Главная Аудитория 12 Фундаментальные исследования. Ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа: новые данные

Фундаментальные исследования. Ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа: новые данные

Д.Ю. Пушкарь, П.Б. Носовицкий

В статье приводятся данные последних клинических исследований трех ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа – силденафила (Виагры), варденафила (Левитры) и тадалафила (Сиалиса). Подчеркивается, что, несмотря на то, что все препараты являются высокоэффективными и безопасными средствами для лечения эректильной дисфункции, они обладают определенными различиями в эффективности и переносимости, выраженность которых может варьировать у разных пациентов. Эти различия могут определять выбор конкретного препарата пациентом. Отмечается, что недостаточная эффективность одного из препаратов не должна быть причиной отказа от применения других ингибиторов ФДЭ-5 – например, варденафил может помочь пациентам, у которых неэффективным оказался силденафил.

Литература

Boyle CD, Xu R, Asberom T, et al. Optimization of purine based PDE1/PDE5 inhibitors to a potent and selective PDE5 inhibitor for the treatment of male ED. Bioorg Med Chem Lett 2005;15(9):2365–69.
Campbell HE. Clinical monograph for drug formulary review: erectile dysfunction agents. J Manag Care Pharm 2005;11(2):151–71.
Doggrell SA. Comparison of clinical trials with sildenafil, vardenafil and tadalafil in erectile dysfunction Expert Opin Pharmacother 2005; 6(1):75–84.
Donatucci C, Taylor T, Thinbonner M, et al. Vardenafil improves patient satisfaction with erection hardness, orgasmic function, and overall sexual experience, while improving quality of life in men with erectile dysfunction. Journal of Sexual Medicine 2004;1(2):185–92.
Eardley I, Cartledge J. Tadalafil (Cialis) for men with erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2002;56(4):300–04.
Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al. Oral Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N Engl J Med 1998;338:1397–404.
Hatzichristou D, Cuzin B, Martin-Morales A. Vardenafil improves satisfaction rates, depressive symtomatology, and self-confidence in a broad population of men with erectile dysfunction. Journal of Sexual Medicine 2005;2(1):109–16.
Kostis JB, Jackson G, Rosen R, et al. Sexual Dysfunction and Cardiac Risk (the Second Princeton Consensus Conference). Am J Cardiol 2005; 96(2):313–21.
Montorsi F, Padma-Nathan H, Buvat J, et al. Earliest Time to Onset of Action Leading to Successful Intercourse with Vardenafil Determined in an At-Home Setting: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial J Sex Med 2004;1: 168–78.
Padma-Nathan H, McMurray JG, Pullman WE, et al. On-demand IC351 enhances erectile function in patients with erectile dysfunction. Int. J Impot Res 2001;13:2–9.
Padma-Nathan H, Rosen R, Shabsigh R, et al. Tadalafil (IC351) provides prompt response and extended period of responsiveness for the treatment of men with erectile dysfunction (ED). lnt J Impot Res 2001;13(suppl. 4):S33 .
Porst H, Rosen R, Padma-Nathan H, et al. The efficacy and tolerability of vardenafil, a new, oral, selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction: the first at-home clinical trial. Int J Impot Res 2001;13(4): 192–99.
Reffelmann T, Kloner RA. Pharmacotherapy of erectile dysfunction: focus on cardiovascular safety. Expert Opin Drug Saf 2005;4(3):531–40.
Seftel AD. From aspiration to achievement: assessment and noninvasive treatment of erectile dysfunction in aging men. J Am Geriatr Soc 2005;53(1):119–30.
Setter SM, Iltz JL, Fincham JE, et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for erectile dysfunction. Ann Pharmacother 2005;39(7):1286–95.
Smith KM, Romanelli F. Recreational use and misuse of phosphodiesterase 5 inhibitors. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 2005;45(1):63–72.
Sommer F, Klotr T, Mathers Ml, et al. A comparative randomised muiticentre study of the maximum dose of sildenafil, tadalafil and vardenafil. Eur Urol 2004;3(suppl.):105 .
Stief CG, Valiquecce L, Montorsi F, et al. Vardenafil (levitra®) improves maintenance success rates from within 15 minutes to up to 12 hours from time of dosing to start of sexual activity. The aging mail. The official journal of the International Society for the Study of the aging mail. Abstracts of the 4th World Congress of the aging mail. Prague, Czech Republic, 2004.
Thadani U, Smith W, Nash S, et al. The effect of vardenafil, a potent and highly selective phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction, on the cardiovascular response to exercise in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2002;40(11): 2006–12.
Valiquette L, Montorsi F, Hellstrom W, et al. Penetration and maintenance of erection with vardenafil: A time from dosing analysis. The aging mail. The official journal of the International Society for the Study of the aging mail. Abstracts of the 4th World Congress of the aging mail. Prague, Czech Republic, 2004.
Weeks JL, Blount MA, Beasley A, et al. Radiolabeled Ligand Binding to the Catalytic or Allosteric Sites of PDE5 and PDE11. Methods Mol Biol 2005;307:239–62.
Weeks JL, Zoraghi R, Beasley A, et al. High biochemical selectivity of tadalafil, sildenafil and vardenafil for human phosphodiesterase 5A1 (PDE5) over PDE11A4 suggests the absence of PDE11A4 cross-reaction in patients. Int J Impot Res 2005;17(1):5–9.
Young JM. Vardenafii. Expert Opin. Investig. Drugs 2002;11:1487–96.
Carson C, Hatzichristou D, Lording D, et al. For the Vardenafil Study Group. Erectile response with vardenafil in sildenafil non-responders: a multicenter, double-blind, 12-week, flexibledose, placebo-controlled erectile dysfunction clinical trial. Br J Urol 2004.
Saenz de Tejada, Frutos JA, et al Comparative selectivity: profiles of tadalafil, sildenafil and vardenafil using an in vitro phosphodiesterase activity assay. Int J Impot Res 2002;14(suppl. 4): S20–S32.
Porst H, Padma-Nathan H, Giuliano F, et al. Efficacy of Tadalafil for the treatment of ED at 24 and 36 hours after dosing: a randomised controlled study.Urology 2003;62:121–26.

А.В. Сивков, Н.Г. Кешишев, Г.А. Ковченко
НИИ урологии Минздравсоцразвития, Москва

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее частых заболеваний мужчин пожилого возраста. Проведенные в нашей стране эпидемиологические исследования указывают на постепенное увеличение заболеваемости ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет. Диагностика и лечение ДГПЖ представляет собой не только серьезную медицинскую, но и большую социальную проблему .

В последние десятилетия медикаментозное лечение стало настолько эффективным, что у большинства больных вопрос об оперативном лечении откладывается на неопределенное время. Хирургическое лечение выполняют не более чем в 30% случаев. Неоспорима и необходимость поиска более совершенного лечения симптомов нижних мочевых путей (СНМП), вызванных ДГПЖ .

Эпидемиологические данные указывают на взаимосвязь между СНМП и эректильной дисфункцией (ЭД), а так же эффективность ингибиторов фосфодиэстиразы 5 типа (иФДЭ-5) в лечении симптомов нижних мочевых путей.

Одно из первых крупномасштабных научных исследований, в котором принимало участие 5894 мужчин, было осуществлено Lukacs et al. . По результатам этого исследования было сделано заключение о взаимосвязи эректильной дисфункции с СНМП, вызванных ДГПЖ.

По результатам анкетирования в Кельне 5000 мужчин от 30 до 80 лет, выявлено, что сочетание СНМП и ЭД отмечено у 72,2% и лишь у 27,7% мужчин СНМП были без ЭД .

Однако патогенез взаимосвязи ЭД и СНМП пока еще окончательно не выяснен. В настоящее время существуют четыре возможные патофизиологические теории, подтверждающие эту взаимосвязь: теория уменьшения синтеза оксида азота (NO) в эндотелии органов малого таза, теория метаболического синдрома и автономной гиперактивности (АГ), теория увеличения активности Rho-киназы и теория атеросклероза сосудов малого таза .

Теория уменьшения образования no в эндотелии

Роль циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в расслаблении гладкой мускулатуры кавернозных тел хорошо известна. Быстрая релаксация мышечных волокон кавернозных тел инициируется нейрогенным и эндотелиальным NO, который участвует в поддержании расслабления гладкой мускулатуры . NO диффундирует в гладкомышечные клетки сосудов и соединяется с гуанилатциклазой (ГЦ), в результате чего активность данного фермента возрастает. Это приводит к повышению продукции цГМФ, который, в свою очередь, активирует протеинкиназу, фосфорилирующую несколько различных белков, что ведет к снижению внутриклеточного Са2+. Итогом описанного процесса является расслабление гладкомышечных клеток .

NO влияет на процесс мочеиспускания, угнетая нейротрансмиссию в уретральные и мочепузырные афферентные волокна . Обнаружено также, что NO принимает участие в тонусе гладких мышц простаты, железистой секреции и кровотоке . Многочисленные исследования указывают на присутствие NO и фосфодиэстеразы в нижних мочевых путях, включая простату, мочевой пузырь, уретру. Так Richter et al. и Bloch et al. выявили эндотелиальный NO в сосудистой зоне простаты, нейрогенный NO в нервных волокнах фибромускулярной стромы . Burnett et al. доказали присутствие нейрогенного NO в нервных волокнах переходной зоны простаты .

Uckert et al. и Werkstrom et al. указали на присутствие изоформ ФДЭ-5 типа в гладких мышцах уретры и сосудов, а также на расслабление этих мышц при воздействии иФДЭ-5 типа .

В своих исследованиях Gillespie et al. обнаружили субэпителиальный нейрогенный NO в нервных волокнах интерстициального пространства стенок мочевого пузыря. Эти нервные волокна продуцируют цГМФ, участвующий в расслаблении гладкомышечных клеток. По итогам исследования, авторы выдвинули гипотезу, что возможно именно на этом уровне иФДЭ-5 типа оказывают влияние на мочевой пузырь .

Теория метаболического синдрома и автономной гиперактивности (аг)

Эпидемиологические данные указывают на то, что СНМП могут быть обусловлены метаболическим синдромом, который включает в себя гипергликемию, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию. Известно также, что эти факторы увеличивают риск развития ЭД . АГ это дополнительный компонент метаболического синдрома, включающий нарушение регуляции парасимпатического и симпатического тонуса.

Нарушение эрекции полового члена обусловлено увеличенным тонусом симпатической системы. Данное утверждение было подтверждено на крысах, у которых преднамеренно моделировали повышенный симпатический тонус .

Исследования подтверждают, что развитие ДГПЖ и ЭД с гиперактивностью мочевого пузыря, учащенным мочеиспусканием у «пожилых» крыс обусловлено повышением активности автономной нервной системы, гиперлипидэмией, избыточным питанием . При наблюдении McVary et al. за 38 пациентами было выявлено, что АГ ведет к возникновению СНМП . В своих исследованиях Hale et al. доказали, что лечение АГ у крыс способствовало улучшению эректильной функции .

Увеличение активности rho-киназы

Уровень межклеточного кальция обеспечивает сокращение гладкой мускулатуры, однако сокращение мышечных волокон с участием Rho-киназы обеспечивает мышечное сокращение, не зависящее от уровня кальция. Это объясняет наличие Са2+-независимого механизма при сокращении гладкомышечных клеток нижних мочевых путей . Rees et al. сделали вывод, что в клетках эндотелия человека каскад реакций с участием Rho-киназы ведет к уменьшению активности NO, что в последствии способствует угнетению расслабления гладкой мускулатуры с возникновением СНМП .

Научные исследования заявляют о повышенной активности Rhoкиназы в ткани простаты у крыс с гипертензией . Повышенная активность Rho-киназы к тому же отмечается у лиц, страдающих диабетом и гипертензией . Исследования указывают на то, что Rho-киназа оказывает влияние на ряд факторов, ведущих к повышению активности гладкомышечных клеток, способствующих возникновению ЭД и СНМП вызванных ДГПЖ, что является связующим механизмом между данными заболеваниями .

Теория атеросклероза сосудов малого таза

СНМП и ЭД могут быть обусловлены наличием атеросклеротического поражения сосудов мочеполовых органов . Было изучено патологическое влияние атеросклеротического поражения сосудов мочеполовых органов на моделях кроликов, в результате чего выявлено снижение эластичности стенки мочевого пузыря . Хроническая ишемия, являясь следствием атеросклероза, впоследствии ведет к фиброзированию стромального компонента простаты, атрофии шейки мочевого пузыря и снижению сократительной способности гладкомышечного аппарата нижних мочевых путей, что ведет к ЭД и появлению СНМП .

Применение ИФДЭ-5 типа

Первые данные, сообщающие о значительном влияние иФДЭ-5 типа на СНМП, были получены Sairam et al., которые наблюдали 112 пациентов. Эффект силденафила на СНМП оценивался по шкале IPSS до лечения и через 3 месяца после лечения. Прием силденафила осуществлялся перед сексуальным актом или однократно перед сном при отсутствии половой активности. Через 3 месяца у 6% исследуемых мужчин было отмечено уменьшение баллов по шкале IPSS с 20-35 до 8-19. 60% пациентов с умеренно выраженными СНМП (IPSS 8-19 баллов) перешли в группу пациентов со слабо выраженными СНМП (IPSS 0-7 баллов) .

Похожее исследование было представлено Mulhall et al., в котором приняли участие 48 больных в возрасте 64 ± 11 лет с умеренно выраженными СНМП (IPSS > 10) и ЭД. Уровень показателей шкал IPSS и МИЭФ измерялся до лечения и спустя 3 месяца после ежедневного приема силденафила по 100 мг. В результате лечения по шкале IPSS произошло уменьшение в среднем на 4,6 балла (35%), по шкале качества жизни (QoL) увеличение на 1,4 балла. По шкале МИЭФ отмечено увеличение на 7 баллов .

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном McVary et al., оценивался эффект от 12-недельного приема силденафила у 366 мужчин с ЭД (МИЭФ < 25) и ДГПЖ в сочетании с СНМП (IPSS > 12). Препарат назначался в дозировке по 50 мг перед сном или за 1 час до сексуального контакта в течение 2 недель, затем по 100 мг в течение 10 недель. Оценивались уровень эректильной функции по шкале МИЭФ, качество мочеиспускания по шкале IPSS/QoL, а также максимальная скорость мочеиспускания (Qmax). На фоне лечения наблюдалось значительное снижение баллов по шкале IPSS по сравнению с плацебо (-6,32 против -1,93). Пациенты с выраженными СНМП отметили большее улучшение по сравнению с теми больными, у кого наблюдались умеренно выраженные СНМП до лечения (-8,6 против -3,6). Положительные изменения наблюдались также по шкалам QoL и МИЭФ, однако при оценке Qmax клинически значимых изменений отмечено не было .

В двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании оценивалось влияние силденафила на СНМП у мужчин с ЭД. В течение 12 недель наблюдались пациенты в возрасте 45 лет и старше. Показатели по шкале МИЭФ и IPSS до лечения были < 25 и > 12 баллов соответственно. Результат лечения оценивался по шкалам IPSS, Qol, МИЭФ, по данным урофлоуметрии определялась Qmax. 189 исследуемых пациентов, получающие силденафил, отметили улучшение эректильной функции по сравнению с группой пациентов в 180 человек, получавших плацебо, при этом увеличение баллов по шкале МИЭФ составило 9,17 против 1,86 при приеме плацебо. Снижение баллов по шкале IPSS в группе активного лечения составило 6,32, тогда как при приеме плацебо этот показатель составил 1,93. По шкале QoL отмечено увеличение количества баллов на 0,97, в то время как в группе плацебо на 0,29 балла. Важно отметить, что по всем этим показателям изменения между группами носили достоверный характер (p < 0,0001). Изменения со стороны максимальной скорости мочеиспускания не были клинически значимыми (р = 0,008) .

Porst et al. провели ретроспективный анализ влияния ежедневного приема тадалафила на СНМП, вызванных ДГПЖ у мужчин с ЭД, которые были сексуально активными. В рандомизированном мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами принимал участие 581 мужчина. После скрининга пациенты проходили 4-недельный период без приема препаратов, затем 4-недельный период приема только плацебо и только после этого больным однократно и ежедневно назначались либо плацебо, либо тадалафил в дозе 2,5, 5, 10 или 20 мг в течение 12 недель. Результаты оценивались по шкале МИЭФ, по показателям Qmax и объему остаточной мочи Vres. Увеличение баллов по шкале МИЭФ после приема тадалафила в различной дозировке, относительно исходных точек, составило 5,4 (2,5 мг), 6,8 (5 мг), 7,9 (10 мг), и 8,2 (20 мг) баллов, по сравнению с приемом плацебо, после приема которого увеличение составило лишь только 2,0 балла (р < 0,001). Изменения пиковой скорости мочеиспускания и объема остаточной мочи не были клинически значимыми .

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенным McVary et al., которое включало 281 мужчину с ДГПЖ и СНМП, проявляющихся умеренной или выраженной симптоматикой, оценивался эффект от приема препарата тадалафил. Относительно проводимой терапии больные были рандомизированы на две группы. В первую группу входили пациенты, получающие тадалафил (по 5 мг в течение 6 недель, затем по 20 мг в течение 6 недель), следующую группу составили пациенты, получающие плацебо в течение 12 недель. Эффективность оценивалась по изменению показателей IPSS через 6 и 12 недель после начала лечения, а также по изменению Q . По результатам лечения и в 6, и в 12 недель после начала лечения терапия тадалафилом дала положительные результаты. Через 6 недель после лечения наблюдалось уменьшение показателей IPSS на 2,8 балла по сравнению с плацебо 1,2 балла, в то время как через 12 недель при приеме тадалафила уменьшение по шкале IPSS составило 3,8 балла против 1,7 при приеме плацебо. Анализ обструктивной симптоматики также показал положительные результаты, однако клинически значимых изменений по Q в сравнении с плацебо отмечено не было .

Roehrborn et al. в проведенном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали результаты лечения 1058 пациентов в различной дозировке тадалафила (2,5, 5, 10, 20 мг ежедневно) за период в 12 недель. Результаты лечения оценивались по показателям шкал IPSS, QоL, Qmax. Положительная динамика отмечена при приеме тадалафила в дозе 5 мг и более. Динамика уменьшения показателей IPSS относительно назначаемой дозы тадалафила, составила: 2,5 мг на 3,9 балла (p = 0,015), 5 мг на 4,9 балла (p < 0,001), 10 мг на 5,2 балла (p <0,001) и 20 мг на 5,2 балла (p < 0,001), против уменьшения показателей IPSS при приеме плацебо на 2,3 балла. Практически все пациенты отметили улучшение качества жизни. Увеличение Q по сравнению с плацебо отмечено не было ни в одной группе. Результатом проведенного исследования стало заключение, что увеличение дозы тадалафила выше 5 мг вызывает схожие изменения СНМП .

Целью исследования, проведенного Broderick G.A. et al., было определение эффективности терапии препаратом тадалафил СНМП, вызванных ДГПЖ у мужчин с наличием или отсутствием ЭД. Критериями оценки результатов лечения являлись изменения по шкалам IPSS и Qol. Пациенты были разделены на 2 группы: с ЭД (n = 716) и без ЭД (n = 340). Через 12 недель были получены следующие результаты: у мужчин с ЭД при приеме 2,5, 5, 10, 20 мг тадалафила, отмечено уменьшение по шкале IPSS на 4,3, 4,8, 5,3, 5,6 балла соответственно, тогда как у мужчин без ЭД снижение по шкале IPSS составило 2,4, 3,2, 5,3, 5,1, 4,5 баллов. Похожие результаты были отмечены и по шкале QoL. При приеме 2,5, 5, 10, 20 мг тадалафила, у пациентов c ЭД, увеличение показателей по шкале качества жизни составило 0,6, 0,9, 0,9, 1,0, 1,1 балла соответственно, в то время как, при приеме этих же доз тадалафила у пациентов без ЭД, увеличение по шкале QoL составило 0,6, 0,7, 0,9, 0,8, 0,8 балла. По результатам данного исследования, выраженной разницы между эффектом от приема тадалафила у пациентов с ЭД и без ЭД не отмечено .

Stief et al. изучили эффективность варденафила в лечении СНМП и ЭД. Исследование включало 222 мужчин с СНМП (IPSS > 12), которые были рандомизированы на 2 группы: получающие верденафил по 10 мг или плацебо два раза в день. Возраст пациентов составил от 45 до 64 лет. Оценка результатов проводилась через 8 недель по показателям IPSS, Qmax , Vres, QoL. После лечения, уменьшение показателей IPSS составило 5,9 баллов по сравнению с плацебо 3,6 балла (p = 0,0017 и р = 0,0081 соответственно). Результаты эректильной функции и QoL также показали значительное улучшение. Изменения в пиковой скорости мочеиспускания и объема остаточной мочи были клинически незначимыми .

Таким образом, согласно проведенным исследованиям, все препараты группы иФДЭ-5 типа оказывают существенное положительное влияние на СНМП со снижением баллов по шкале IPSS, а также на эректильную функцию, что в значительной степени улучшает качество жизни данной категории пациентов.

Результатом данного обзора является демонстрация положительного влияния иФДЭ-5 типа в большей мере на ирритативную симптоматику, улучшая в большей степени показатели IPSS, и в меньшей степени пиковую скорость мочеиспускания . Остается нерешенным вопрос о патогенетическом механизме, связывающем СНМП и ЭД. Не вызывает сомнения и факт необходимости в долгосрочных научных исследованиях .

Проведенный нами обзор научных работ и публикаций позволяет сделать следующие выводы.

Изучение влияния иФДЭ-5 типа на ЭД в сочетании с СНМП, вызванных ДГПЖ, является актуальным для современной урологии.
Применение иФДЭ-5 типа позволяет заметно улучшить эректильную функцию и качество мочеиспускания по шкалам МИЭФ и IPSS/QоL, однако изменения Qmax и Vres, на фоне лечения иФДЭ-5 типа, являются клинически незначимыми и носят недостоверный характер.

Ключевые слова: ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, симптомы нижних мочевых путей, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, эректильная дисфункция.

Keywords: phosphodiesterase-5 inhibitors, lower urinary tract symptoms, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction.

Литература

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. Н.А. Лопаткина. М. Медицина. 1999. С. 7-13.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. Н.А. Лопаткина. М. Медицина. 1997. 169 с.
Пытель Ю.А. Медикаментозная терапия гиперплазия простаты // Пленум Всероссийского общества урологов. Саратов. Медицина. 1994. С.5-19.
Ball A.J., Feneley R.C.L., Abrams P.H. The natural history of untreared prostarism // Brit. J. Urol. 1981. Vol. 53. P. 613-616.
Prospective study of men with clinical benign prostatic hyperplasia treated with alfuzosin by general practitioners: 1-year results /Lukacs B., Leplege A., Thibault P., Jardin A. // Urol. 1996. Vol. 48. P. 731-740.
Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: co-morbidity or typical "aging male" symptoms? Results of the "Cologne Male Survey" /Braun M.H., Sommer F., Haupt G., Mathers M.J., Reifenrath B., Engelmann U.H. // Eur Urol. 2003. Vol. 44. P. 588-594.
Ponholzer A., Madersbacher S. Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction; links for diagnosis, management and treatment //Int. J. Impot. Res. 2007. Vol. 19. № 6. P. 544-50.
Andersson K.E. Erectile physiological and pathophysiological pathways involved in erectile dysfunction // J. Urol. 2003. Vol. 170. P. 6-14.
Andersson K.E., Wagner G. Physiology of erection // Phosiol Rev. 1995. Vol. 75. P. 191-236.
Andersson K.E., Persson K. Nitric oxide synthase and the lower urinary tract: possible implications for physiology and pathophysiology // Scand. J. Urol. Nephrol. 1995. Vol. 175. Supp l. P. 43-53.
Hedlund P. Nitric oxide/cGMP-mediated eVects in the out-Xow region of the lower urinary tractis there a basis for pharmacological targeting of cGMP? // World J. Urol. 2005. Vol. 23. P. 362-367.
Andersson K.E. LUTS treatment: future treatment options // Neurourol. Urodyn. 2007. Vol. 26. P. 928-933.
Characterization and localization of nitric oxide synthase in the human prostate / Burnett A.L., Maguire M.P., Chamness S.L., Ricker D.D., Takeda M., Lepor H., Chang T.S. // Urology. 1995. Vol. 45. P. 435-439.
Immunocytochemical distribution of nitric oxide synthases in the human prostate / Richter K., Heuer O., Ckert S., Stief C.G., Jonas U., Wolf G. // J. Urol. 2004. Vol. 171, Suppl 4. P. 347.
Distribution of nitric oxide synthase implies a regulation of circulation, smooth muscle tone, and secretory function in the human prostate by nitric oxide / Bloch W., Klotz T., Loch C., Schmidt G., Engelmann U., Addicks K. //Prostate. 1997. Vol. 33. P. 1-8.
Immunohistochemical distribution of cAMP-and cGMP-phosphodiesterase (PDE) isoenzymes in the human prostate / Uckert S., Oelke M., Stief C.G., Andersson K.E., Jonas U., Hedlund P. // Eur Urol. 2006. Vol. 49. P. 740-745.
Phosphodiesterase 5 in the female pig and human urethra: morphological and functional aspects / Werkstrom V., Svensson A., Andersson K-E., Hedlund P. // BJU Int. 2006. Vol. 98 P. 414-423.
Gillespie J.I., Markerink-van Ittersum M., de Vente J. cGMP-generating cells in the bladder wall: identification of distinct networks of interstitial cells // BJU Int. 2004. Vol. 94. P. 1114-1124.
Gillespie J.I., Markerink-van Ittersum M., de Vente J. Expression of neuronal nitric oxide synthase (nNOS) and nitric-oxide-induced changes in cGMP in the urothelial layer of the guinea pig bladder // Cell Tissue Res. 2005. Vol. 321. P. 341-351.
Gillespie J.I., Markerink-van Ittersum M., De Vente J. Endogenous nitric oxide/ cGMP signalling in the guinea pig bladder: evidence for distinct populations of sub-urothelial interstitial cells // Cell Tissue Res. 2006. Vol. 325. P. 325-332.
Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome // Lancet. 2005. Vol. 365. P. 1415-1428.
Components of the metabolic syndrome-risk factors for the development of benign prostatic hyperplasia / Hammarsten J., Hogstedt B., Holthuis N., Mellstrom D. // Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998. Vol. 1. P. 157-162.
Hammarsten J., Hogstedt B. Clinical, anthropometric, metabolic and insulin profile of men with fast annual growth rates of benign prostatic hyperplasia //Blood Press. Vol. 8. P. 29-36.
Growth of the rat prostate gland is facilitated by the autonomic nervous system / McVary K.T., Razzaq A., Lee C., Venegas M.F., Rademaker A., McKenna K.E. // Biol. Reprod. 1994. Vol. 51. P. 99-107.
Risk factors for clinical benign prostatic hyperplasia in a community-based population of healthy aging men / Meigs J.B., Mohr B., Barry M.J., Collins M.M., McKinlay J.B. // J. Clin. Epidemiol. 2001. Vol. 54. P. 935-944.
Spontaneous hyperplasia of the ventral lobe of the prostate in aging genetically hypertensive rats./ Golomb E., Rosenzweig N., Eilam R., Abramovici A. // J. Androl. Vol. 21. P. 58-64.
An animal model to study lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: the hyperlipidemic rat / Rahman N.U., Phonsombat S., Bochinski D., Carrion R.E., Nunes L., Lue T.F. // BJU Int. 2007. Vol. 100. P. 658-663.
Spinal and peripheral mechanisms contributing to hyperactive voiding in spontaneously hypertensive rat / Persson K., Pandita R.K., Spitsbergen J.M., Steers W.D., Tuttle J.B., Andersson K.E. // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 275. P. 1366-1373.
Recovery of erectile function after brief aggressive anti-hypertensive therapy / Hale T.M., Okabe H., Bushfield T.L., Heaton J.P., Adams M.A. // J. Urol. 2002. Vol. 168. P. 348-354.
Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia / McVary K.T., Rademaker A., Lloyd G.L., Gann P. // J. Urol. 2005. Vol. 174. P. 1327-1433.
Human and rabbit cavernosal smooth muscle cells express Rho-kinase / Rees R.W., Ziessen T., Ralph D.J., Kell P., Moncada S., Cellek S. // Int J Impot Res. 2002. Vol. 14. P. 1-7.
Somlyo A.P., Somlyo A.V. Signal transduction by G-proteins, Rho-kinase and protein phosphatase to smooth muscle and non smooth muscle myosin II // J. Physiol. 2000. Vol. 522. P. 177-185.
Lindberg C., Nishtman D., Malmqvist U.P., Abrahamsson P.A., Andersson K.E., Hedlund P. et al. Increased expression of RhoA in prostates of spontaneously hypertensive rat // J. Urol. 2004. Vol. 171 (Suppl). P. 348.
Increased contractility of diabetic rabbit corpora smooth muscle in response to endothelin is mediated via Rho-kinase beta / Chang S., Hypolite J.A., Changolkar A., Wein A.J., Chacko S., DiSanto M.E. // Int. J. Impot. Res. 2003. Vol. 15. P. 53-62.
Activation of RhoA and inhibition of myosin phosphatase as important components in hypertension in vascular smooth muscle / Seko T., Ito M., Kureishi Y., Okamoto R., Moriki N., Onishi K. Isaka N., Hartshorne D.J., Nakano T. // Circ Res. 2003. Vol. 92. P. 411-418.
Rho-kinase inhibition improves erectile function in aging male Brown-Norway rats./ Rajasekaran M., White S., Baquir A., Wilkes N. // J. Androl. 2005. Vol. 26. P. 182-188.
Age related erectile and voiding dysfunction: the role of arterial insufficiency / Tarcan T., Azadzoi K.M., Siroky M.B., Goldstein I., Krane R.J. // Brit. J. Urol. / 1998. Vol. 82. P. 26-33.
Atherosclerosis-induced chronic ischemia causes bladder fibrosis and noncompliance in the rabbit / Azadzoi K.M., Tarcan T., Siroky M.B., Krane R.J. // J. Urol. 1999. Vol. 161. P. 1626-1635.
Chronic ischemia alters prostate structure and reactivity in rabbits / Kozlowski R., Kershen R.T., Siroky M.B., Krane R.J., Azadzoi K.M. // J. Urol. 2001. Vol. 165. P. 1019-1026.
Chronic ischemia increases prostatic smooth muscle contraction in the rabbit./ Azadzoi K.M., Babayan R.K., Kozlowski R., Siroky M.B. // J. Urol. 2003. Vol. 170. P. 659-663.
Sildenafil influences lower urinary tract symptoms / Sairam K., Kulinskaya E., McNicholas T.A., Boustead G.B., Hanbury D.C. // BJU Int. 2002. Vol. 90. P. 836-839.
Assessment of the impact of sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction / Mulhall J.P., Guhring P., Parker M., Hopps C. // J. Sex. Med. 2006. Vol. 3. P. 662-667.
Sildenafil citrate improves erectile function andprostatic hyperplasia, lowand high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and prostatic carcinoma / McVary K.T., Monnig W., Camps J.L., Young J.M., Tseng L.J., van den Ende G. // BJU Int. 2007. Vol. 88. P. 100-103.
Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial / McVary K.T., Monnig W., Camps J.L. Jr., Young J.M., Tseng L.J., van den Ende G. // J. Urol. 2007. Vol. 177(3). P. 1071-7.
Effects of once-daily tadalafil on erectile function in men with erectile dysfunction and signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia / Porst H., McVary K.T., Montorsi F., Sutherland P., Elion-Mboussa A., Wolka A.M., Viktrup L. // Eur. Urol. 2009. Vol. Oct. 56 (4). P. 727-35.
Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia / McVary K.T., Roehrborn C.G., Kaminetsky J.C., Auerbach S.M., Wachs B., Young J.M. Esler A., Sides G.D., Denes B.S. // J. Urol. 2007. Vol. 177. P. 1401-1407.
Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study / Roehrborn C.G., McVary K.T., Elion-Mboussa A., Viktrup L. // J. Urol. 2008. Vol. 180. P. 1228-1234.
Effects of tadalafil on lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia in men with or without erectile dysfunction / Broderick G.A., Brock G.B., Roehrborn C.G., Watts S.D., Elion-Mboussa A., Viktrup L. // Urology. 2010. Vol. 75 (6). P. 1452-8.
A randomized, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia / Stief C.G., Porst H., Neuser D., Beneke M., Ulbrich E. // Eur. Urol. 2008. Vol. 53. P. 1236-1244.
Specificity of the American Urological Association Voiding Symptom Index: comparison of unselected and selected samples of both sexes / Chai T.C., Belville W.D., McGuire E.J., Nyquist L. // J. Urol. 1993. Vol. 150. P. 1710-1713.
Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: results from a population-based cohort study in Brazil / Moreira Jr E.D., Lbo C.F., Diament A., Nicolosi A., Glasser D.B. // Urology. 2003. Vol. 61. P. 431-436.

Attachment	Size

Половое бессилие поражает все больше мужчин – особенно это касается жителей мегаполисов. Помогают справиться с проблемой ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Препараты, представленные на отечественном рынке, пользуются большим спросом.

Что представляют собой ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа?

Сексуальная жизнь – важный аспект взаимоотношений между мужчиной и женщиной. Нарушение становится проблемой, причем в последнее время даже в сравнительно молодом возрасте. На помощь приходят селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Это , блокирующие выработку соответствующего фермента.

Выбор медикаментов этой группы достаточно широкий, но общее действие, которое оказывают ингибиторы фосфодиэстеразы – и . Но только при наличии сексуального возбуждения. Говоря проще – эффект от будет лишь тогда, когда партнерша вызывает желание. Это не . Терапия такими препаратами ее решает в корне, а лишь воздействует симптоматически.

Механизм действия

Каждый мужчина под себя выбирает способы повышения потенции и возвращения мужской силы. Одними из самых эффективных на сегодняшний день считаются ингибиторы фосфодиэстеразы, механизм действия которых направлен на блокировку фермента фосфодиэстеразы 5-го типа. Благодаря такому воздействию увеличивается количество другого фермента, способствующего расслаблению гладкой мускулатуры артерий полового члена.

Пещеристые тела пениса наполняются кровью, и возникает эрекция.

После семяизвержения все возвращается к «отправной точке». В зависимости от выбранного препарата, время воздействия может варьироваться. Но по его окончанию симптом возвращается.

Следовательно, для следующих сексуальных подвигов необходимо принять новую дозу. Как «скорая помощь» или «агент быстрого реагирования», такие препараты вполне приемлемы. Но для устранения причины явления нужно использовать комплексную терапию, направленную на лечение основного недуга.

Лучшие препараты для мужчин

Поскольку речь идет о представителях сильного пола, которые не любят в принципе, а уж тем более лечащих половые дисфункции, то лекарства для единовременного использования подходят им как нельзя лучше. Итак, представляем вашему вниманию лучшие ингибиторы фосфодиэстеразы. Классификация по действующему веществу.

Рабочее вещество – силденафил.

Показания к применению:

эректильная дисфункция (полная или частичная);
ослабление эрекции, что приводит к невозможности совершения полноценного ;
, происходящее еще до контакта или на первых минутах.

Принимать нужно в тщательно подобранной дозировке, что может сделать только специалист.

Нужно выпить одну или рассосать под языком одно драже (если это серия Софт) за 25-30 минут до предполагаемой сексуальной активности. Эффект сохраняется на протяжении от 4 до 6 часов в зависимости от первоначального показания, индивидуальных особенностей и дозы препарата.

Имеется целый рад противопоказний:

серьезные патологии сердечно-сосудистой системы, вызывающие стойкое нарушение сердечного ритма;
глазные патологии, при которых происходят необратимые процессы в сетчатке;
почечные и печеночные патологии;
во время обострения язвенных и эрозивных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта;

Суточная доза не должна превышать 100 мг, а для пожилых мужчин – 50 мг.

Среди побочных эффектов особенно часто отмечается утрата цветового восприятия (восстанавливается после того, как медикамент перестает действовать).

Максигра

Синтетический ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа польского производства, более доступен по цене, имеет высокую эффективность, может приниматься с 20 лет и до преклонного возраста, как указано в инструкции по применению.

Противопоказания аналогичны предыдущему , так как основным компонентом является силденафил. Однако благодаря дополнительным составляющим его агрессивное действие менее выражено. В любом случае следует проявлять осторожность (консультация доктора обязательна).

Принимается таблетка за час до «романтического свидания» (лучше всего на голодный желудок), действие продолжается на протяжении 12 часов. Вследствие приема улучшается качество полового акта, наблюдается более крепкая эрекция и полноценное семяизвержение.

Лекарство не оказывает влияния на фертильсноть, поэтому при планировании беременности особых указаний на счет его приема нет. Не рекомендуется совмещать с (особенно при проблемах с сердцем).

Сиалил

Действующее вещество – . Помогает мужчине усилить эрекцию и повысить качество и продолжительность полового акта.

Время действия – до 36 часов. Это самый длительный период поддержания эрекции для такого рода средств.

Принимать нужно лекарство за 15 минут до секса. Рекомендуемая доза начинается от 10 до 20 мг. Дополнительно средство выпускается в серии Софт, в виде драже с фруктовым вкусом, которые нужно рассасывать под языком. Особенность этих сладких пилюль в том, что действуют они быстрее традиционных, что непременно нужно учитывать.

учащения сердечного ритма;
повышения артериального давления;
тошноты и рвоты;
нарушения стула.

Противопоказания стандартные, однако отмечается, что мужчинам после перенесенных инсультов и инфарктов разрешен прием минимальной дозы, но не ранее чем через полгода после лечения.

Основной компонент – варденафил. Используется в лечении эректильной дисфункции, для повышения потенции, улучшения качества и продолжительности полового акта, усиления ощущений во время оргазма.

Выпускается в дозировке по 5, 10, 20 и 40 мг действующего вещества в таблетке. Есть серия Софт – драже для рассасывания под языком. Они имеют приятный фруктовый вкус и действуют быстрее привычной таблетированной формы. К тому же их можно совмещать с небольшим количеством алкоголя и жирной пищи, что противопоказано при использовании стандартной формы.

Прием классический – за 15-30 минут до сексуальной активности. Действие сохраняется на протяжении 4-6 часов, в зависимости от дозы и особенностей организма, а также степени нарушений половой функции.

Противопоказания:

индивидуальная непереносимость компонентов препарата;
одновременный прием с гипотензивными средствами сильного действия;
пониженное артериальное давление;
возраст до 20 лет.

Людям с нарушениями функций почек, печени, а также мужчинам старше 65 лет следует ограничиться дозировкой в 5 мг (не чаще чем раз в сутки).

Зидена

Синтетическим ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа выступает уденафил. Препарат показан для лечения расстройств сексуальных функций у мужчин разных возрастов.

Эффективная дозировка – 1 таблетка (100 мг) за 30-60 минут до соития. поддерживается на протяжении 4-6 часов, в зависимости от первоначальной симптоматики.

Противопоказания:

юношеский возраст (до 18 лет);
гиперчувствительность к составу препарата;
одновременный прием с лекарствами, содержащими нитраты, или донаторами азота.

С большой осторожностью и после консультации врача можно применять мужчинам в таких ситуациях:

гипотония или неконтролируемая гипертензия;
глазные заболевания с дегенеративными явлениями в сетчатке;
после шунтирования, инсульта или инфаркта (ранее, чем через полгода);
тяжелая форма печеночной или почечной недостаточности;
заболевания крови, особенно при повышенном протромбиновом индексе (чрезмерная свертываемость);
сердечно-сосудистые патологии, при которых противопоказаны усиленные физические нагрузки.

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) присутствуют во всех органах и тканях организма. Выделены 11 типов ФДЭ. Способностью инактивировать эрекцию обладает в основном ФДЭ-5, в меньшей степени – ФДЭ-2, ФДЭ-3.

Есть лекарственные средства, которые способны блокировать (инактивировать) ФДЭ. Среди них есть те, у которых способность блокировать ФДЭ-5 сильнее, чем у остальных. Они называются селективными (избирательными) обратимыми (блокируют фермент временно, обратимо) ингибиторами ФДЭ-5. К ним относятся силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил. Эти лекарства нашли своё широкое применение для лечения эректильной дисфункции (слабой эрекции). Они не обладают способностью непосредственно активировать и усиливать эрекцию. Они не обладают расслаблящим действием на гладкомышечные клетки эректильных тканей. В результате инактивации ФДЭ-5 увеличивается концентрация (накопление) цГМФ в гладкомышечной клетке эректильных тканей. Благодаря этому происходит усиление эрекции, и её пролонгирование (эрекция длится дольше). Таким образом, при приёме блокаторов ФДЭ-5 эрекция усиливается только при наличии сексуального возбуждения – при активированном (возбуждение центра эрекции (ацетилхолин) – эндотелий эректильных тканей (оксид азота) – гладкомышечная клетка эректильных тканей (цГМФ)).

Лекарственные препараты на основе силденафила, тадалафила, варденафила, уденафила выпускаются фармакологической промышленностью под различными коммерческими (торговыми) названиями.

Лекарственные препараты на основе силденафила: Алти-мет, Векта, Виагра, Виафил, Виграмакс, Вигранде, Дженагра, Камагра, Камафил, Конегра, Лавекс, Ловигра, Новагра, Новигра, Пенигра, Пенимекс, Потенциале, Ревацио, Силагра, Силденафил, Супервига, Экстра, Эрасмо, Эргос, Эректил, Эректра, Эро-лайф, Эротон.

Лекарственные препараты на основе тадалафила: Сиалис, Тадалафил, Эректадил.

Лекарственный препарат на основе варденафила: Левитра.

Лекарственный препарат на основе уденафила: Зидена.

ФДЭ-5 присутствует не только в гладкомышечных клетках эректильных тканей, но и в гладкомышечных клетках сосудов, внутренних органов, в тромбоцитах. Силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил обладают наибольшей способностью ингибировать (блокировать) ФДЭ-5, но они одновременно в меньшей степени обладают способностью блокировать ФДЭ других типов. С этим связано наличие побочных эффектов (не связанных с усилением эрекции), которые наблюдаются при приёме этих лекарств. С этим связано наличие противопоказаний к их приёму.

Противопоказания к приёму мнгибитора ФДЭ-5

Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда), сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма, инсульт, которые имели место в прошлом, гипертоническая болезнь с показателем артериального давления 170/110 мм.рт.ст. и выше, аортальный стеноз. При наличии указанной патологии при употреблении ингибитора ФДЭ-5, после полового акта возможны: приступ стенокардии, инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть, желудочковые аритмии, инсульт.
Ангиоретинопатия (нарушения функции сетчатки в результате недостаточного её кровоснабжения) различного происхождения: гипертоническая болезнь, гломерулонефрит, атеросклероз, сахарный диабет и другие. При наличии указанной патологии при употреблении ингибитора ФДЭ-5, после полового акта возможны частичная или полная потеря зрения в результате острой ишемии (инфаркта) диска зрительного нерва на фоне острой недостаточности кровотока в коротких задних цилиарных артериях (неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия – НАПИОН).
Аллергия к ингибитору ФДЭ-5 и веществам, которые входят в состав таблетки.
Низкое артериальное давление – 90/60 мм.рт.ст. и ниже. При приёме ингибитора ФДЭ-5 при пониженном артериальном давлении возможно развитие сердечно-сосудистой недостаточности.
Лечение (приём) лекарств, содержащих органические нитраты: Нитроглицерин, Минитран, Нитро-дур, Нитро-мик, Нитролингвал-аэрозоль, Нитростат, Нитрогранулонг, Нитроминт, Нитронг форте, Перлинганит, Глицерил тринитрат и другие. Ингибитор ФДЭ-5 усиливает гипотензивное действие (способность понижать артериальное давление) нитратов. При приёме ингибитора ФДЭ-5 совместно с нитратом возможно развитие сердечно-сосудистой недостаточности. По этой же причине опасно сочетание приёма ингибитора ФДЭ-5 с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), альфа- и бэта-адреноблокаторами.
Анатомическая деформации полового члена (болезнь Пейрони, врождённая ангуляция (искривление) полового члена, кавернозные фиброзы), серповидноклеточная анемия, миелома, лейкемия – заболевания, при которых приём ингибитора ФДЭ-5 увеличивает угрозу развития приапизма. Приапизм – патология, при которой кровь, поступающая в половой член, не имеет оттока, оказывается заблокированной в нём, циркуляция крови прекращается, развивается гипоксия (кислородное голодание), возможно развитие некроза (омертвения полового члена). При приапизме эрекция длительная (несколько часов), болезненная. Головка полового члена при приапизме остаётся мягкой.
Пигментный ретинит – врождённое (генетическое) заболевание сетчатки глаз.
Тугоухость (глухота) различной степени выраженности.
Женский пол. Применение ингибиторов ФДЭ-5 у женщин рассматривается, но однозначных выводов пока нет. Исследования приостановлены.
Язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки в период обострения.
Возраст до 18 лет.
Во время вождения автомобиля, при работе с движущимися механизмами, при выполнении других работ, требующих повышенного внимания и осторожности.

Побочные эффекты, которые возможны при приёме ингибитора ФДЭ-5

головная боль,
ощущение прилива крови к голове,
покраснение кожи лица,
покраснение глаз,
ощущение заложенности носа,
расстройство функции желудочно-кишечного тракта (диарея (понос), тошнота, сухость во рту, диспепсия (ощущение боли или дискомфорта (тяжесть, переполнение), локализованное в области желудка)),
нарушение зрения: ощущение лёгкого тумана перед глазами, повышенная чувствительность к свету, нарушение восприятия цветов (синий, зелёный),
головокружение,
ощущение сердцебиения,
аллергический дерматит (высыпания на коже, сопровождающиеся зудом или без него),
боль в суставах и мышцах,
боль в пояснице,
слабость,
ухудшение памяти,
рассеянное внимание,
бессонница,
ухудшение остроты слуха,
слишком продолжительная эрекция (Если эрекция продолжается более 4 часов необходимо срочно обратиться за медицинской помощью к урологу (хирургу), так в данном случае есть угроза потерять способность к эрекции навсегда),
расстройство функции предстательной железы.

Все побочные эффекты обратимы – исчезают после прекращения действия ингибитора ФДЭ-5. Они могут присутствовать не все и не у всех, и в разной степени выраженности. Всё зависит от индивидуальной переносимости ингибитора ФДЭ-5. Для определения индивидуальной переносимости, приём ингибитора ФДЭ-5 необходимо начинать с минимальных доз. При хорошей переносимости и недостаточном эффекте, дозу можно увеличить, но не больше максимальной суточной дозы.

Ингибиторы ФДЭ-5 принимаются «по необходимости» перед предстоящим половым контактом. Есть сведения, что ежедневный приём ингибитора ФДЭ-5 на протяжении 12 недель улучшает способность к естественной собственной полноценной эрекции.

Информация об отдалённых последствиях регулярного, продолжительного приёма ингибиторов ФДЭ-5 отсутствует, за исключением. Есть сообщения, что регулярный и продолжительный приём ингибитора ФДЭ-5 может привести к тугоухости (глухоте).

Метаболизируются ингибиторы ФДЭ-5 (подвергается биотрансформации), в основном, под влиянием микросомального изофермента печени СYР3А4. Конечные продукты метаболизма выводятся из организма в основном с калом и в меньшем количестве с мочой. При печёночной, почечной недостаточности, при сахарном диабете, в пожилом возрасте метаболизм ингибитора ФДЭ-5 протекает дольше, увеличивается период его полувыведения, увеличивается концентрация в крови. В этих случаях, во избежание передозировки, максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Некоторые лекарства являются ингибиторами изофермента СYР3А4. В их присутствии способность СYР3А4 к метаболизму (биотрансформации) ингибитора ФДЭ-5 уменьшается. Как результат – увеличиваются концентрация ингибитора ФДЭ-5 в крови и период его полувыведения. К этим лекарствам относятся: циметидин, кетаконазол, интраконазол, эритромицин, секвинавир, ритонавир, флуконазол, тетурам. При одновременном приёме ингибитора ФДЭ-5 с этими лекарствами максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Грейпфрут содержит вещества, которые являются слабыми ингибитором CYP 3A4. Поэтому при приёме ингибитора ФДЭ-5 необходимо воздержатся от употребления грейпфрута и его сока или максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Некоторые лекарства являются индукторами изофермента СYР3А4. В их присутствии способность СYР3А4 к метаболизму (биотрансформации) ингибитора ФДЭ-5 увеличивается. Как результат – уменьшаются концентрация ингибитора ФДЭ-5 в крови, период его полувыведения, уменьшается его эффективность. К этим лекарствам относятся: рифампицин, барбитураты (фенобарбитал), дексаметазон, карбамазепин, фенитоин.

Индукторами изофермента СYР3А4 являются алкоголь и никотин. Поэтому при курении, употреблении алкоголя эффективность ингибитора ФДЭ-5 снижена.

При одновременном приёме ингибитора ФДЭ-5 и α-адреноблокаторов возможно резкое снижение артериального давления. Поэтому при приёме ингибитора ФДЭ-5 необходимо воздержатся от применения α-адреноблокаторов или максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Нет оснований утверждать, что эффективность действия одного ингибитора ФДЭ-5 превосходит таковую других ингибиторов ФДЭ-5.

Есть сведения:

о предпочтительном отношении пациентов к ингибиторам ФДЭ-5 с более продолжительным действием.
об индивидуальной эффективности одного ингибитора ФДЭ-5 по отношению к другим.
об увеличении эффективности ингибиторов ФДЭ-5 в сочетании с андрогенами (мужскими половыми гормонами).

С увеличением продолжительности жизни и формированием социально активного стереотипа поведения даже в пожилом возрасте эректильная дисфункция (ЭД) у мужчин приобретает важное значение, а эрекция воспринимается как символ власти, символ мужского достоинства. Важное значение ЭД имеет и для врача, поскольку эрекция является сосудистой реакцией и ее нарушения бывают отражением наличия у пациента сердечно-сосудистой патологии.

Сегодня сформирован достаточный доказательный базис для восприятия ЭД как общетерапевтической проблемы (рис. 1).

Выявление ЭД может свидетельствовать о наличии у пациента в скрытой форме одного или нескольких заболеваний (диабета, гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС)) .

Наличие тесной корреляции с микро- и макроангиопатиями — безусловное доказательство того, что ЭД является облигатным фактором риска кардиоваскулярных заболеваний .

Результаты специальных проспективных наблюдений (Duke longitudinal study, Swedish study, Caerphilly cohort study) свидетельствуют о том, что у мужчин с относительно низкой частотой половых актов и оргазмов, а также у рано утративших сексуальную активность повышен риск смерти .

Причины ЭД

Если раньше основной причиной ЭД считали различные психологические проблемы, то сейчас это мнение изменилось. В настоящее время известно, что ЭД в 80% случаев имеет органическую природу и возникает как осложнение различных соматических заболеваний .

Основные органические причины ЭД:

нейропатии;
ангиопатии;
дисгормональные состояния (гипогонадизм).

Распространенность ЭД:

при артериальной гипертензии (АГ) — 68%;
при гиперлипидемии — 60%;
ИБС — 56%;
у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ), — 57%;
инфаркт миокарда — 64%;
при АГ — 68%.

Как видно из приведенных данных, распространенность ЭД при сердечно-сосудистой патологии крайне высока, более 50% мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют ЭД, однако далеко не каждый второй пациент получает ингибиторы ФДЭ-5 — «золотой стандарт» в лечении нарушений половой функции. С чем это связано? К сожалению, до сих пор существует крайне настороженное отношение к ингибиторам ФДЭ-5, причины которого разно-образны, но к основным из них относятся:

боязнь сердечно-сосудистых осложнений на фоне возросшей сексуальной активности;
недооценка терапевтического эффекта в лечении эндотелиальной дисфункции;
синергизм ингибиторов ФДЭ-5 с гипотензивными препаратами;
невозможность одновременного приема ингибиторов ФДЭ-5 с нитратами.

На каждой причине настороженного отношения к ингибиторам ФДЭ-5 и, следовательно, ограниченного их назначения стоит остановиться отдельно.

Секс и сердечно-сосудистые заболевания

Риск развития инфаркта миокарда (ИМ) в течение года у здорового 50-летнего мужчины составляет 1%. В результате сексуальной активности он возрастает до 1,01% у здорового мужчины и до 1,1% у мужчины с установленным диагнозом ИБС, т. е. секс сам по себя не увеличивает риск развития ИМ.

Риск развития сердечно-сосудистых осложнений

Абсолютный риск развития сердечно-сосудистых осложнений для здорового мужчины при половом акте составляет один шанс на миллион, он возрастает до двух шансов на миллион в течение двух часов после полового акта для здорового мужчины и до 20 шансов на миллион для мужчины, страдающего ИБС.

Во время полового акта максимальная частота сердечных сокращений (ЧСС) мужчины в среднем достигает 120-130 уд./мин, при этом систолическое артериальное давление (САД) повышается до 150-180 мм рт. ст. Однако эти показатели имеют место в течение лишь 3-5 минут при средней длительности полового акта 5-15 минут.

Так быть или не быть сексу, лечить или не лечить ЭД ингибиторами ФДЭ-5:

Физическая нагрузка мужчины во время полового акта сравнима с нагрузками, получаемыми при повседневной физической активности.
Для оценки степени риска сексуальной активности для мужчин, страдающих сердечно-сосудистой патологией, созданы специальные рекомендации, наиболее широко известными среди которых являются Принстонские.

Боязнь ингибиторов ФДЭ-5 неоправданна, так как негликозидные инотропные средства у пациентов с ХСН увеличивают смертность в среднем в 2,07 раза, а ингибиторы фосфодиэстеразы — в среднем в 1,58 раза (S. Insuf, K. Teo, 1990).

Патогенез ЭД

Дисфункция эндотелия и недостаточная продукция им оксида азота являются важнейшим патогенетическим звеном как АГ , так и васкулогенной ЭД.

Повышенное АД способствует окислительному стрессу на стенке сосуда, в результате уменьшается зависящая от эндотелия вазодилятация, что показано в ряде экспериментальных работ (рис. 2).

Развивающееся ремоделирование со снижением эластичности и уменьшением просвета кровеносных сосудов, обеспечивающих кровоток во время эрекции, приводит к развитию васкулогенной ЭД .

Определенную роль в возникновении ЭД при АГ могут также играть изменения гормонального профиля. Во всяком случае, Jaffe А. и соавт. (1996) обнаружили достоверное снижение уровня тестостерона у 32 гипертоников по сравнению с контрольной группой. Следует отметить, что гипертоники были старше по возрасту, имели больший индекс массы тела и в отличие от контрольной группы нередко получали лекарственную терапию.

Наконец, развитию ЭД у мужчин-гипертоников может способствовать получаемая ими гипотензивная терапия.

По мнению некоторых авторов, до 25% случаев возникновения ЭД обусловлено лекарственной терапией. В ряде исследований показано, что сексуальные проблемы чаще отмечаются у пациентов, получающих гипотензивную терапию, чем у пациентов с нелеченной АГ или с нормальными цифрами АД (таблица) .

АГ и ЭД

Хотя обычно контроль уровня АД связан с улучшением качества жизни, появление связанных с лечением побочных эффектов может даже ухудшить самочувствие пациентов, особенно тех, у кого АГ протекает бессимптомно. В частности, ухудшить качество жизни могут нарушения половой функции, вызванные гипотензивными препаратами.

Показано, что в случае развития побочных эффектов от гипотензивной терапии до 70% больных перестают соблюдать режим приема препаратов, а при ухудшении качества жизни больные на 40-60% чаще прекращают лечение по сравнению с пациентами, чье качество жизни не изменилось. Приверженность лечению среди больных АГ в России через год после подбора гипотензивной терапии составила только 30%, причем в 15% случаев причиной для отказа от терапии послужили сексуальные проблемы. Отказ пациентов продолжать лечение в течение длительного времени может быть одним из факторов развития связанных с АГ осложнений и повышения общих расходов на лечение (Flack J. M. et al., 1996). Многие гипотензивные препараты могут вызывать нарушения половой функции, приводя у мужчин к снижению либидо, трудностям в достижении или сохранении эрекции и проблемам с эякуляцией, а у женщин — к задержке оргазма (Croog S. H. et al., 1988; Leiblum S. R. et al., 1994).

Возникновение ЭД чаще связывают с приемом тиазидных диуретиков и бета-адреноблокаторов (Fogari R., Zoppi A., 2002; Mickley H., 2002; Ralph D., McNicholas Т., 2000). В Массачусетском исследовании по изучению вопросов старения мужчины (MMAS, 1994) статистически подтверждена роль диуретиков в возникновении ЭД (Derby С. A. et al., 2001). По данным Wassertheil-Smoller S. и et al. (1991), полученным в многоцентровом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании TAIM, связанные с эрекцией проблемы наблюдались у 11% пациентов, получавших в течение 6 месяцев бета-адреноблокатор (атенолол), и у 28% пациентов, получавших тиазидный диуретик (хлорталидон).

Согласно результатам проведенного Ко D. Т. и соавт. (2002) метаанализа, применение бета-адреноблокаторов связано с небольшим, но статистически значимым риском возникновения сексуальной дисфункции (один дополнительный случай на каждые 199 пациентов, получавших лечение бета-адреноблокаторами в течение года), причем ЭД чаще вызывают препараты первых поколений.

Далеко не все классы антигипертензивных препаратов характеризуются одинаковым риском развития половых расстройств (Rosen R. С. et al., 1997). Согласно результатам контролируемого исследования TOMHS, похожая частота возникновения ЭД отмечалась в группе плацебо и при длительном использовании наиболее активных гипотензивных лекарственных средств (в том числе амлодипина, доксазозина, эналаприла) (Grimm R. H. Jr. et al., 1997). Каптоприл и эналаприл улучшали половую функцию в эксперименте (Dorrance A. М. et al., 2002; Hale Т. М. et al., 2002), а по данным Fogari R. et al. (1998) лизиноприл повышал сексуальную активность мужчин-гипертоников. На фоне приема ингибитора ангиотензиновых рецепторов валсартана отмечена даже тенденция к повышению сексуальной активности мужчин (Fogari R. et al., 1999). Аналогичные данные относительно лозартана получены Саго J. et al. (2001) и Hsterri J. L. et al. (2001). Антагонисты кальция также, по-видимому, не ухудшают мужскую половую функцию (Marley J. E., 1989). Таким образом, совершенно очевидно, что АГ является важным фактором риска в развитии ЭД, и пациент, страдающий АГ, должен быть информирован врачом-терапевтом о возможных нарушениях эректильной функции. С пациентом также важно обсудить профилактическое влияние гипотензивной терапии на развитие ЭД, что, несомненно, повысит комплаентность пациента к проводимому лечению.

Не менее важный фактор риска — гипотензивная терапия, часто проводимая без учета влияния конкретного препарата на сексуальную функцию. Врач должен помнить о возможности влияния назначенной терапии на половую функцию мужчин и обсуждать эту проблему со своими пациентами (Ferrario С. М., Levy P., 2001).

Во многих случаях изменение режима приема препаратов может помочь больному преодолеть негативные изменения в сексуальной сфере, наблюдающиеся при некоторых видах лечения. Кроме того, целесообразно выбирать такое гипотензивное лечение, которое не только было бы высокоэффективным в плане снижения АД, но и сохраняло бы качество жизни больного (Верткин А. Л., 2004). Так, например, при развитии ЭД у гипертоников отменяют тиазидные диуретики и неселективные бета-адреноблокаторы.

В этой ситуации предпочтение отдают антагонистам кальция, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента и альфа-адреноблокаторам, которые в меньшей степени влияют на половую сферу (Khan М. A. et al., 2002; Ferrario С. М., Levy P., 2002), или ингибиторам ангиотензиновых рецепторов, которые могут даже несколько повышать сексуальную активность мужчин (Fogari R., Zoppi A., 2002).

Итак, лечение ЭД не ухудшает, а может и улучшать течение АГ, однако лечение АГ не улучшает, а может значительно ухудшить течение ЭД.

Как лечить АГ?

Патогенетическим методом лечения АГ является борьба с ожирением, в том числе при помощи секса. Следовательно, необходимо более широкое назначение ингибиторов ФДЭ-5.

Появление на фармацевтическом рынке препаратов из группы ингибиторов ФДЭ-5 ознаменовало новую эпоху не только в лечении ЭД, но и в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Ингибиторы ФДЭ-5 обладают целым рядом плейотропных эффектов, таких как:

уменьшение ЧСС в покое и ослабление прироста ЧСС во время физической нагрузки после приема ингибиторов ФДЭ-5;
оптимизация легочного кровообращения (снижение давления в легочной артерии (ЛА) и давления заклинивания ЛА);
уменьшение постишемических желудочковых аритмий и зоны инфаркта;
в 80-х годах 20-го столетия в эксперименте была показана возможность ингибиторов ФДЭ (RX-RA 69) тормозить агрегацию тромбоцитов.

В 1998 году на рынке появился первый ингибитор ФДЭ-5 — Виагра (силденафил) и вопроса выбора препарата не стояло. Сегодня на российском рынке имеется уже четыре препарата данного класса, поэтому становится актуальным вопрос о выборе ингибитора ФДЭ-5 с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности.

ЭД является также, как и аденома предстательной железы, чаще всего возраст-ассоциированным заболеванием. Сочетание у пациента ЭД и аденомы встречается достаточно часто, поэтому, назначая тот или иной ингибитор ФДЭ-5, необходимо учитывать его взаимодействие с альфа-адреноблокаторами — препаратами, являющимися «золотым стандартом» в лечении аденомы предстательной железы. Все ингибиторы ФДЭ-5 в разной степени взаимодействуют с альфа-адреноблокаторами, что в некоторых случаях может приводить к возникновению ортостатической гипотензии.

Сиалис (тадалафил) не следует назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы (вопрос уроселективности альфа-адреноблокаторов остается не решенным до конца).
Левитра (варденафил) и Виагра (силденафил) назначаются не ранее чем через 6 часов после приема альфа-адреноблокатора, посколько возможно выраженное снижение АД.
Препаратом выбора у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, является Зидена (уденафил), поскольку ее влияние на потенцирование действия альфа-адреноблокаторов в отношении сердечно-сосудистой системы минимально.
По данным клинических исследований совместный прием уденафила с тамсулозином не ассоциируется с клинически значимой гипотензией. Однако уденафил и препараты из группы альфа-блокаторов являются сосудорасширяющими средствами, поэтому при совместном приеме должны назначаться в минимальных дозах.

Зидена (уденафил) и АГ

При одновременном приеме уденафила и блокаторов кальциевых каналов, альфа-адреноблокаторов или других гипотензивных средств может отмечаться дополнительное снижение систолического и диастолического АД на 7-8 мм рт. ст., что не является ограничением для совместного назначения Зидены и гипотензивных препаратов и, более того, в ряде случаев позволяет уменьшить дозу последних . Как показано на практике, совместное назначение Зидены и альфа-адреноблокаторов безопасно и потенцирует эффекты обоих препаратов .

В целом Зидена® (уденафил) демонстрирует высокую эффективность и безопасность при лечении ЭД у пациентов с АГ.

У пациентов с АГ терапия уденафилом в таблетках (дозы 100 мг и 200 мг) была эффективной для лечения ЭД легкой и средней степени и приводила к статистически значимому улучшению эректильной функции, по результатам оценки IIEF, SEP и GAQ.

Относительно низкая частота нежелательных явлений при совместной терапии уденафилом и антигипертензивными препаратами свидетельствует о безопасности и хорошей переносимости препарата у пациентов с артериальной гипертензией.

Применение уденафила у пациентов с АГ не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического давления в сравнении с плацебо в положении лежа и стоя.

Выбор ингибитора ФДЭ-5 с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности

Нитраты и ингибиторы ФДЭ-5

С точки зрения гемодинамики действие ингибиторов ФДЭ-5 напоминает действие нитратов.

При одновременном приеме с нитратами может возникнуть синергическая реакция со значительным снижением артериального давления.

Если у пациента есть необходимость периодически принимать нитраты, то выбирать, какой из ингибиторов ФДЭ-5 наиболее безопасен, не приходится, так как приступ стенокардии может возникнуть в любое время после приема этих лекарств или непосредственно во время полового акта, поэтому любые ингибиторы ФДЭ-5 противопоказаны.

Когда можно принимать нитраты после приема ингибиторов ФДЭ-5?

Принимать нитраты можно не ранее чем через 24 ч после приема оптимально действующих ингибиторов ФДЭ-5 и не ранее чем через 48 ч после приема тадалафила, т. е. у пациентов с ИБС предпочтение следует отдавать оптимально действующим ингибиторам ФДЭ-5.

Клиническая эффективность и безопасность Зидены (уденафила)

Зидена (уденафил) по своему фармакологическому действию аналогичен другим препаратам из группы ингибиторов ФДЭ-5 — силденафилу, варденафилу и тадалафилу.

Отличительная особенность уденафила — наибольшая селективность в отношении ФДЭ-5, по сравнению с другими ингибиторами.

Зидена демонстрирует высокую эффективность после первого приема препарата при любых формах эректильной дисфункции. Проведенные клинические исследования показали, что Зидена также эффективна и безопасна у пациентов с сахарным диабетом и АГ.

Обе дозы Зидены (100 и 200 мг) статистически достоверно по сравнению с плацебо повышали частоту успешных пенетраций, длительность сохранения эрекции и частоту успешных половых актов (оценивалось по опроснику IIEF, вопросы Q3 и Q4; опросник SEP, вопросы Q2 и Q3; опросник GAQ).

Прием пищи и алкоголя не влияет на эффективность действия Зидены, что не ограничивает пациентов в естественном поведении.

Зидена хорошо переносится и удобна в применении. Благодаря высокой избирательности в отношении ФДЭ-5, обеспечивается повышенная безопасность, по сравнению с другими ингибиторами ФДЭ-5.

Таким образом, высокий профиль безопасности Зидены (уденафила) является отличительной особенностью препарата. Известно, что при применении других ингибиторов ФДЭ-5 отмечались достаточно часто случаи развития нарушения цветовосприятия и/или миалгии, а также головокружения, обусловленные гипотонией.

Основным фактором, который определяет профиль побочных эффектов при применении ингибиторов ФДЭ-5, является их селективность в отношении этого изофермента. В случае ингибиторов ФДЭ-5 селективность оценивается как соотношение сил воздействия на этот изофермент (IC30) и других форм ФДЭ.

Уденафил является в 10 000 раз более мощным ингибитором в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-3 и ФДЭ-4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени и других органах.

Кроме того, уденафил в 700 раз активнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6, обнаруженной в сетчатке и ответственной за цветовосприятие, что обуславливает отсутствие случаев нарушения цветовосприятия при приеме Зидены.

Уденафил не ингибирует ФДЭ-11, которые локализуются в поперечно-полосатых мышцах, яичках и легких, что обуславливает отсутствие случаев миалгии, болей в пояснице и проявлений тестикулярной токсичности при приеме Зидены (препарат не угнетает сперматогенез).

По данным нескольких многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, большинство нежелательных явлений (НЯ), зафиксированных у пациентов при применении уденафила, были выражены в легкой степени, разрешались самостоятельно и не требовали отмены препарата или лечения.

Наиболее распространенным НЯ у пациентов, принимавших уденафил, были приливы крови к лицу (более 10%), менее частыми (1-10%) являлись головная боль, диспепсия и конъюнктивная гиперемия. Случаев возникновения миалгии и нарушения цветовосприятия не отмечалось.

При сравнении групп пациентов, принимавших уденафил и плацебо, между этими группами не наблюдалось клинически значимых различий в результатах лабораторных исследований, основных показателях жизнедеятельности организма, данных физикального обследования, а также показателях ЭКГ.

Когда можно принять ингибитор ФДЭ-5 после нитрата

После прекращения приема нитратов пациент может начать терапию ингибиторами ФДЭ-5 без угрозы для его здоровья и жизни, по истечении промежутка времени, соответствующего пятикратному периоду полувыведения препарата, что может составить 5 дней.

Быть или не быть?

Лекарственные средства из группы ингибиторов ФДЭ-5 в настоящее время являются препаратами выбора в лечении ЭД, не оказывая клинически значимого действия на различные гемодинамические показатели у здоровых мужчин и страдающих ИБС, находящихся в состоянии компенсации основного заболевания.

Заключение

Природа создала универсальный фосфодиэстеразный механизм взаимосвязей биохимических процессов, обеспечивающих жизнедеятельность клетки и организма в целом. Свидетельством тому стали открытия последних десятилетий, показавшие возможность применения ингибиторов ФДЭ-5 при различных заболеваниях и патологических состояниях.

Эффективность ингибиторов ФДЭ-5 в отношении ЭД сопоставима, однако безопасность ингибиторов ФДЭ-5 в отношении сердечно-сосудистой системы может быть не одинакова.

Препаратами выбора у пациентов среднего и старшего возраста должны быть оптимально действующие препараты, с высоким профилем безопасности и отсутствием тестикулярной токсичности.

Литература

Reffelmann T., Kloner R. A. Therapeutic Potential of Phosphodiesterase 5 Inhibition for Cardiovascular Disease // Circulation. 2003; 15: 239-244.
Gross G. J. Sildenafil and Endothelial Dysfunction in Humans // Circulation. 2005; 111; 742-746.
Persson G. Five-year mortality in a 70-year-old urban population in relation to psychiatric diagnosis, personality, sexuality and early parental death // Acta Psychiatr Scand. 1981; 64 (3): 244-253.
Davey Smith G., Frankel S., Yarnell J. Sex and death: are they related Findings from the Caerphilly Cohort Study // BMJ. 1997; 315 (7123): 1641-1644.
Moreira E. D., Bestane W. J., Bartolo E. B. et al. Prevalence and determinants of erectile dysfunction in Santos, southeastern Brazil // Sao Paulo Med J. 2002; 120 (2): 49-54.
NIH Consensus Conference Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence // JAMA. 1993; 270 (1): 83-90.
Robinson S. D., Ludlam C. A., Boon N. A., Newby D. E. Phosphodiesterase type 5 inhibition does not reverse endothelial dysfunction in patients with coronary heart disease // Heart. 2006; 92 (2): 170-176.
Cheitlin M. D., Hutter A. M., Brindis R. G. et al. ACC/AHA Expert Consensus Document. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 273-282.
Hackman A. M., Lackner T. E. Pharmacotherapy for Idiopathic Pulmonary Arterial Hyper-tension During the Past 25 Years // Pharmacotherapy. 2006; 26 (1): 68-94.
Dorfmuller P., Humbert M., Capron F., Muller K. M. Pathology and aspects of pathogenesis in pulmonary arterial hypertension // Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2003; 20: 9-19.
Michelakis E. D. The role of the NO axis and its therapeutic implications in pulmonary ar-terial hypertension // Heart Fail Rev. 2003; 8: 5-21.
Lepore J. J., Maroo A., Bigatello L. M. et al. Hemodynamic Effects of Sildenafil in Patients With Congestive Heart Failure and Pulmonary Hypertension // Combined Administration With Inhaled Nitric Oxide. Chest. 2005; 127: 1647-1653.
Sastry B. K., Narasimhan C., Reddy N. K., Raju B. S. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study // J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1149-1153.
Aldashev A. A., Kojonazarov B. K., Amatov T. A. et al. Phosphodiesterase type 5 and high altitude pulmonary hypertension // Thorax. 2005; 60: 683-687.
Maurice D. H., Palmer D., Tilley D. G. et al. Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase Activity, Expression, and Targeting in Cells of the Cardiovascular Sytem // Mol Pharmacol. 2003; 64: 533-546.
Giordano D., De Stefano M. E., Citro G., Modica A., Giorgi M. Expression of cGMP-binding cGMP-specific phosphodiesterase (PDE5) in mouse tissues and cell lines using an anti-body against the enzyme amino-terminal domain // Biochim Biophys Acta. 2001; 1539 (1-2): 16-27.
Jakob G., Mair J., Pichler M., Puschendorf B. Ergometric testing and sensitivity of cyclic guanosine 3,5-monophosphate (cGMP) in diagnosing asymptomatic left ventricular dys-function // B Heart J. 1995; 73 (2): 145-150.
Nichols J. R., Gonzalez N. C. Increase in myocardial cell cGMP concentration in pressure-induced myocardial hypertrophy // J Mol Cell Cardiol. 1982; 14: 181-183.
Takimoto E., Champion H. C., Li M., Belardi D. et al. Chronic inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase 5 A prevents and reverses cardiac hypertrophy // Nature Medicine. 2005; 11: 214-222.
Tseng C. J., Liu H. Y., Lin H. C. et al. Cardiovascular effects of nitric oxide in the brain stem nuclei of rats // Hypertension. 1996; 27: 36-42.
Hare J. M., Givertz M. M., Creager M. A. et al. Increased sensitivity to nitric oxide synthase inhibition in patients with heart failure: potentiation of в adrenergic inotropic responsive-ness // Circulation. 1998; 32: 955-963.
Waldman S. A., Murad F. Cyclic GMP synthesis and function // Pharmacol Rev. 1987; 39: 163-196.
The efficacy and safety of udenafil for the treatment of erectile dysfunction in hypertensive men taking concomitant antihypertensive agents. J Sex Med. 2009 Nov; 6(11): 3166-76. Epub 2009 Aug 17.

Л. О. Ворслов , кандидат медицинских наук, профессор
А. М. Фомин
С. Ю. Калинченко , доктор медицинских наук, профессор

ФПКМР РУДН , Москва