лечебные или диагностические процедуры.
Негативные реакции
В отличие от других групп антибактериальных лекарственных средств аминогликозиды являются достаточно токсическими соединениями, поэтому на фоне их системного применения не исключается развитие негативных патологических эффектов со стороны различных систем организма:
Также редко может развиваться локальная негативная патологическая реакция при внутривенном введении раствора для парентерального применения в виде флебита (воспаление стенки вен). Для минимизации развития негативных побочных эффектов аминогликозиды должны использоваться с учетом принципов рациональной антибиотикотерапии .
Правильное применение
Аминогликозиды являются достаточно токсичным антибактериальным средством, поэтому они должны обязательно использоваться с учетом нескольких особенностей, к которым относятся:
В связи с достаточно высокой токсичностью, аминогликозиды являются антибиотиками второго ряда, они используются только по строгим показаниям. К данным антибиотикам относится неомицин, стрептомицин, тобрамицин, канамицин, гентамицин.
Аминогликозиды — большая группа антибиотиков, близких по химическим и биологическим свойствам и по механизму действия. По химической структуре это аминоциклитолы с гликозильными заместителями по одной или нескольким гидроксильным группам.
Аминогликозиды имеют широкий спектр антимикробного действия, включающий большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Отдельные антибиотики амино-гликозидной группы активны в отношении синегнойной палочки и простейших. Устойчивость микроорганизмов к стрептомицину развивается значительно быстрее, чем к другим аминогликозидам. Скорость развития резистентности к антибиотикам этой группы у бактерии различных видов неодинакова. Устойчивость микроорганизмов к аминогликозидам частично перекрестная. Стрептомицинорезистентные штаммы в большинстве случаев чувствительны ко всем другим аминогликозидам. Штаммы, устойчивые к стрептомицину, мономицину и неомицину, часто сохраняют чувствительность к гентамицину и другим новым аминогликозидам. В основе устойчивости бактерий к аминогликозидам лежит нарушение их проникновения в бактериальную клетку или продукция резистентными штаммами специфических энзимов, инактивирующих эти антибиотики. Способность выделения энзимов микроорганизмами в большинстве случаев детерминирована плазмидами. При инактивации аминогликозидов энзимами происходит ацетилирование NHa-группы, аденилирование или фосфорилирование ОН-групп. Все аминогликозиды обладают бактерицидным действием — подавляют белковый синтез микроорганизмов. Антибиотики связываются е 30S-субчастицами рибосом и нарушают считывание информации в системе синтеза белка, что приводит к включению ошибочных аминокислот в растущую полипептидную цепь.
Аминогликозиды практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте, но при внутримышечном введении быстро поступают в кровь и в терапевтических концентрациях содержатся р ней, а также во многих органах и тканях в течение 8—12 ч.
Аминогликозиды не метаболизируются в организме и незначительно связываются белками сыворотки крови. Выделяются в основном почками с помощью клубочковой фильтрации и в небольшом количестве — с желчью. Кумуляции при нормальной выделительной функции почек не происходит.
В токсикодинамике всех препаратов этой группы характерно избирательное нейро- и нефротоксическое действие, поэтому при их назначении должны быть четко обоснованы показания.
Из большого числа представителей этой группы в ветеринарии применяют некоторые природные антибиотики (стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, апрамицин) и полусинтетические производные (амикацин).
ПРИРОДНЫЕ АМИНОГЛИКОЗИДЫ
Подгруппа стрептомицина
Стрептомицины — подгруппа аминогликозидов, образуемых актиномицетами. Основным промышленным продуцентом стрептомицина служит Streptomyces globisporus streptomycini. Из препаратов этой подгруппы практически используют стрептомицин и его производные: стрептосульмицин, стрептомицина хлоркальциевый комплекс и дигидрострептомицин.
Стрептомицин и дигидрострептомицин хорошо растворимы в воде, в изотоническом растворе хлорида натрия, плохо — в органических растворителях. Разрушаются при нагревании в присутствии кислот и щелочей, а также некоторых окислителей,
За единицу активности препаратов принята специфическая активность 1 мкг химически чистого стрептомицина (или соот ветственно дигидрострептомицина) основания.
Биологические свойства стрептомицина и дигидрострептомицина существенно не отличаются Это антибиотики широкого антибактериального спектра к ним чувствительны сибиреязвенные палочки, пастереллы, лептоспиры,листерии, некоторые штаммы сальмонелл и кишечных палочек Менее чувствительны пневмо, стрепто-, стафило-, диплококки и практически резистентны анаэробы, риккетсии и вирусы Стрептомицин и дигидрострепто мицин подавляют размножение возбудителей, находящихся вне клетки, и мало активны по отношению к находящимся внутри клетки. В отличие от пенициллина стрептомицины действуют на микроорганизмы, находящиеся как в стадии размножения, так и в стадии покоя. Терапевтической считают концентрацию стрептомицина в организме, равную 15 мкг/мл.
Применяют препараты подгруппы стрептомицина при сибирской язве, листериозе, лептоспирозе, пастереллезе, некробактериозе, сальмонеллезе, колибактериозе, бронхопневмонии, маститах, метритах и раневых инфекциях, вызванных чувствительными к стрептомицину возбудителями.
Не допускается сочетанное применение препаратов подгруппы стрептомицина с другими аминогликозидными антибиотиками вследствие возможного усиления нефротоксического действия.
При внутримышечном введении препаратов подгруппы стрептомицина у крупного рогатого скота иногда возникают быстро развивающиеся аллергические реакции (анафилактический шок, ангионевротический отек гортани), представляющие опасность для жизни животного. Осложнения могут появиться после первого введения препаратов, но чаще обусловлены сенсибилизацией организма при повторных курсах лечения.
Стрептомицина сульфат — Streptomycini sulfas. Синонимы: Diplostrep, Strycin, Endostrep и др.
Порошок или пористая масса белого или почти белого цвета без запаха, горького вкуса; гигроскопичен. .Дегко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле, хлороформе, эфире.
Выпускают стрептомицина сульфат в герметически закрытых флаконах по 250, 500 мг и 1 г. Препарат, предназначенный только для ветеринарии, носит название “стрептоветин”.
Вводят внутримышечно с интервалом 12 ч в дозах на 1 кг массы животного: крупному рогатому скоту 3—5 мг, мелкому рогатому скоту, свиньям, собакам 10—12, лошадям 4—6, пушным зверям 25—50 мг.
Хранят по списку Б при комнатной температуре. Срок годности 3 года
Стрептосульмицина сульфат — Streptosulmycini sulfas. Натрий-бисульфитное производное стрептомицина сульфата.
Белый порошок или пористая масса без запаха, горьковатого вкуса
По антибактериальному спектру аналогичен стрептомицина сульфату, но обладает меньшей токсичностью
Применяют в тех же дозах, что и стрептомицина сульфат. Выпускают в герметически закрьпых флаконах по 0,25, 0,5 и 1 г. Хранят по списку Б при комнатнои температуре в сухом месте. Срок годности 2 года.
Стрептомицин-хлоркальциевый комплекс — Streptomycini et calcii chloridum. Двойная соль кальция хлорида и стрептомицина гидрохлорида. В 1 мг содержится 730 мкг стрептомицина основания.
Порошок или пористая масса белого цвета без запаха, слегка горьковатого вкуса. Легко растворим в воде.
Показания к применению те же, что и для стрептомицина сульфата.
Препарат вводят внутримышечно 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в дозах на 1 кг массы животного: крупному рогатому скоту и лошадям 5—10 мг, мелкому рогатому скоту и свиньям 10—20 мг.
Выпускают во флаконах по 0,1, 0,2 и 0,5г. Хранят по списку Б при комнатной температуре. Срок годности 1 год.
Дигидрострептомицина сульфат — Dihydrostreptomycini sulfas. Продукт восстановления стрептомицина, в котором альдегидная группа превращена в оксиметильную.
Порошок или пористая масса белого цвета. Легко растворим в воде. Более устойчив, чем стрептомицин, в растворах щелочей.
По биологическим свойствам аналогичен стрептомицину. Показания к применению и дозы такие же, как и стрептомицина сульфата.
Выпускают во флаконах по 0,25, 0,5 и 1 г. Хранят по списку Б при комнатной температуре. Срок годности 3 года.
Неомицин
К этой подгруппе относят комплекс антибиотиков, из которых практическое применение нашел сульфат неомицина В, обладающий наибольшей антимикробной активностью.
Неомицина сульфат — Neomycini sulfas. Синонимы: мицерин, колимицин, фрамицин и др.
Продуцируется Str. fradiae. Белый или желтовато-белый порошок почти без запаха. Хорошо растворим в воде. Гигроскопичен. Водные растворы стабильны при рН 2—9.
За единицу действия препарата принята активность 1 мкг химически чистого неомицина В основания. Товарные препараты неомицина должны содержать не менее 640 мкг/мг.
Неомицин — антибиотик широкого спектра антимикробного действия, эффективен против как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. К нему чувствительны стафилококки, пневмококки, листерии, сибиреязвенные палочки, эшерихии, сальмонеллы и др. Резистентны к неомицину простейшие, грибы, большинство штаммов синегнойной палочки. Устойчивость микроорганизмов к антибиотику развивается медленно и в небольшой степени. Отмечают полную перекрестную устойчивость к канамицину и мономицину и частичную — к стрептомицину.
Неомицин действует бактерицидно на микроорганизмы, находящиеся как в стадии размножения, так и в стадии покоя.
При пероральном введении неомицин почти не всасывается и оказывает только местное действие на микрофлору кишечника. При внутримышечном введении антибиотик быстро поступает в кровь и проникает в органы и ткани; терапевтическая концентрация сохраняется в крови в течение 12 ч. Выводится из организма главным образом почками. Кумулятивным действием не обладает.
Назначают перорально, внутримышечно и местно. Для перорального применения неомицина сульфат выпускают в порошке, расфасованном в полиэтиленовые пакеты, а также в таблетках и капсулах по 0,1 и 0,2 г. Для парентерального введения неомицин выпускают во флаконах по 0,25, 0,5 и 1 г, а для наружного применения — в форме 0,5%-ной и 2 %-ной мази.
Перорально неомицина сульфат применяют при желудочно-кишечных болезнях молодняка сельскохозяйственных животных, сальмонеллезе, колибактериозе, гастроэнтероколитах бактериальной этиологии. Назначают 3 раза в сутки в дозах 10—20мг на 1 кг массы животного. Внутримышечно препарат используют для лечения бронхопневмоний телят и поросят, а также при различных гнойно-септических заболеваниях. Антибиотик растворяют в стерильной дистиллированной воде или изотоническом растворе хлорида натрия непосредственно перед инъекцией и вводят 2—3 раза в сутки в дозах 5—10 мг на 1 кг массы животного. Местно применяют для лечения инфицированных ран, гнойных поражений кожи и слизистых оболочек.
Хранят препараты неомицина сульфата по списку Б в защищенном от света месте при температуре не выше 20°С. Срок годности 3 года (мази — 2,5 года).
Канамицин
Продуцентом канамицина служит Str. kanamyceticus. В культуральной жидкости продуцента имеется три соединения— канамицины А, В и С, из которых наиболее важным является канамицин А.
Канамицин А принадлежит к группе олигосахаридов. Молекула канамицина А состоит из 2-дезоксистрептамина, D-6-глюкозамина и канозамина, связанных гликозидными связями. Реагирует с органическими и неорганическими кислотами, образуя соли, из которых в ветеринарной практике применяют канамицина дисульфат, хорошо растворимый в воде, и канамицина моносульфат, хуже растворяющийся в воде.
Обе соли представляют собой белый гигроскопичный порошок без запаха и вкуса. За единицу активности канамицина принят 1 мкг химически чистого основания. Активность товарных препаратов не менее 750 мкг/мг.
Канамицин обладает широким спектром антибактериального действия, эффективен против большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (эшерихий, сальмонелл, стафилокков, сибиреязвенных палочек, пастерелл, протея и др.), в том числе штаммов, устойчивых к действию других антибиотиков. Не активен в отношении стрептококков и синегнойной палочки, анаэробов, простейших и дрожжей.
Резистентность микроорганизмов разных видов к канамицину развивается медленно. Штаммы, устойчивые к пенициллину, тетрациклинам, левомицетину, макролидам, стрептомицину, как правило чувствительны к канамицину. Штаммы, устойчивые к канамицину, обладают перекрестной устойчивостью к мономицину и неомицину.
При внутримышечном введении канамицин быстро поступает:
в кровь, достигает терапевтической концентрации 10—15 мкг/мл через 0,5—1 ч и сохраняется на этом уровне 8—12 ч. Белками сыворотки крови не связывается. Выводится преимущественно почками в течение 24—48 ч. При пероральном применении канамицин слабо всасывается, действует главным образом на микрофлору кишечника и выводится с фекалиями в неизмененном виде.
Канамицина дисульфат — Kanamycini disulfas. Выпускают в герметически закрытых флаконах по 0,5 и 1 г.
Вводят внутримышечно при сальмонеллезе. колибактериозе, энтероколите, пастереллезе, а также при заболеваниях дыхательных путей различной этиологии, инфекциях мочевыводящих путей, раневых инфекциях, послеоперационных осложнениях и гнойно-воспалительных процессах, вызванных микрофлорой, чувствительной к антибиотику. Инъецируют с интервалом 12 ч в дозах на 1 кг массы животного: крупному рогатому скоту 4— 5 мг, мелкому рогатому скоту 5—6, свиньям, собакам 5—10. мл В качестве растворителей используют 0,25 %-ный и 0,5 %-ный растворы новокаина или дистиллированную воду для инъекций.
Канамицина моносульфат — Kanamycini monosulfas. Выпускают в таблетках и капсулах по 125 и 250 мг.
Назначают перорально при энтероколите, колибактерчозе, дизентерии и других желудочно-кишечных болезнях. Вводят 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в дозах на 1 кг массы животного: крупному рогатому скоту 8—10 мг, мелкому рогатому скоту 10— 20, свиньям, собакам 10—30 мг.
Канамицин для ветеринарного применения — веткан — выпускают расфасованным во флаконы по 1,0 и 2,0 г, а для орального применения — по 100, 200 и 500 г.
Хранят препараты канамицина по списку Б в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре. Срок годности 2 года.
Гентамицин и некоторые другие аминогликозиды
Антибиотик, продуцируемый Micromonospora purpurea. В ветеринарной практике используют в виде сульфата.
Гентамицина сульфат — Gentamycini sulfas.
Порошок или пористая масса белого цвета; допускается кремовый оттенок. Легко растворим в воде. Водные растворы препарата стабильны, выдерживают кипячение и автоклавирование.
Спектр антимикробиого действия гентамицина сходен со спектром других аминогликозндов, но этот антибиотик превосходит их по степени активности против стафилококков и эшерихий. Главное преимущество гентамицина — его высокая активность в отношении синегнойной палочки. Препарат мало активен против большинства штаммов стрепто- и энтерококков. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается относительно медленно. Отмечена перекрестная устойчивость с неомицином и канамицином.
Препарат быстро всасывается при внутримышечном введении: после инъекции терапевтической дозы через час в крови создается бактерицидная концентрация, которая сохраняется в течение 6—8.ч. Выводится почками в высокой концентрации в неизмененном виде.
Препарат применяют при пиелонефрите, цистите, уретрите, бронхопневмонии, плеврите, перитоните, менингите, сепсисе, желудочно-кишечных. раневых и хирургических инфекциях, вызванных микроорганизмами, чувствительными к гентамиципу
Вводят внутримышечно с интервалом 6—8 ч в дозах на 1 кг массы животного: крупному рогатому скоту 1,5 мг, лошадям, мелкому рогатому скоту и свиньям 1, собакам 0,5—1 мг/кг.
Выпускают в ампулах по 1, 2, 5 и 10 мл 4%-ного раствора (то есть по 40, 80, 200 и 400 мг активного вещества соответственно) а также в виде порошка во флаконах по 0,08 г. Хранят в сухом месте при комнатной температуре по списку Б. Срок годности 2 года.
Тобрамицина сульфат — Tobramycini sulfas. Синонимы: тобрамицетин, Obracin, Nebcin.
Компонент небрамицинового комплекса, продуцируемого Str. tenebrarius. Хорошо растворим в воде, плохо — в органических растворителях. Водные растворы антибиотика стабильны выдерживают кипячение и автоклавирование.
По спектру антибактериального действия сходен с гентамицином но более активен в отношении синегнойной палочки; штаммы псевдомонад, резистентные к гентамицину, сохраняют чувствительность к тобрамицину, однако штаммы эшерихии, устойчивые к гентамицину, резистентны и к тобрамицину.
По фармакокинетическим характеристикам тобрамицин аналогичен гентамицину.
Показания к применению, способ введения и дозы те же, что и для гентамицина.
Сизомицина сульфат - Sisomycmi sulfas. Синонимы: Pathomycin, Richamycin, Baumycin. .
Продуцент сизомицина — Micromonospora inyoensis. Белый или с желтоватым оттенком порошок, легко растворим в воде и органических растворителях. Водные растворы препарата стабильны.
По антимикробному действию сходен с гентамицином, но более эффективен против протея, синегнойной палочки, энтеробактера. К сизомицину устойчивы энтерококки и анаэробы. Наблюдается перекрестная устойчивость микроорганизмов к сизомицину и другим аминогликозидам - неомицину, канамицину,
При внутримышечном введении антибиотик быстро всасывается максимальная концентрация препарата в крови устанавливается через 0,5-1 ч. В терапевтических концентрациях в органах и тканях препарат обнаруживают в течение 8-12 ч. Выводится в неизмененном виде с мочой. При пероральном введении сизомицин, как и другие аминогликозиды, всасывается незначительно.
Сизомицина сульфат применяют крупному и мелкому рогатому скоту и свиньям при сальмонеллезе, пастереллезе, тяжелых гнойно-септических заболеваниях (сепсис, перитонит, септический эндокардит), при тяжелых инфекционно-воспалительных болезнях органов дыхания (бронхопневмония, плеврит, абсцесс легкого), инфицированных ожогах и других заболеваниях, возбудители которых чувствительны к сизомицину. Вводят внутримышечно в дозе 1—2 мг на 1 кг массы животного 2 раза в сутки.
Не допускается применение сизомицина совместно с другими аминогликозидными антибиотиками вследствие возможной суммации нефротоксического действия.
Выпускают в виде 5 %-ного (50 мг/мл) раствора в ампулах по 1, 1,5, 2 мл и 1 %-ного (10 мг/мл) раствора в ампулах по 2 мл. Хранят по списку Б в защищенном от света месте при комнатной температуре. Срок годности 2 года.
Апрамицина сульфат — Apramycini sulfas. Продуцент апрамицина — Str. cremeus.
Мелкий рассыпчатый порошок от светло-кремового до темно-кремового цвета со слабым специфическим запахом. Хорошо растворим в воде.
Апрамицин обладает широким спектром антимикробного действия, активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая эшерихии и сальмонеллы, но не действует на возбудителей анаэробных инфекций, вирусы, простейшие.
Апрамицин применяют при колибактериозе, сальмонеллезе и других желудочно-кишечных болезнях телят, возбудители которых чувствительны к апрамицину. Препарат вводят перорально в дозе 10—20 мг на 1кг массы животного 2 раза в сутки.
Не допускается использование апрамицина совместно с другими аминогликозидными антибиотиками (стрептомицином, неомицином, канамицином, гентамицином, сизомицином) вследствие возможной суммации нефротоксического действия.
Апрамицина сульфат выпускают в мешках из полиэтиленовой пленки по 100 или 200 г. Препарат хранят с предосторожностью по списку Б в сухом, защищенном от света месте при температуре от 5 до 25°С. Срок годности 1 год.
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ АМИНОГЛИКОЗИДЫ
Амикацина сульфат — Amikacini sulfas. Синонимы: Amikin, Biklin.
Получен синтетическим путем из канамицина А. Хорошо растворим в воде, стабилен в водных растворах.
Амикацин обладает широким спектром антимикробного действия, сходным со спектром гентамицина, тобрамицина, сизомицина. Эффективен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но не действует на анаэробов.
Препарат резистентен к энзимам микроорганизмов, инактивирующим другие аминогликозиды, за исключением 6-ацетил-трансферазы, поэтому многие штаммы, устойчивые к этим антибиотикам, сохраняют чувствительность к амикацину, однако штаммы, резистентные к последнему, устойчивы также ко всем другим аминогликозидам.
При пероральном применении препарат практически не всасывается. При внутримышечном введении максимальная концентрация в крови отмечается через час после инъекции. На терапевтическом уровне концентрация антибиотика сохраняется в органах и тканях не менее 12 ч, Выводится из организма с мочой.
При нормальной функции почек кумуляции амикацина не происходит.
Применяют амикацин при тяжелых инфекционных заболеваниях, вызываемых в основном грамотрицательными бактериями: пиелонефрите, перитоните, сепсисе, пневмониях, абсцессах легкого, плеврите, раневых и хирургических инфекциях, воспалительных заболеваниях костей и суставов. Препарат высокоэффективен против штаммов возбудителей, устойчивых к другим аминогликозидам.
Вводят внутримышечно 2 раза в сутки в дозах на 1 кг массы животного: крупному рогатому скоту 1,5 мг, лошадям, мелкому рогатому скоту и свиньям 1 мг.
Амикацина сульфат выпускают в виде стерильного раствора во флаконах, содержащих 0,1, 0,5 и 1 г антибиотика соответственно в 2, 2 и 4 мл растворителя. Хранят по списку Б в защищенном от света месте при комнатной температуре. Срок годности 2 года.
Аминогликозиды - это антибиотики бактерицидного типа действия, полученные из различных видов стрептомициновых грибков, обладающие общим химическим компонентом, похожими антимикробными, фармакологическими и токсическими характеристиками.
Свое название они получили в связи с наличием в молекуле аминосахаридов, соединенных гликозид- ной связью с агликоновым фрагментом. Структурным элементом антибиотиков-аминогликозидов является 2-дезокси-П-стрептамин.
Антибиотики этой группы продуцируют лучистые грибы Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрами- цин), Streptomyces (стрептомицин), Micromonospora (гентамицин). Некоторые аминогликозиды получают синтетическим путем (амикацин).
В настоящее время группа аминогликозидов включает следующие антибиотики: стрептомицин, неомицин, канамицин, амикацин, гентамицин, тобрами- цин, сизомицин, биомицин, нетилмицин, фрамицетин, паромомицин и др. Все они обладают широким антимикробным спектром действия, включающим основных представителей грамположительных и грамотри- цательных микроорганизмов. Некоторые из них активны и обладают высокой эффективностью при ин-
фекциях, вызываемых туберкулезными микобактериями, синегнойной палочкой и простейшими. Все представители данной группы антибиотиков обладают общими фармакологическими и фармакокинетическими свойствами.
Механизм действия аминогликозидов в относительно малых концентрациях обусловлен связыванием их с 30S субъединицей рибосомы микробной клетки, что приводит к остановке синтеза белка (вызывает бакте- риостаз), в больших дозах они нарушают проницаемость и барьерные функции цитоплазматических мембран (бактерицидный эффект). Для всех аминогликозидов характерна относительно высокая токсичность при парентеральном введении, избирательное ототок- сическое, нефротоксическое действие и способность вызывать нейро-мышечную блокаду.
При инфекциях, вызванных грамотрицательными аэробными бактериями кишечной группы, применяются все аминогликозиды. При лечении туберкулезной инфекции используется стрептомицин и канами- цин, а при чуме, туляремии и бруцеллезе - стрептомицин. При инфекциях, вызванных синегнойной палочкой - гентамицин, тобрамицин, сизомицин, нетил- мицин и амикацин. При стафилококковой инфекции аминогликозиды комбинируют с бета-лактамными антибиотиками. Инфекции, вызванные энтерококком, лечат комбинацией аминогликозида с пенициллином или ампициллином.
Неомицин, фрамицетин, канамицин в последние годы применяется ограниченно и только перорально или местно.
Фармакокинетика
Аминогликозиды являются бактерицидными антибиотиками для чувствительных к ним микроорганизмов. Механизм бактерицидного действия аминоглико-
зидов до сих пор не совсем ясен. Предполагается, что начальным этапом их действия является пенетрация через клеточную стенку путем пассивной диффузии и, возможно, путем активного транспорта через кисло- родзависимые механизмы (аминогликозиды сравнительно неэффективны против анаэробов). После того как аминогликозид проник в клетку, он связывается со специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице бактериальной рибосомы. Вследствие этого нарушается образование инициирующего комплекса между матричной РНК и 30S субъединицы рибосомы. Происходит распад полисом в нефункционирующие моносомы. Возникают дефекты при считывании с ДНК, синтезируются неполноценные белки, что приводит к остановке роста и развития микробной клетки. При высоких концентрациях аминогликозидов происходит повреждение цитоплазматической мембраны и клетка гибнет.
Молекула аминогликозида, являясь высокополярной, при назначении перорально из пищеварительного тракта плохо всасывается, но может всасываться при наличии язвенных процессов в желудочно-кишечном тракте. Аминогликозид не поступает в кровь из альвеол легких, если его использовать в виде ингаляций. По крайней мере, вся принятая доза аминогликозида через рот выводится желудочно-кишечным трактом и лишь около 1 % дозы препарата может адсорбироваться. После внутримышечной инъекции аминогликозид адсорбируется быстро. Максимальный уровень его в крови наблюдается через 30-90 минут после инъекции, но только 10% аминогликозидов связываются с белками плазмы. Антибиотик обнаруживается в перитонеальной, плевральной, спинномозговой жидкости, в стекловидном теле глаза и желчи, проникает через плацентарный барьер, однако через гематоэнцефалический барьер не проходит. Наибольшее количе-
ство антибиотика отмечается в почках, затем в легких. В печени, мозге, лимфатических узлах аминог- ликозиды не задерживаются, за исключением коркового вещества надпочечников.
Выделяются аминогликозиды из организма за 12- 24 часа, причем почками экскретируется около 70% введенного количества и приблизительно 1 % выделяется с желчью, концентрация в желчевыводящих путях может составлять 30% от уровня в крови. Остальная часть, 25-30%, подвергается в организме различным превращениям с образованием продуктов, лишенных антимикробной активности. Период полувыведе- ния аминогликозидов из организма составляет 2-4 часа. Экскреция препарата путем гломерулярной фильтрации значительно снижается при нарушении почечной функции.
Все аминогликозиды обладают различной степенью ототоксичности и нефротоксичности. Ототоксичность проявляется в нарушении слуха (повреждение кохлеарного аппарата), который отмечается при тонах высокой степени, или вестибулярными нарушениями - головокружением, атаксией и потерей равновесия. Не- фротоксичность приводит к повышению уровня креатинина в сыворотке крови или снижению клиренса креатинина. В высоких дозах аминогликозиды вызывают курареподобный эффект с нейромышечной блокадой, что приводит к дыхательному параличу.
Клиническое применение
Аминогликозиды применяются довольно широко против инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, или когда имеется подозрение на сепсис. При лечении бактериемии или эндокардитов, вызванных фекальными стрептококками, или другими грамотрицательными бактериями аминогликозиды вводятся вместе с пенициллинами, которые увеличивают про-
ницаемость микробной клетки для аминогликозидов или способствуют проникновению аминогликозидов в клетки микроорганизмов.
Стрептомицин в чистом виде впервые был получен 3. Ваксманом и сотрудниками в 1942 году. Менее чем за 2 года была изучена фармакологическая активность, и уже в 1946 году йрепарат был предложен для широкого клинического применения. Благодаря его широкому применению, были получены выдающиеся результаты в борьбе с туберкулезом, туляремией и другими тяжелыми инфекциями, в отношении которых прежде не имелось специфической терапии. Антимикробная активность стрептомицина типична для всех аминогликозидов, как и механизмы резистентности.
Стрептомицин применяется для лечения различных форм туберкулеза, но сейчас он редко является средством выбора для начальной терапии туберкулеза. При прогрессирующих формах туберкулеза, миллиарной диссеминации, менингитах или серьезных органных поражениях препарат в комбинации с другими антимикробными агентами вводится в дозах 0,5-1,0 г в день. В этом режиме препарат вводят недели или месяцы, вначале ежедневно, а затем дважды в неделю.
При чуме, туляремии и иногда при бруцеллезе стрептомицин вводится внутримышечно по 1,0 г в день. Однако лечение стрептомицином наиболее целесообразно проводить, когда чувствительность возбудителя инфекции к антибиотику доказана лабораторно. При некоторых инфекциях, таких как инфекционный эндокардит, вызываемый фекальными стрептококками, некоторыми грамотрицательными бактериями, аэробами (синегнойной палочкой), и особенно у больных с иммунодефицитом, показана комбинированная терапия стрептомицином и пенициллином.
Среди побочных эффектов, вызываемых стрептомицином, отмечаются: лихорадка, кожные поражения,
которые связывают с гиперчувствительностью, нарушения вестибулярного аппарата, слуха и головокружение. Частота и степень выраженности этих нарушений пропорциональна возрасту пациента, уровню антибиотика в крови и продолжительности лечения. Однако после прекращения приема препарата частично наступает улучшение.
Гентамицин был получен в 1963 году. По химическому строению относится к группе аминоглико- зидов и близок к неомицину, канамицину. Препарат обладает широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (в том числе против синегнойной палочки, протея, кишечной палочки, стафилококка). Однако те микроорганизмы, которые обладают резистентностью к другим аминогликозидам, не поддаются действию гентамицина. В этом случае имеется перекрестная резистентность. В последние годы был получен препарат сизомицин, который по своему химическому строению очень похож на гентамицин.
Гентамицин чаще всего используют при инфекциях, которые не поддаются лечению другими, менее токсичными антибиотиками. Чаще всего это инфекции, вызванные кишечной палочкой, протеем, синегнойной палочкой, сальмонеллами. В дозе 2-10 мкг/мл гентамицин in vitro ингибирует многие штаммы стафилококков, колибактерий и грамотрицательных бактерий. Одновременное применение с гентамицином карбени- циллина или тикарциллина приводит к синергичному эффекту и повышению бактерицидной активности против штаммов синегнойной палочки, протея, энтеробактерий, клебсиелл и фекальных стрептококков. Тем не менее, пенициллины и гентамицин не могут быть использованы в смеси in vitro.
Гентамицин эффективен при инфекционных поражениях мочевыводящей системы (при циститах, урет-
ритах, пиелонефрите), различных формах пневмоний, абсцессе легкого, перитоните, сепсисе, остеомиелите, эндокардите. Наиболее рационально назначать гентамицин и тобрамицин внутримышечно или внутривенно при тяжелых инфекциях - сепсисе или пневмонии, вызванных синегнойной палочкой, энтеробактериями, протеусом, клебсиеллой. Кроме того, при данной патологии у больных отмечено резкое снижение иммунитета, поэтому одновременное применение аминогли- козидов с цефалоспоринами или пенициллинами может спасти жизнь. В таких случаях доза 5-7 мг/кг вводится внутримышечно 3 раза в день в эквивалентных количествах.
Часто гентамицин применяется местно в форме мази или растворов, содержащих 0,1- 0,3% гентамицина, для лечения инфицированных ран, ожогов и кожных повреждений.
Побочное действие гентамицина характерно, как и для всех других аминогликозидов. Препарат оказывает ототоксическое и нефротоксическое действие. В больших дозах гентамицин проявляет курареподобные свойства и нарушает нервно-мышечную проводимость. Описаны случаи гиперчувствительности.
Сизомицин относится к аминогликозидным антибиотикам второго поколения. Обладает выраженной антибактериальной (бактериостатической, бактерицидной) активностью. Действует на большинство грампо- ложительных и грамотрицательных микроорганизмов (кишечную и синегнойную палочку, клебсиеллы, протей). Механизм действия сизомицина аналогичен другим аминогликозидам. Препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его обычно применяют парентерально. Высокие концентрации сизомицина создаются в почках, легких, печени, экстра- целлюлярной жидкости. Препарат при парентеральном введении длительное время находится в организме и способен кумулировать.
Основными показаниями к его применению являются инфекции желчевыводящих и мочевыводящих путей, артриты, перитонит, сепсис, инфекционно-воспалительные заболевания кожи и мягких тканей.
Тобрамицин - антибиотик аминогликозидного строения второго поколения с бактерицидным типом действия. Он имеет антибактериальный спектр, похожий на гентамицин, и в то же время оказывает действие на микроорганизмы, устойчивые к другим антибиоти- кам-аминогликозидам. К самому тобрамиицину резистентность развивается медленно.
После внутримышечного введения максимальная концентрация тобрамицина отмечается через 30-40 минут, при этом он не связывается с белками крови. Препарат проникает в мокроту, перитонеальную и синовиальную жидкости, содержимое абсцесса. Период полувыведения составляет 2 часа, в течение 8 часов 84% антибиотика выделяется почками, создавая его высокие концентрации в моче.
Применяется тобрамицин при тяжелых септицемиях, инфекциях желудочно-кишечного тракта, при перитонитах, менингитах, ожогах, инфекциях костной системы и мягких тканей. Дозы тобрамицина целесообразно подбирать строго индивидуально в зависимости от массы больного. Курс лечения от 7-ми до 10-ти дней.
Побочные эффекты, вызываемые тобрамицином, идентичны побочным эффектам других аминоглико- зидов, однако, в отличие от других антибиотиков этой группы, он наименее токсичен, так как в меньшей степени проникает в клетки кохлеарного аппарата.
Амикацин - полусинтетический антибиотик аминогликозидного строения и является производным ка- намицина. Препарат обладает высокой бактерицидной активностью в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Действует на бакте-
рии, резистентные к пенициллину и метициллину. Амикацин сравнительно резистентен к ферментам, инактивирующим гентамицин и тобрамицин.
После внутримышечного введения амикацин быстро адсорбируется и его максимальная концентрация в сыворотке крови определяется через 1 час. Период по- лувыведения составляет 4-5 часов. С белками сыворотки крови амикацин связывается незначительно, но он хорошо проникает в ткани, в плевральную жидкость и проходит через плацентарный барьер. Экскретиру- ется амикацин почками почти в неизмененном виде, а полностью выделяется из организма в течение суток.
Препарат является средством выбора в терапии тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Амикацин назначается при инфекциях дыхательной системы, абсцессах легкого, инфекциях желудочно-кишечного тракта, инфекциях мочеполовой системы, при инфекционных поражениях кожи, пролежнях различного генеза, остеомиелите. Амикацин успешно применяется при системных инфекциях: сепсис новорожденных, септицемия, эндокардит, перитонит. Как и другие аминогликозиды, амикацин ототоксичен и нефротоксичен.
Нетилмицин - аминогликозидный антибиотик, был получен в США в 1983 году. По антимикробной активности препарат схож с гентамицином и тобра- мицином. Однако он устойчив к разрушающему действию гентамицин- и тобрамицин-резистентных бактерий. Высокоактивен в отношении грам отрицательных микроорганизмов (кишечной палочки, клебсиелл, энтеробактера, протеуса, сальмонелл, гонококков) и некоторых грамположительных штаммов стафилококка, продуцирующих и не продуцирующих пенициллина- зу, и метициллинрезистентных микроорганизмов.
Назначается нетилмицин при бактериемиях, септицемиях, тяжелых заболеваниях дыхательных путей,
инфекциях почек и мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей и суставов, гонорее. Принципиальным показанием для препарата являются ятрогенные инфекции у иммунокомпетентных и тяжелобольных пациентов с большим риском грамотрицательного сепсиса в условиях стационара. Нетилмицин менее ото- токсичен и нефротоксичен в сравнении с другими ами- ногликозидами, однако при его применении могут отмечаться сердцебиение, парестезии, нарушения функции печени, лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции.
Неомицин по своему химическому строению и антимикробной активности близок к стрептомицину. Препарат был выделен 3. Ваксманом в 1949 году, а в медицинскую практику он был внедрен в 1969 году. Другой препарат из этой группы - канамицин -был получен в 1957 году. Еще к этой группе относят фра- мицетин и паромомицин.
Неомицин оказывает бактерицидное действие на большинство грамположительных и грамотрицатель- ных микроорганизмов и микобактерии туберкулеза. Энтерококки, стрептококки, пневмококки и синегнойная палочка умеренно чувствительны к неомицину. В низких концентрациях вызывает бактериостаз, проникая в микробную клетку, связывается с белками рецепторами на 30S субъединице рибосом, что приводит к остановке синтеза белков микроорганизмов. В высоких концентрациях препарат способен повреждать цитоплазматические мембраны микробной клетки, дезорганизует потоки метаболитов внутри клетки с последующей ее гибелью (бактерицидный эффект).
При назначении перорально неомицин незначительно адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всосавшаяся часть его быстро выделяется с мочой, а неад- сорбированный остаток удаляется с содержимым кишечника в неизменном виде и при этом модифицирует микрофлору кишечника.
Из-за высокой токсичности парентеральное введение неомицина опасно из-за возможного поражения почек и ототоксического действия. При местном применении неомицин не вызывает никаких местных реакций, однако при длительном лечении могут возникать тяжелые аллергические реакции. При назначении неомицина через рот отмечается развитие канди- доза. Неомицин применяется для лечения и профилактики заболеваний кожи и глаз (блефариты, конъюнктивиты, кератиты). Оральное введение препарата целесообразно перед операциями на толстом кишечнике или в области заднего прохода с целью профилактики послеоперационных осложнений.
Фрамицетин является аминогликозидным антибиотиком для местного применения. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, вызывающих развитие инфекционно-воспалительных процессов в верхних дыхательных путях. Применяется местно в виде интраназальных впрыскиваний при лечении ринитов, синуситов и профилактики послеоперационных осложнений.
Канамицин является аминогликозидным антибиотиком широкого спектра действия. Препарат получают биосинтетическим путем. В химическом отношении канамицин - водорастворимое вещество, молекула которого состоит из двух аминосахаров и дезоксис- трептамина. Канамицин проявляет высокую активность в отношении многих грамположительных, грамотрицательных и кислотоустойчивых бактерий, а также лептоспир. На большинство чувствительных к нему организмов канамицин оказывает бактерицидное действие, но на микобактерии туберкулеза - бактериостатическое.
Из желудочно-кишечного тракта канамицин всасывается в небольших количествах. Из мышечной ткани канамицин адсорбируется быстро и максимальная его
концентрация в крови обнаруживается через 1 час. Препарат проникает в плевральную и перитонеальную и синовиальную жидкости, бронхиальный секрет и желчь, преодолевает плацентарный барьер, но через гематоэнцефалический барьер не проходит.
Внутрь канамицин назначают при инфекциях желудочно-кишечного тракта, вызванных сальмонеллами или шигеллами, при предоперационной подготовке больных перед операциями на толстом кишечнике. Парентерально канамицин вводят при туберкулезе, стафилококковых и грамотрицательных инфекциях, инфекциях мочевыводящих путей, при остеомиелите, септицемии. Но препарат следует применять только в тех случаях, когда возбудители инфекций резистентны к другим антибиотикам.
Канамицин обладает выраженным нефротоксичес- ким и ототоксическим действием, которое находится в прямой зависимости от концентрации и длительности пребывания канамицина в организме. Канамицин, введенный в послеоперационный период в перитонеальную полость, всасываясь, может вызвать нейромы- шечную блокаду.
Спектиномицин является трициклическим амино- гликозидным антибиотиком, который активен против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, обладая бактериостатической и бактерицидной активностью. Проникая внутрь микробной клетки, спектиномицин связывается с 30S субъединицей рибосом, блокирует синтез белка и останавливает рост и развитие микроорганизмов. В высоких концентрациях он способен нарушать структуру и функции цитоплазматических мембран, обусловливая гибель микробной клетки. Действует главным образом на гра- мотрицательные микроорганизмы, но препарат используется в основном как альтернативное средство лече-
ния гонореи (генерализованная гонококковая инфекция, уретрит, простатит, цервицит). Препарат особенно показан в случаях гиперчувствительности к пенициллину или когда гонококки резистентны к пенициллину и другим средствам.
Спектиномицин быстро всасывается при внутримышечном введении, в плазме с белками не связывается и метаболизму не подвергается. Экскретируется почками в неизменном виде. Для лечения гонореи назначается единственная доза до 2 г (40 мг/кг массы). Среди побочных реакций отмечается боль в месте инъекции, тошнота, рвота. Явления нефротоксичности наблюдаются редко.
80. Аминогликозиды.
Аминогликозиды (аминоциклитолы):
а) первого поколения: Streptomycini sulfas - фл. по 0,25, 0,5 и 1,0 г (+ NaCl, в/м 4 р/д; интратрахеально - в 5-7 мл NaCl); мономицин ; канамицин ; Neomycini sulfas - т. по 0,1 и 0,25 г - 4 р/д, фл. по 0,5 г (50.000) - в дист. воде, мазь - 0,5% и 2% по 15 и 30 г.
б) второго поколения: гентамицин .
в) третьего поколения: тобрамицин ; сизомицин ; Amikacini sulfas - фл. по 0,1, 0,25, 0,5, амп. по 2 мл 5% и 25% р-ров - 2-3 р/д в/м (2-3 мл изот. р-ра) и в/в (200 мл изот. р-ра); нетилмицин ; спектиномицин .
наиболее активные антибиотики аминогликозиды (аминоциклотолы).
I поколения: стрептомицин, канамицин, неомицин.
II поколения: гентамицин.
III поколения: амикацин, нетилмицин, тобрамицин.
Побочные эффекты аминогликозидов.
1. Нефротоксичность – картина интерстициального нефрита
2. Ототоксичность – вестибулярные и кохлеарные расстройства необратимого характера
3. Иногда нервно-мышечная блокада
Механизм действия аминогликозидов связывают с непосредственным влиянием их на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характерен бактерицидный эффект.
Стрептомицин - основным препаратом, применяемым в медицинской практике, является стрептомицина сульфат (см. химическую структуру).
Стрептомицин имеет широкий спектр антимикробного действия. Наиболее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудителей туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кокки, некоторые штаммы протея, синегнойную палочку, бруцеллы и другие грамотрицательные и грамположительные бактерии. К стрептомицину не чувствительны анаэробы, спирохеты, риккетсии, вирусы, патогенные грибы, простейшие.
Выводится стрептомицин большей частью почками (путем фильтрации) в неизмененном виде. Незначительная часть выделяется с желчью в кишечник.
Применяют стрептомицина сульфат главным образом при лечении туберкулеза. Кроме того, его используют при лечении туляремии, чумы, бруцеллеза, инфекций мочевыводящих путей, органов дыхания и при других заболеваниях. Вводят препарат чаще всего внутримышечно (1-2 раза в сутки), а также в полости тела.
Неомицин представляет собой смесь антибиотиков неомицинов А, В и С. Выпускается в виде неомицина сульфата. Обладает широким спектром действия. К нему чувствительны как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. Нередко неомицин применяют местно. Его назначают при лечении инфицированных ран, ряда кожных заболеваний (пиодермии и др.), заболеваний глаз (например, конъюнктивитов) и т.д. С неповрежденной кожной поверхности и слизистых оболочек всасывается незначительно. Наружно неомицин в ряде случаев используют совместно с глюкокортикоидами (например, с синафланом или флуметазона пивалатом). При этом противомикробный эффект сочетается с противовоспалительным.
Применяют гентамицин главным образом для лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями. Особенно ценен препарат при инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрите, цистите), сепсисе, при раневой инфекции, ожогах. Пути введения: внутримышечно или наружно.
Гентамицин менее токсичен, чем неомицин. Однако основные неблагоприятные эффекты, типичные для аминогликозидов, наблюдаются и при использовании гентамицина. Одним из них является ототоксическое действие. В основном гентамицин поражает вестибулярную ветвь VIII пары черепных нервов.
Стрептомицин, гентамицин, амикацин.
СТРЕПТОМИЦИНА СУЛЬФАТ (Streptomycini sulfas).
Стрептомицин - антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces globisporus streptomycini или других родственных микроорганизмов.
Органическое основание: N-метил- a -L- глюкозамидо- b -2-стрептозидострептидин.
Синонимы: Ampistrep, Diplostrep, Endostrep, Strepsulfat, Streptolin, Strepsulfat, Streptomycine sulfate, Streptaquaine, Strycin, Strysolin и др.
Выпускается в виде сульфата.
Дозы исчисляют в весовом выражении или в единицах действия (ЕД); 1 ЕД равна 1 мкг химически чистого стрептомицина основания.
Стрептомицина сульфат обладает широким спектром антимикробного действия. Антибиотик активен в отношении микобактерий туберкулеза, а также большинства грамотрицательных (кишечная палочка, палочка Фридлендера, палочка инфлюэнцы, возбудители чумы, туляремии, бруцеллеза и некоторых грамоположительных (стафилококки) микроорганизмов; менее активен в отношении стрептококков, пневмококков. Не действует на анаэробы, риккетсии и вирусы.
Действует стрептомицин бактерицидно. Эффект связан с подавлением синтеза белка на уровне рибосом в микробной клетке.
При приеме внутрь стрептомицин плохо всасывается и почти полностью выводится через кишечник. При внутримышечном введении всасывается хорошо. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1-2 ч. После однократного введения терапевтической дозы сохраняется в крови в течение 6 - 8 ч. Выводится из организма главным образом почками. При нормальной выделительной функции почек, в организме не накапливается при повторном введении. Однако при нарушении функции почек, выделение замедляется, концентрация в организме повышается и могут развиться побочные (нейротоксические) явления.
Стрептомицина сульфат применяют в качестве основного противотуберкулезного препарата для лечения, главным образом, впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Ранее леченным больным, препарат целесообразно назначать после лабораторного определения чувствительности к нему выделяемых больным микобактерий.
Назначают также стрептомицина сульфат при гнойно-воспалительных процессах различной локализации, вызванных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, чувствительными к препарату: при пневмонии, вызванной клебсиеллами (в комбинации с левомицетином), при чуме и туляремии (в комбинации с тетрациклином), бруцеллезе и эндокардите (в сочетании с другими антибиотиками).
Применяют стрептомицина сульфат внутримышечно, а также в виде аэрозолей, интратрахеально, внутрикавернозно (у взрослых).
При лечении туберкулеза, суточную дозу обычно вводят однократно, при плохой переносимости ее можно разделить на 2 введения. Длительность лечения зависит от формы и фазы заболевания (3 мес и более).
При лечении туберкулеза назначают стрептомицина сульфат в комбинации с рифампицином, изониазидом и другими противотуберкулезными препаратами, за исключением канамицина и флоримицина.
При лечении инфекций нетуберкулезной этиологии суточную дозу вводят в 3 - 4 приема с интервалом 6 - 8 ч. Продолжительность лечения 7 - 10 дней (не должна превышать 14 дней).
Раствор готовят перед употреблением.
У больных с нарушенной выделительной функцией почек суточная доза стрептомицина сульфата должна быть уменьшена.
Для применения в виде аэрозолей взрослым 0, 5 - 1, 0 г стрептомицина сульфата растворяют с 4 - 5 мл (при тепловлажной ингаляции в 25 - 100 мл) изотонического раствора натрия хлорида; детям назначают те же дозы, что и при внутримышечном введении.
Внутрикавернозно препарат вводят путем инсуффляции в виде мелкодисперсного порошка и инстилляций 10 % раствора в условиях хирургического стационара 1 раз в сутки в дозе не более 1 г (суммарно) независимо от числа каверн и способа введения.
У больных с гипертонической болезнью и ИБС, лечение начинают независимо от пути введения уменьшенных (до 0, 25 г) доз. При хорошей переносимости дозы могут быть увеличены до обычных.
При лечении стрептомицином (и его производными) могут наблюдаться различные токсические и аллергические реакции: лекарственная лихорадка, дерматит и другие аллергические явления, головокружение, головная боль, сердцебиение, альбуминурия, гематурия; в связи с подавлением микрофлоры кишечника может появиться понос. Наиболее серьезными осложнениями являются поражение VIII пары черепных нервов и связанные с этим вестибулярные расстройства и нарушения слуха (ототоксичность). При длительном применении больших доз может развиться глухота.
Лечение стрептомицином должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением; до и систематически в процессе лечения, необходимо следить за функцией VIII пары черепных нервов, вестибулярного и слухового аппаратов, функцией почек, формулой крови.
При нейротоксических осложнениях (головная боль, парестезии, нарушение слуха), препарат отменяют и проводят симптоматическую и патогенетическую терапию, в частности, назначают кальция пантотенат, тиамин, пиридоксин, пиридоксальфосфат. При возникновении аллергических реакций необходимо прекратить введение препарата и провести десенсибилизирующую терапию. При появлении признаков анафилактического шока должны быть приняты меры для выведения больного из этого состояния.
Редким, но серьезным осложнением при парентеральном введении является блокада нервно-мышечной проводимости, вплоть до остановки дыхания, особенно у больных с нервно-мышечными заболеваниями (например, миастения) или в послеоперационном периоде на фоне остаточного действия недеполяризующих мышечных релаксантов. При первых признаках нарушения нервно-мышечной проводимости следует ввести внутривенно кальция хлорид и подкожно прозерин. При развитии апноэ, больного переводят на искусственную вентиляцию легких.
Противопоказания: заболевания слухового и вестибулярного аппаратов, связанные с воспалением VIII пары и черепных нервов и развившиеся после перенесенного отоневрита; тяжелые формы сердечно-сосудистой недостаточности (III стадия) и почечной недостаточности, нарушения мозгового кровообращения, облитерирующий эндартериит, повышенная чувствительность к стрептомицину, миастения.
Стрептомицина сульфат нельзя принимать одновременно с антибиотиками, оказывающими ототоксическое действие [канамицин, флоримицин (виомицин), ристомицин, гентамицин, мономицин], а также с фуросемидом и курареподобными препаратами.
Недопустимо смешивание стрептомицина сульфата в одном шприце с антибиотиками пенициллинового ряда и цефалоспоринами.
Детям грудного возраста и беременным препарат назначают только по жизненным показаниям.
Внутрикавернозное введение противопоказано при незаращении плевральной полости в месте введения катетера и прикорневой локализации каверн.
У лиц, длительно соприкасающихся со стрептомицином (фармацевты, медицинские сестры, лица, занятые производством препарата), могут развиться контактные дерматиты.
Во избежание этого, следует соблюдать необходимые меры предосторожности (работа в перчатках, респираторах, защитных очках и т. п).
ГЕНТАМИЦИНА СУЛЬФАТ (Gentamycini sulfas).
Антибиотик, продуцируемый Micromonospora purpurea; является смесью гентамицинов С 1 , С 2 и С 1 a .
Синонимы: Гаpамицин, Birocin, Celermicin, Cidomycin, Garamycin, Garasol, Gentabiotic, Gentalyn, Gentamin, Gentaplen, Gentocin, Geomycine, Lidogen, Miramycin, Quilagen, Rebofacin, Ribomicin, Sulgemicin, Sulmycin, Violyzen и дp.
Относится к группе антибиотиков-аминогликозидов. Оказывает бактериостатическое действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе протея, кишечной палочки, сальмонелл и др. Действует на штаммы стафилококков, устойчивые к пенициллину. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается медленно, однако штаммы, устойчивые к неомицину и канамицину, устойчивы также к этому антибиотику (перекрестная устойчивость.).
Препарат быстро всасывается при внутримышечном введении. После инъекции терапевтической дозы бактерицидная концентрация в крови создается в течение 8 - 12 ч.
Выделяется почками в высокой концентрации в неизмененном виде.
Применяют гентамицин при различных инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами (при пневмонии, бронхопневмонии, плеврите, эмпиеме, перитоните, менингите, септицемии, раневой инфекции и др.). Препарат эффективен при инфекциях мочевых путей (хронический пиелонефрит, цистит, уретрит), простатите.
Гентамицин является одним из основных средств борьбы с тяжелой гнойной инфекцией, особенно вызываемой резистентной грамотрицательной флорой. В связи с широким спектром действия, гентамицин часто назначают при смешанной инфекции, а также в случаях, если возбудитель не установлен (обычно в сочетании с полусинтетическими пенициллинами-ампициллином, карбенициллином и др.).
В ряде случаев гентамицин эффективен при недостаточной активности других антибиотиков.
Применяют гентамицина сульфат внутримышечно, внутривенно (капельно) и местно.
Гентамицин, как и другие антибиотики-аминогликозиды, может оказывать ототоксическое и нефротоксическое действие.
Препарат противопоказан при воспалении слухового нерва. Его нельзя назначать одновременно с другими антибиотиками, оказывающими ото- или нефротоксическое действие. Беременным назначают лишь по жизненным показаниям.
При легких нарушениях выделительной функции почек препарат следует применять с осторожностью (в уменьшенных дозах). Больным уремией и с тяжелыми нарушениями функции почек препарат обычно противопоказан.
Гентамицин обладает способностью блокировать нервно-мышечную проводимость и может действовать подобно курареподобным средствам (см. Канамицин).
Гентацикол (Gentacicolum). Пластины из коллагеновой губки (см. Губка гемостатическая коллагеновая), пропитанные раствором гентамицина сульфата.
Применяют в качестве антисептического средства при инфекциях костных и мягких тканей (остеомиелит, абсцессы, флегмоны и др.), а также для профилактики гнойных осложнений после операций на костях.
Препарат в виде части пластины или 1 - 2 пластин (в зависимости от величины пораженной поверхности) наносят на участок поражения после его хирургической обработки. Пластины постепенно (в течение 14 - 20 сут) рассасываются.
Противопоказания см. Гентамицина сульфат.
Губка антисептическая с гентамицином (Spongia antisepica cum Gentamycino). Сухая пористая масса светло-желтого цвета в виде пластин размером от 50 Х 50 до 60 Х 90 мм.
Показания и противопоказания, способ хранения см. Гентацикол.
АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ (Amikacini sulfas)
N"- -0-6-амино-6-дезокси - a -D-глюкопиранозил (1->4)]-О-2-дезокси-D-стрептамина дисульфат.
Синонимы: Amikacin sulfate, Amikin, Amitrex, Buklin, Briclin, Fabianol, Kanimax, Likacin, Lukadin, Sifamic.
Получен полусинтетическим путем из канамицина А.
Является одним из наиболее активных антибиотиков-аминогликозидов. Обладает широким спектром антибактериальной активности. Эффективен в отношении грамположительных и особенно грамотрицательных бактерий.
Применяют внутримышечно и внутривенно. Показания к применению такие же, как для других антибиотикав-аминогликозидов, вводимых парентерально (см. Тобрамицин, Канамицин, Гентамицин, Сизомицин).
Растворы амикацина сульфата готовят непосредственно перед применением. Для внутримышечных введений растворяют содержимое флакона (0, 25 - 0, 5 г) в 2 - 3 мл стерильной воды для инъекций. Для внутривенного введения (вводят капельно со скоростью 60 капель в минуту) готовят такой же раствор, который разводят в 2ОО мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Концентрация раствора амикацина при введении в вену не должна превышать 5 мг в 1 мл.
При нарушении выделительной функции почек дозу снижают или увеличивают интервалы между инъекциями.
В случае отсутствия лечебного эффекта в течение 5 дней переходят на лечение другими препаратами.
Возможные осложнения и противопоказания такие же, как при применении других антибиотиков-аминогликозидов.
