Главная Аудитория 7 Ингибиторы комт. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния

Ингибиторы комт. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния

Паркинсонизм - это синдром дефицита дофамина в мозгу. Исходя из этого разработаны современные принципы заместительной терапии.

Все воздействия заместительной терапии направлены на функционирование синапса. Поэтому следует обозначить этапы функционирования синапса:

"этап синтеза дофамина (дофамин образуется из аминокислоты - фенилаланин, из фенилаланина образуется тирозин, из тирозина - дофа, из дофы - дофамин)
этап выброса дофамина в синаптическую щель
этап взаимодействия с рецептором
этап обратного захвата (80% дофамина захватывается обратно)
этап разрушения ДА (20% ДА разрушается в синаптической щели с помощью 2-х ферментов МАО и КОМТ)

Исходя из этого, выделяется 5 принципов заместительной терапии. (Задачи, которые ставит перед собой врач, имея дело с больным паркинсонизмом.)

Повышение синтеза дофамина в мозге. Сам дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Поэтому используют не дофамин, а его предшественник - дезоксифенилаланин (ДОФА). Левовращающий изомер (Л-ДОФА) гораздо более активен. Л-ДОФА проникает через гематоэнцефалический барьер, превращается в дофамин и восполняет дефицит дофамина в мозгу. Но, всасываясь в кишечнике, L-ДОФА подвергается декарбоксилированию на периферии, что вызывает побочные эффекты. Поэтому были предложены препараты комбинированного строения, содержащие L-ДОФА и ингибитор периферического декарбоксилирования, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. В связи с этим побочные действия этих средств менее выражены.
Такими препаратами являются: наком и синемет (содержащих 0,25 г леводопы и 0,025 г карбидопы) или мадопар (содержащего 50 (100 или 200) мг леводопы и 12,5 (25 или 50) мг бенсеразида).
Препараты обладают примерно равной эффективностью. Дозировка и время приема каждого из этих средств подбираются индивидуально и зависят от лечебного эффекта и выраженности побочных действий. Лечение начинают с малых доз (200-250* мг действующего вещества - Л-ДОФА в сутки, распределенные в 2-3 приема;* - здесь и, в дальнейшем при описании Л-Дофа содержащий препаратов, указана доза Л-ДОФА). Затем дозу повышают на 100 мг/сут через 5-7 дней до 500-600 мг/сут в 3-4 приема. Такая доза, как правило, дает хороший терапевтический эффект. При необходимости дозу препарата можно увеличить до 1000 мг/сут, постепенно её повышая на 100 мг каждые 2 недели. При неэффективности этих доз следует подвергнуть сомнению диагноз болезни Паркинсона и думать о симптоматическом паркинсонизме.
При применении препаратов могут возникнуть следующие побочные явления: тошнота, рвота, потеря аппетита, снижение давления при переходе в вертикальное положение, сопровождающееся потемнением в глазах, головокружением и потерей сознания, нарушения сердечного ритма, а также ряд особых феноменов (моторных флуктуаций и дискинезий), которые будут описаны ниже. У пожилых больных могут возникать спутанность сознания, галлюцинации, психозы. При возникновении побочных явлений дозу препарата уменьшают или его прием прекращают. В случае возникновения тошноты, рвоты и других явлений со стороны желудочно-кишечного тракта целесообразно принимать препарат во время или после еды или в большее число приемов, при этом соответственно уменьшив разовую дозу. Короткое время (в начале лечения в момент адаптации к препарату) с этими явлениями можно бороться путем приема мотилиума по 10-20 мг 3 раза в день. Противопоказания к приему препаратов Л-дофа следующие: выраженный атеросклероз, гипертоническая болезнь со значительным повышением артериального давления, декомпенсированные заболевания внутренних органов, узкоугольная глаукома, заболевания крови, меланома, повышенная чувствительность к Л-ДОФА. Препараты леводопы наиболее эффективны при акинетико-ригидной форме паркинсонизма (уменьшают скованность и устраняют замедленность движений) и менее эффективны при дрожательной форме.
Прямая стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину. Когда "чёрная" субстанция повреждается, при дегенеративном процессе, или в случае полной деструкции "чёрной" субстанции, сколько бы вы не вводили Л-ДОФА, тут уже не может синтезироваться дофамин, поскольку эффективность Л-ДОФА полностью зависит от способности нигральных дофаминергических нейронов декарбоксилировать последнюю в ДОФАМИН. Тогда используются прямые агонисты дофаминовых рецепторов. К данным препаратам относятся парлодел (бромкриптин), апоморфин, ропинирол, перголид, мирапекс (прамипексол), проноран (пирибедил). Сейчас проходят клинические испытания еще нескольких новых агонистов. Из них наиболее близок к регистрации суманирол, являющийся высокоселективным Д2 агонистом.
Важным преимуществом этих препаратов является то, что их эфективность практически не зависит от состояния пресинаптического нейрона, дегенерация которого происходит при болезни Паркинсона. Кроме того, у некоторых из них мирапекс (прамипексол), ропинирол установлен нейропротективный эффект, что особенно важно для замедления прогрессирования заболевания и наступления нвалидизации.
Преимущества данной группы препаратов:
"имеют более длительный период полураспада
"являются агонистами D2/D3 - рецепторов, т.е. происходит прямая стимуляция
"не усиливают перекисного окисления липидов и дегенерацию нейронов, обладают нейропротективным эффектом - мирапекс, ропинирол
"удлиняют время "включения", сглаживают выраженность симптомов в периоде "выключения"
"позволяют уменьшить дозу Л-ДОФА на 25-30% в случае применения комбинированной терапии
Недостатки:
"слабее действуют на двигательный дефект, однако на ранних стадиях эффект сопоставим с эффективностью препаратов Д-дофа
"чаще вызывают такие осложнения как ортостатическую гипотонию, тошноту, психические расстройства
Ниже будет приведена краткая характеристика и даны рекомендации по применению основных препаратов этой группы.
Самым первым был создан Бромокриптин (парлодел), который является полусинтетическим производным спорыньи. Он обладаем более мягким действием, чем препараты леводопы, но может вызывать сходные побочные эффекты. Довольно часто, особенно в начальный период приема препарата, появляются тошнота, рвота и ортостатическая гипотензия. При многолетнем использовании могут развиться отеки конечностей, флебиты, перикардит, фиброз плевры, галлюцинации, психозы, но существенно реже возникают дискинезии, что является несомненным достоинством препарата. Препарат применяют как в варианте монотерапии, так и при комбинации с другими средствами (препаратами леводопы, уменьшая дозу последних на 25-30 %). Начальная доза составляет 1,25-2,5 мг, которую принимают после ужина. При хорошей переносимости (отсутствии тошноты, обморочных состояний) дозу увеличивают на 1,25 мг каждые 3 дня до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная доза составляет 10-40 мг, кратность приема 2-3 раза. Противопоказаниями к приему является повышенная чувствительность к препарату и другим производным спорыньи. С осторожностью следует назначать больным с нарушениями сердечного ритма. Описаны случаи развития плеврального выпота, легочного и плеврального фиброза при длительном приеме высоких доз бромокриптина.
Перголид (Пермакс) назначают в дозе 50 мкг/сут, которую дают в течение 2 дней, затем повышают на 100-150 мкг/сут каждый третий день в течение 12 дней. После этого дозу можно увеличивать на 250 мкг/сут каждый третий день до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная доза составляет 3 мг. Препарат принимают 3 раза в день. Препарат положительно влияет на моторные флуктуации (в частности, на синдром "включения-выключения") и дискинезии, появляющиеся при приеме леводопа содержащих средств. Противопоказания к приему и побочные эффекты такие же, как у бромокриптина.
Лизурид также используется для лечения паркинсонизма. Кроме того, что препарат стимулирует дофаминовые рецепторы, он также оказывает антисеротониновое действие. Поэтому лизурид часто используют для профилактики приступов мигрени. Недостатками препарата являются короткий период полувыведения, что требует не менее чем 4 кратного приема в день и большая выраженность побочных эффектов по сравнению с другими препаратами данной группы.
Мирапекс или Прамипексол является избирательным агонистом D2, D3 дофаминовых рецепторов, которые ответственны за регуляцию двигательного акта и слабо воздействует на D1 и D4 рецепторы, отвечающие за психические функции. Поэтому он лишен многих побочных эффектов, возникающих при приеме неселективных агонистов дофамина. Клиника нервных болезней Военно-медицинской академии имеет весьма позитивный опыт применения мирапекса при болезни Паркинсона с 1998 года. Мирапекс не назначался в следующих случаях:

При наличие одного из следующих заболеваний:
аатриовентрикулярная блокада II-III степени или синдром слабости синусового узла, ЧСС в покое менее 50 ударов в минуту;
бзастойная сердечная недостаточность III-IV класса (New York Heat Association);
винфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала терапии мирапексом;
гдругие клинически значимые заболевания сердца (например, ИБС, декомпенсированные пороки сердца);
дклинически значимые заболевания печени и/или повышение общего билирубина или щелочной фосфатазы и/или содержание ЛДГ, АЛТ, АСТ более чем в 1,5 раза превышающее верхнюю границу нормы;
еклинически значимые заболевания почек и/или содержание креатинина в плазме, более чем в 1,5 раза превышающее верхнюю границу нормы;
жналичие неопластического процесса;
зхирургические вмешательства в течение последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии мирапексом, которые способны отрицательно повлиять на возможность участия в исследовании или стереотаксические вмешательства в анамнезе (например, таламотомия, паллидотомия либо другие подобные воздействия на головной мозг в целях редукции симптомов паркинсонизма)

Если определялось систолическое артериальное давление в положении лёжа менее 100 мм рт ст или снижение систолического артериального давления на 20 мм рт ст и более через 2 минуты перехода из положения лёжа (в котором пациент находился 5 минут) в положение стоя, и если снижение АД сопровождалось симптомами ортостатической гипотонии.

Должно быть исключено применение следующих препаратов в течение последних 3 месяцев: метилфенидат, циннаризин, резерпин, амфетамин, ингибиторы МАО (ниаламид, фенелзин, транилципромин).
Препарат назначался по 0,125 мг 3 раза в день первую неделю с последующим увеличением дозы каждую неделю до 1,5 мг 3 раза в сутки на седьмой неделе.
Прием препарата позволял значительно уменьшить выраженность ведущих неврологических симптомов заболевания, ослабить проявления и сократить продолжительность периодов "выключения" у пациентов, получающих комбинированную терапию (препаратами Л-ДОФА) и имеющих "on-off" феномен, в некоторых случаях снизить дозу Л-ДОФА на 25-30%. Противопоказаниями к его применению являются: атриовентрикулярная блокада II-III степени, ортостатическая гипотензия, психотические нарушения в анамнезе.
Следует отметить, что препарат хорошо переносится пациентами. В качестве побочных явлений, которые были отмечены у больных, можно отметить тошноту, сонливость, нестабильность АД, периферические отеки на ногах, повышение уровня печеночных трансаминаз. Иногда на фоне приема мирапекса возможно развитие галлюцинаций и психозов, что требует его постепенной отмены. Следует отметить, что психотические нарушения развиваются значительно чаще и протекают существенно тяжелее у больных с когнитивными расстройствами, достигающими деменции.
Еще одним препаратом, обладающим эффектом миметика дофаминовых рецепторов является Апоморфин. Отмечено уменьшение выраженности основных симптомов паркинсонизма (особенно тремора) после его подкожного введения. К недостаткам апоморфина следует отнести короткий период действия (около 2 часов), способность вызывать тошноту, рвоту, постуральную гипотензию значительно чаще, чем другие препараты этой группы. Апоморфин можно использовать как тест для определения чувствительности больного к стимуляторам Д-рецепторов. Для уменьшения тошноты, рвоты можно использовать блокаторы периферических ДОФА рецепторов (мотилиум). Мотилиум, принятый внутрь за 2 часа до приема дофаминовых агонистов существенно облегчает, а в ряде случаев полностью предотвращает эти побочные эффекты.

Стимуляция выброса дофамина из пресинаптического пространства . Препараты данной группы - амантадин(симметрел), амантадина сульфат (ПК-Мерц) или мидантан. Противопаркинсонические свойства амантадина связывают с его способностью увеличивать синтез дофамина и его выделение при передаче нервного импульса и угнетать обратный захват. Предполагают, что препарат обладает также центральным холинолитическим действием. Считается также, что амантадин обладает нейропротективным (защитным для клеток нервной системы) эффектом. Последний, как полагают, связан со способностью препарата ослаблять нейротоксические эффекты глутамата путем блокады глутаматных NMDA-рецепторов. Препараты амантадина малотоксичны и поэтому почти не имеют противопоказаний и могут применяться длительно без развития побочных эффектов. Возможными побочными действиями являются изменения окраски ("мраморность") кожи, чаще наблюдаемое на ногах, отеки в области коленных суставов и голени, тошнота, головокружение, расстройства сна, иллюзии, галлюцинации. Употребление алкоголя запрещается. Препарат противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, аденоме предстательной железы, глаукоме. Амантадин назначается в дозе по 100-200 мг 2-3 раза в день. Максимальная суточная доза составляет 600 мг.
Амантадин эффективен в виде монотерапии на начальных стадиях паркинсонизма и позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы. В некоторых случаях препарат может улучшать состояние больных, плохо переносящих лечение препаратами леводопы, а также сглаживать проявление моторных флуктуаций при феномене истощения дозы при лечении препаратами леводопы. Важным свойством препарата является способность уменьшать выраженность лекарственных дискинезий.
Применяется в качестве дополнительного средства к препаратам леводопы при купировании акинетического криза в случае внезапного прекращения приема леводопа содержащих средств. Назначается внутривенно капельно амантадина сульфат(ПК-Мерц) по 500 мл раствора (200 мг) 1-3 раза в сут.
К препаратам этой же группы относится также Акатинол(Мемантин). Механизм его действия принципиально не отличается от действия амантадина. Доказана его способность блокировать глутаматные рецепторы NMDA-типа и тем самым оказывать нейропротективный эффект. Этот препарат особенно полезен при наличии когнитивных расстройств у пациента и препятствует их прогрессированию. Изучается способность акатинола влиять на скорость прогрессирования болезни Паркинсона. Акатинол по сравнению с амантадином в меньшей степени влияет на двигательные возможности пациентов. Хорошо переносится больными, имеет минимум побочных эффектов. Обычно используется следующая схема: начинают с 5-10 мг утром с последующим увеличением дозировки на 10 мг в неделю. Максимальная доза 20-30 мг в сутки.
Блокада обратного захвата дофамина пресинаптическими структурами. Препятствовать обратному захвату дофамина (и некоторых других нейротрансмиттеров - норадреналина, серотонина) могут трициклические антидепрессанты - амитриптилин, мелипрамин и четырехциклические антидепрессанты - мапротилин (людиомил).
Амитриптилин обладает достаточно выраженным седативным эффектом, поэтому его нельзя применять при акинезии. Однако препарат может быть очень полезен при наличии в клинической картине у пациентов нарушений сна и депрессии. Препарат показан при преобладании дрожания над ригидностью и акминезией. Назначают амитриптилин в обычных дозировках по 25 мг 3 раза в день. При необходимости доза может быть увеличена до 50 мг 3 раза в сутки. Препарат противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, аденоме предстательной железы, глаукоме.
Мелипрамин, в отличии от амитриптилина, обладает активирующим действием и рекомендуется при выраженных акинетико-ригидных синдромах, особенно, если они сопровождаются патологической дневной сонливостью (гиперсомнией). Как правило, когда имеется выраженная акинезия присутствует и гиперсомния. Обычно суточная доза составляет 75 мг, разделенные в 3 приема. Противопоказания к применению такие же, как и у амитриптилина.
Воздействие на катаболизм (блокирование ферментов МАО и КОМТ). Как показывают исследования от 10% до 20% находящегося в синаптической щели дофамина инактивируется с помощью ферментов моноаминооксидазы(МАО) и катехол-О-метил-трансферазы(КОМТ). Все ферменты МАО разделяют на две группы - МАО-А и МАО-В, в зависимости от их способности дезаминировать биогенные амины. МАО-А инактивирует серотонин и норадреналин, МАО-В - участвует в метаболизме дофамина. К ингибиторам МАО-В относится юмекс (депренил, селегилин). Однако, как показывает опыт, изолированный прием юмекса не приводит к заметному клиническому эффекту на основные симптомы заболевания. Поэтому, как правило он назначается в комбиниции с препаратами Л-Дофа и потенциирует эффект последних. Это позволяет иногда уменьшить дозу Л-Дофа. Имеются экспериментальные данные о способности юмекса уменьшать дегенерацию дофаминергических нейронов и оказывать, таким образом, нейропротективный эффект. Однако этот эффект пока не подтвержден клинически у больных людей. Назначается препарат по 5-10 мг в сутки (1-2 таблетки утром или по 1 таблетке утром и вечером).
Существует группа препаратов, ингибирующих КОМТ - тасмар (толкапон), комтан (энтакапон). Подавляя другой путь преимущественно периферического катаболизма Л-Дофа (только тасмар проявляет центральную и периферическую активность), эта группа препаратов существенно потенциирует ее церебральную активность. Ингибиторы КОМТ периферического действия препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. Благодаря этому они сохраняют определенный уровень леводопы, который после прохождения в центральную нервную систему служит материалом для синтеза дофамина в головном мозге. Ингибиторы КОМТ применяются в качестве дополнительной терапии к дофаминсодержащим средствам при прогрессирующем паркинсонизме, осложненным моторными флюктуациями. Вместе с тем, в настоящее время предполагают, что назначение ингибиторов КОМТ одновременно с первым приемом препаратов Л-дофа позволит снизить риск развития двигательных осложнений.
Наш опыт применения тасмара (компания Хоффманн-Ля Рош, Швейцария) подтвердил высокую эффективность этого препарата. Тасмар применялся у больных с двигательными осложнениями Л-Дофа терапии (падение эффективности (доза Л-Дофа превышала 800-1000мг в сутки), дискинезии, феномен "включения-выключения"). Препарат назначали по 100 мг 3 раза в день. Всем больным перед началом лечения и через каждые 3 недели осуществляли контроль уровней печеночных трансаминаз и билирубина. Препарат хорошо переносился пациентами. Его применение позволило увеличить продолжительность периодов "включения" в 2 раза, соответственно уменьшить длительность периодов "выключения". Кроме того, у всех больных была снижена доза Л-Дофа в ходе лечения тасмаром. К сожалению, в настоящее время дальнейшие клинические испытания препарата приостановлены из-за отдельных сообщений о его гепатотоксическом эффекте. Препарат аналогичного действия энтакапон ("Орион", Финляндия) существует на российском фармацевтическом рынке. Принимается по 200 мг с каждым приемом Л-дофасодержащего препарата. Лечение комтаном хорошо переносится, позволяет удлинить действие препаратов Л-дофа на 20-30%. Наиболее частым побочным эффектом является диарея, усиление дискинезий.

Другие противопаркинсонические препараты.

Центральные холинолитики.
Центральные холинолитики были одними из первых препаратов для лечения паркинсонизма и в настоящее время все еще широко используются врачами поликлиник. В связи с этим, целесообразно дать характеристику уже хорошо известным из них и представить относительно новые препараты этой группы. Известно, что ацетилхолин, содержащийся в бледном шаре, является антагонистом дофамина (блокирует его выделение, а также оказывает эффекты, противоположные действиям дофамина). Поэтому назначение холинолитических средств уменьшает явления паркинсонизма. В эту группу входят тригексифенидил (циклодол, паркопан, артан), бипериден (акинетон), триперидин (норакин), кемадрин (проциклидин). По терапевтической эффективности эти препараты мало отличаются друг от друга, однако существуют индивидуальные особенности действия - иногда пациенты отмечают лучший эффект от какого-нибудь конкретного средства. Поскольку необходимо выбрать препарат для многолетнего применения, то можно руководствоваться следующим. Сначала подбирается индивидуальная доза и кратность приема наиболее распространенного и хорошо зарекомендовавшего себя трегексифинидила - циклодола. При лечении тригексифенидилом начальная доза обычно составляет 1 мг/сут, затем, при необходимости, дозу постепенно повышают на 1-2 мг через 3-5 дней до достижения эффекта (максимальная суточная доза 6-8 мг). Холинолитические средства не следует применять у больных пожилого возраста и у лиц с нарушением когнитивных функций, так как у них могут возникать заторможенность внимания, нарушения памяти, галлюцинации, бред. Другими побочные эффектами являются сухость во рту, нарушения зрения, запоры, задержка мочеиспускания. Противопоказаниями для применения являются аденома предстательной железы, глаукома, фибрилляция предсердий, обструктивные заболевания кишечника, беременность.
Центральные холинолитики у значительного числа больных оказываются неэффективными и вызывают выраженные побочные эффекты, причем в сочетании с дофаминергическими препаратами на поздних стадиях паркинсонизма они не обеспечивают существенного увеличения лечебного эффекта, поэтому в последнее время они применяются гораздо реже. Важно помнить о постепенной отмене холинолитиков во избежании психотических нарушений и синдрома отмены.
адреноблокаторы .
Анаприлин. Способствует уменьшению тремора и поэтому применяется в качестве дополнительного средства при дрожательной форме паркинсонизма. При отсутствии противопоказаний (сердечные блокады проведения, хроническая сердечная недостаточность, облитерирующие заболевания сосудов, артериальная гипотония) препарат принимают по 40-80 мг в 2-3 приема. При дрожательной форме возможно сочетание циклодола с анаприлином или амитриптилина с анаприлином.
К более современным препаратам этой группы относятся кардиоселективные -адреноблокаторы - атенолол, метопролол, вискен, пропранолол. Их преимуществами являются меньшее количество побочных эффектов, возможность однократного приема препарата.
При выраженном дрожании в комплексное лечение могутвключаться также бензодиазепины. Используют диазепам, седуксен, феназепам, клоназепам в обычных терапевтических дозировках. В случае безуспешной коррекции тремора всеми перечисленными препаратами возможно применение изониазида(тубазида). Однако, следует помнить, что последний относится к достаточно токсичным препаратам и лечение должно проводится под тщательным врачебным наблюдением, контролем биохимических показателей крови. Препарат не назначают больным с массой тела менее 60 кг.
Препараты, улучшающие мозговое кровообращение.
Этими препаратам всегда очень широко пользуются неврологи у пожилых больных с признаками дисцикуляторной энцефалопатии, а также и у больных паркинсонизмом исходя из принципа "хуже не будет, а может и помочь". Но как показали исследования последних лет и накопленный клинический опыт, это высказывание для больных паркинсонизмом можно перефразировать - "лучше будет не всегда, а хуже может." Остается ответить на два вопроса: первый - кому(?) назначать такие препараты и, второй - какие(?) из них можно назначать больным паркинсонизмом, а какие нет? Препараты, улучшающие мозговое кровообращение в первую очередь показаны больным с так называемым сосудистым паркинсонизмом, который составляет примерно 6-8% от всех форм паркинсонизма. У остальных пациентов их применение должно быть сдержанным. Это могут быть больные с болезнью Паркинсона и сопутствующей дисциркуляторной (атеросклеротической или гипертонической) энцефалопатией. Какие препараты предпочтительны, а от каких следует полностью воздержаться? Категорически противопоказаны больным паркинсонизмом церебральные антагонисты кальция - стугерон (циннаризин), флунаризин (сибелиум). Поскольку их длительный прием сам по себе вызывает синдром паркинсонизма. Нимотоп(нимодипин) может использоваться в исключительных случаях (например при субарахноидальных кровоизлияниях). Могут применяться следующие препараты, улучшающие мозговое кровообращение - инстенон, вазобрал, трентал, сермион, кавинтон. Причем, два первых можно отнести к препаратам выбора у данной категории больных. Их общим достоинством является то, что они не снижают артериальное давление и тем самым не усугубляют явления ортостатической гипотонии, которая часто встречается у больных на поздней стадии заболевания. Вазобрал представляет комбинацию альфа-дигидрокриптина мезилата и кофеина. Препарат оказывает вазодилатирующее, антимигренозное действие, стимулирует метаболические процессы в ЦНС. Альфа-дигидрокриптин блокирует альфа1 - и альфа2 - адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов, тромбоцитов, стимулирует серотонинергические и, что особенно важно, дофаминергические рецепторы ЦНС. Кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, повышает умственную и физическую работоспособность, повышает доступность нейрорецепторов для дигидроэргокриптина. Мы используем следующую схему приема вазобрала: по 4,0 мл внутрь перед едой 2 раза в день первую неделю, затем по 2,0 мл 3 раза в течение 3 недель и в последующем в течение 1 месяца поддерживающая доза 2,0 мл утром и вечером.
Инстенон является комплексным препаратом, содержащим этимиван(возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, аказывает активизирующее воздействие на лимбическую систему и ретикуларную формацию ствола мозга, что приводит к адекватному функционированию нейронов коры и подкорково-стволовых структур), гексабендин(стабилизирует механизмы ауторегуляции церебрального и коронарного кровотока, стимулирует нейрональный метаболизм, активирует анаэробный гликолиз и пентозный цикл, облегчает синтез и обмен нейромедиаторов, восстанавливает синаптическую передачу), этофиллин(увеличивает минутный объем сердца, стимулирует подкорковые образования среднего мозга, центры - дыхательный, сосудодвигательный, вегетативной регуляции). Благодаря такому многокомпонентному механизму действия инстенон позволяет улучшить состояние больных паркинсонизмом. Противопоказаниями к назначению являются синдром внутричерепной гипертензии, внутримозговые кровоизлияния. Препарат следует вводить внутривенно капельно медленно 2,0 мл инстенона растворяют предварительно в 200 мл 5% раствора глюкозы или в таком же объеме физиологического раствора в течение 10 дней. Затем продолжают прием внутрь по 1 драже инстенон-форте 3 раза в день еще в течение 20 дней. Во время лечения рекомендуется избегать употребления больших количеств кофе и чая.
Трентал и кавинтон используются в общепринятых дозировках и схемах введения.

Новые препараты.

Многие из них позволяют преодолеть те трудные ситуации о которых, будет говорится в разделе касающемся проблем терапии.

Мадопар ГСС (гидродинамически сбалансированная система).
Это препарат пролонгированного действия. В силу своей фармакокинетики он медленнее поступает в организм и вследствие этого эффективность влияния на отдельные симптомы тоже чуть меньше, чем у обычного Мадопара. Поэтому считается, что дозировка этой формы Мадопара возможна на 30%-50% больше, чем дозировка обычного Мадопара. Данная форма позволяет уменьшить флюктуации, уменьшить дискинезии на пике дозы, сократить акинезии конца дозы. Обладает более мягким действием. Немаловажным является то, что Мадопар ГГС помогает решать так называемые ночные проблемы. В чем они заключаются? В связи с тем, что многие больные страдают проблемами нейрогенного мочевого пузыря и вынуждены часто вставать ночью в туалет. Вставание с постели ночью для многих из них серьезная проблема, не разрешимая без посторонней помощи и они будят родственников, что создает "ночные" проблемы в семье. Мадопар ГСС, принятый внутрь перед сном, значительно облегчает ночные вставания и повороты в постели, что существенно улучшает адаптацию не только больного, но и его родственников.
Мадопар быстродействующий, диспергируемый.
Данная форма препарата всасывается в 2 раза быстрее, чем обычный Мадопар, что позволяет больному укоротить время включения (при акинезии раннего утра) и задержать период выключения. Также данную форму препарата удобно применять как фармакологическую тест-нагрузку (он быстро всасывается и можно исследовать больного на фоне этой нагрузки).

Основные принципы терапии

Назначать лечение нужно с момента установления диагноза паркинсонизма. Больной должен принимать противопаркинсонические средства всю оставшуюся жизнь.
Современная терапевтическая стратегия лечения болезни Паркинсона основана на отсроченном назначение Л-Дофа содержащих препаратов пациентам до 60 лет. Начинать лечение следует с агонистов дофаминовых рецепторов, амантадина, юмекса(селегилина). В случае отсутствия эффекта переходить на Л-Дофа содержащие препараты. У больных старше 70 лет не следует назначать холинолитики, а лечение можно сразу начинать с применения леводопа содержащих средств.
Необходимо подобрать оптимальную дозу и кратность приема противопаркинсонических средств, так как эффективность лечения зависит от индивидуальной чувствительности к тому или иному препарату. Подбор начинают с минимальной дозы. Применяемая доза должна обладать наибольшей терапевтической эффективностью (при которой наступает наибольшая коррекция симптомов болезни), но не вызвать побочных эффектов. Необходимо учитывать также продолжительность действия однократной дозы, так как при прогрессировании заболевания наступает истощение действия дозы. При этом следует стремится использовать минимальную эффективную дозу и не торопиться повышать дозу Л-Дофа.
Ещё одним из основных принципов, является принцип комбинированной терапии. Главной целью, которой является снижение дозы Л-ДОФА или уменьшение темпа наращивание дозы Л-дофа по мере прогрессирования болезни. Если в начальных стадиях болезни проводится монотерапия (одним препаратом), то при снижении эффективности применяемого препарата при прогрессировании заболевания дополнительно назначаются другие средства (проводится комбинированная терапия). Основанием для назначения комбинированной терапии являются недостаточная эффективность монотерапии, появление побочных эффектов от дозы препарата, обеспечивающей терапевтический эффект, когда более низкие дозы используемого препарата являются неприемлемыми из-за плохой эффективности.
При применении препаратов леводопы (содержащих ингибиторы декарбоксилазы) в варианте монотерапии нецелесообразно повышать дозу более 750 мг в сутки, а следует переходить на комбинированную терапию (конечно с учетом показаний и противопоказаний).
6. При переходе на другой препарат ранее использовавшееся средство следует отменять постепенно.

Проблемы терапии.

При терапии болезни Паркинсона, как и при лечении любого другого заболевания, возникает ряд проблем терапии.

Снижение порога чувствительности к побочным эффектам.
Падение эффективности терапии.
Когнитивные нарушения и появление других психических расстройств.

Можно разделить болезнь Паркинсона на два этапа: 1 этап - этап благополучия, когда больной хорошо отвечает на проводимую терапию, и больной и врач довольны результатами лечения. Это так называемый "медовый месяц".
Но через 5-6 лет наступает 2 этап - появление побочных эффектов, которые можно разделить на ранние и поздние.

Итак, первая проблема терапии - снижение чувствительности к побочным эффектам.

Побочные эффекты

Ранние побочные эффекты:

Ортостатическая гипотензия
(опасна приходящими острыми нарушениями мозгового кровообращения). Необходимо выяснить какой препарат даёт ортостатическую гипотензию. Это можно выяснить последовательно отменяя каждый из препаратов и повторно назначая его вновь, если в этом есть необходимость. Чаще всех ортостатическую гипотензию вызывают агонисты дофаминовых рецепторов и препараты Л-Дофа. Если невозможно отменить препарат полностью, надо уменьшить его дозу и попытаться адаптировать больного к препарату. Можно добавить вазотоники - Гутрон(мидодрин) по 2,5-5 мг 2-3 раза в день, рекомендовать после приёма препарата полежать 1-1,5 ч. Применение антагониста альфа2-адренорецепторов иохимбина гидрохлорида в дозе 5-15 мг в сутки у большинства больных позволяет уменьшить выраженность ортостатической гипотензии. В резистентных к данным препаратам случаях назначают кортинефф по 50 мг 1 раз в день вечером.

Тошнота, рвота
прием мотилиума (домперидон) по 10 мг 2-3 раза в день может эффективно помочь при этих проблемах. Он также иногда уменьшает выраженность ортостатической гипотензии.

Поздние побочные эффекты:

Оральные гиперкинезы.
Исподволь появляется избыточная активность оральной мускулатуры (облизывание, оскаливание, причмокивание). Являются одним из ранних проявлений дискинезий. Можно уменьшить разовую дозу, сохранив при этом суточную на том же уровне. Если развивается тенденция к появлению гиперкинезов на меньшей дозе Л-ДОФА используют амантадин (ПК-мерц) и комбинацию с агонистом дофаминовых рецепторов. Иногда оказывается эффективным применение больших доз витамина В6 до 1000 мг в сутки при приеме внутрь.

Психические расстройства.

когнитивные нарушения (деменция)

эмоционально-аффективные расстройства:
а) тревога,
б) депрессия,
в) апатия,
г) ипохондрия

психотические:
а) иллюзии
б) галлюцинации
в) спутанность сознания
г) делирий
д) параноидный синдром

Избыточная стимуляция дофаминергических рецепторов в лимбических структурах мозга способна спровоцировать психотические расстройства у больных паркинсонизмом. Чаще всего такие нарушения вызываются прямыми стимуляторами ДОФА-рецепторов, особенно в сочетании с большими дозами L-Дофа содержащих препаратов и холинолитиками. Факторами риска развития психотических нарушений являются деменция, пожилой возраст, тяжесть заболевания (степень инвалидизации), обезвоживание, интеркуррентные инфекции, длительная инсомния, нарушения зрительно-пространственной ориентации. Первым признаком предпсихотических состояний является тревожность. У больного следует спросить: видит ли он сновидения? Для предпсихотических состояний характерны яркие запоминающиеся сновидения. В дальнейшем появляются иллюции и/или зрительные галлюцинации. Вначале они появляются при пробуждении ночью. В последующем, если не принимать меры, то галлюцинации (иллюзии) появляются и днём. Какие действия должен предпринять врач? Нужно попробовать снизить дозу препарата. Иногда требуется отмена препарата на несколько дней. Если нет эффекта и сохраняются психотические расстройства назначают атипичные нейролептики (клозапин, лепонекс, азалептин) в минимальных разовых, суточных и курсовых дозах. К сожалению в этой ситуации уменьшение выраженности психотических проявлений достигается ценой усиления двигательных нарушений и врач стоит перед сложным компромиссом. Каждый психотический эпизод ухудшает прогноз и перспективы заболевания, поэтому необходимо выявлять ранние предвестники и возможные факторы риска их развития у каждого больного.

Укорочение времени действия разовой дозы препарата
(снижение эффективности терапии). Появление этой проблемы требует перевода больного на комбинированную терапию, если ему ранее проводилась монотерапия. Обычно используются следующие комбинации: любой Л-Дофа содержащий препарат, который больной принимал раньше остается в той же дозировке (Мадопар, Синемет, Наком) и к нему добавляют препарат из группы агонистов дофаминергических рецепторов постепенно увеличивая дозу последнего в соответствии с вышеуказанной схемой. Обычно комбинация дополняется амантадином (доза и схема приема приведены выше). В зависимости от преобладания в клинической картине тех или иных симптомов, возраста больного, сопутствующих заболеваний можно дополнительно назначать препараты из других групп - антидепрессанты, холинолитики, -адреноблокаторы и другие. При недостаточном эффекте возможно внутривенное капельное введение амантадина сульфата (ПК-Мерц) по 200 мг 1-3 раза в сутки. Если же и в этом случае эффективность проводимой комбинированной терапии остается низкой следует дополнительно назначать ингибиторы КОМТ - тасмар, энтакапон. При этом следует учитывать все меры предосторожности, о которых говорилось выше.
Флюктуации двигательного дефекта и дискинезии.
В основе этих феноменов лежит изменение чувствительности постсинаптических рецепторов к колебаниям концентрации Л-Допа в плазме крови. Сюда относятся так называемый синдром "включения-выключения" или "on-off" синдром с резким нарастанием акинезии в период "выключения", с различными дистоническими проявленими, а также генерализованные дискинезии(гиперкинезы). Чаще дискинезии предсказуемы. Реже непредсказуемы.
Различают 3 типа дискинезий:

На пике дозы (на высоте действия препарата, дискинезия периода "включения"). Характеризуется насильственными движениями, в которых могут принимать участие любые мышцы, но чаще мышцы лица, шеи, конечностей. Наиболее часты - хореический, дистонический, миоклонический, гемибализм, смешанный варианты гиперкинезов.

Двухфазная дискинезия (редкий тип). В момент начала действия Л-Дофа и в конце действия Л-Дофа. Характерны также и вегетативные реакции вплоть до тяжелых форм сердечной аритмии.

Дискинезия периода "выключения" (дистонический гиперкинез, дистония "off" периода, дистония конца действия дозы). Дистонический спазм: дистония "раннего утра" - наблюдается при утреннем пробуждении, когда больной еще не успел принять первую дозу препарата. Всегда возникает в ногах, сопровождается болью.

Коррекция:

Дискинезия "пика дозы".

Назначение амантадина (ПК-Мерц) и/или агониста дофаминовых рецепторов с последующим снижением дозы препаратов Л-дофа.

В тяжелых случаях и при неэффективности медикаментозной терапии нейрохирургическое лечение (криодеструкция или электростимуляция субталамического ядра или паллидотомия)

Дискинезия "off" периода.
Задача пролонгировать действие препарата.
Пути решения проблемы:

агонисты дофаминовых рецепторов в комбинации с юмексом

пролонгированные формы Л-Дофа содержащих препаратов: например Мадопар HBS (ГГС - гидродинамически сбалансированная система)

как вспомогательные средства к перечисленным выше препаратам могут быть использованы амантадины.

Заключение.

В заключение необходимо дать несколько общепризнанных на сегодняшний день рекомендаций:

Отсроченное назначение препаратов, содержащих Л-ДOФA у молодых пациентов.
Использовать минимальную эффективную дозу.
Не стремиться повышать дозу Л-ДOФA.

афедра неврологии (зав. - В.Н.Шток) РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний Минздрава РФ, Москва

URL

Болезнь Паркинсона (БП) – неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит постепенная гибель (апоптоз) нигростриарных нейронов. В течение последних лет интенсивно исследуются следующие метаболические нарушения при БП: 1) окислительный стресс меланинсодержащих нейронов, обусловленный деградацией дофамина при участии ионов железа, который ведет к продукции свободных радикалов, снижению активности защитных протеаз, повышению образования супероксидов; 2) торможение ферментов дыхательных цепей с утратой митохондриальной ДНК, вызывающее торможение электронного потока и окислительного фосфорилирования; 3) активация К+-АТФ-каналов; 4) нарушение гомеостаза кальция; 5) активация фосфорилирования цитоскелетных элементов с образованием телец Леви. Эти факторы обусловливают утрату защитных клеточных механизмов против эндогенных и экзогенных вредных воздействий, что ведет к нейрональной дисфункции.
Биохимическим субстратом патогенеза БП является нарушение баланса основных нейромедиаторов, обеспечивающих функции базальных ганглиев – дофаминергической и ацетилхолинергической систем. В связи с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нигростриарных нейронов наступает дефицит дофамина. Снижение тормозной функции дофаминергических нейронов влечет за собой растормаживание и повышение функциональной активности холинергических систем. Этот дисбаланс усиливается в связи с повышением активирующего влияния возбуждающего нейротрансмиттера – глутамата – на холинергические нейроны через N-метил-D-аспартат-рецепторы холинергических нейронов.
Основными направлениями лечения БП являются:
1. Фармакотерапия:
- нейропротекторная терапия;
- симптоматическая терапия.
2. Медико-социальная реабилитация.
3. Лечебная физическая культура (ЛФК), физиотерапия.
4. Нейрохирургическое лечение.
5. Вспомогательная терапия (коррекция побочных эффектов фармакотерапии, вегетативных, когнитивных нарушений и др.).

Рисунок. Лечение БП

Таблица 1. Антиацетилхолинергические средства (холинолитики)

		Средняя суточная доза, мг
Тригексифенидил
Бипериден
Трипериден
Бензтропин
Дифенилгидрамин
Цикримин
Проциклидин

Фармакотерапия
Нейропротекторная терапия является перспективной для уменьшения темпа прогрессирования БП. К средствам с предполагаемым нейропротекторным действием при БП относятся:
- средства с антиоксидантным эффектом (ингибиторы МАО типа В, токоферол, тиоктовая кислота, десфероксамин);
- агонисты дофаминовых (ДА) рецепторов;
- ингибиторы транспорта дофамина;
- антагонисты возбуждающих аминокислот (амантадин, будипин, ремацемид, рилузол);
- трофические факторы (глиальный нейротрофический фактор, мозговой фактор роста, фибробластный фактор роста);
- противовоспалительные средства (ингибиторы синтетазы оксида азота, иммунофилины, талидомид).
В настоящее время в клинической практике наибольшее применение нашла терапия ингибиторами МАО типа В, агонистами ДА-рецепторов и амантадином в качестве средств с предполагаемым нейропротекторным эффектом.
Симптоматическая терапия БП направлена на нормализацию дисбаланса нейротрансмиттеров. Для этого применяют антихолинергические препараты; блокаторы возбуждающего влияния глутамата на NMDA-рецепторы – амантадины; предшественники дофамина – леводопасодержащие препараты; средства, снижающие катаболизм уже образовавшегося дофамина в сохранных дофаминергических нейронах (ингибиторы МАО типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы – КОМТ); агонисты ДА-рецепторов, непосредственно стимулирующие постсинаптические рецепторы.
Таблица 2. Препараты амантадина

Таблица 3. ДОФА-содержащие препараты

Препараты, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК)
Препарат		Отношение леводопа: ингибитор ДДК	Максимальная суточная доза, мг
Таблетки	Карбидопа





	Бензеразид



Таблетки	Бензеразид

*Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу и ингибитор ДДК*

	Карбидопа 50
	Бензеразид 25
*Растворимая лекарственная форма леводопы с ингибитором ДДК*

Madopar 125 белая диспергируемая таблетка			Назначается в индивидуальной дозе для коррекции моторных флюктуаций

Таблица 4. Агонисты дофаминовых рецепторов

Международное непатентованное название		Суточная доза, мг
Эрголиновые агонисты
Бромокриптин



Перголид
*Неэрголиновые агонисты*
Пирибедилl
Прамипексол	0,125; 0,25; 1; 1,5

Таблица 5. Ингибиторы КОМТ

Международное непатентованное название	Разовая доза, мг	Суточная доза, мг

Таблица 6. Ингибиторы МАО типа В (селегилин)

В принципе, препараты любой из перечисленных групп могут быть назначены как средства первого ряда для лечения начальной стадии БП, однако на выбор начальной терапии влияет ряд факторов: возраст, степень двигательных расстройств, клиническая форма заболевания, индивидуальная эффективность препарата, наличие побочных эффектов терапии, сопутствующие заболевания, когнитивные нарушения, а также фармакоэкономические и субъективные ятрогенные аспекты.
Принцип этапного лечения БП предусматривает применение в начале заболевания монотерапии, а в случае снижения ее эффективности при прогрессировании болезни – комбинированной терапии.
Если на ранней стадии БП отсутствуют функциональные нарушения и качество жизни существенно не нарушается, можно ограничиться назначением препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием (селегилин), ЛФК и психотерапией.
При наличии функциональных нарушений и ухудшении качества жизни на ранней стадии в зависимости от возраста и наличия когнитивных нарушений назначают монотерапию каким-либо противопаркинсоническим препаратом (см. рисунок).
Если возраст больного менее 50 лет и у него отсутствуют когнитивные расстройства, в качестве начальной терапии можно выбрать либо агонист ДА-рецепторов, либо амантадин, либо холинолитик, либо их комбинацию. В случае, если возраст больного более 50–60 лет, терапию следует начинать с агонистов ДА-рецепторов или амантадина. В возрасте старше 70 лет, когда ожидаемая продолжительность жизни больного небольшая, а также имеются когнитивные нарушения, терапию можно сразу начинать с ДОФА-содержащих препаратов в минимальной эффективной дозе, которую подбирают постепенно.

Антихолинергические препараты
Холинолитики снижают повышенную активность ацетилхолинергических структур базальных ганглиев. К этой группе относятся тригексифенидил, бипериден, трипериден, бензтропин (табл. 1 на с. 239). Холинолитики назначают по 1 таблетке 2–3 раза в день. Противопоказаниями для назначения холинолитиков являются психотические, когнитивные расстройства, глаукома, аденома предстательной железы, пожилой и старческий возраст. Побочные эффекты проявляются сухостью слизистых, запорами, нарушением зрения, галлюцинациями, возбуждением.

Препараты амантадина
Амантадины увеличивают синтез дофамина в пресинаптических терминалях, ускоряют высвобождение дофамина в синаптическую щель, тормозят обратный захват дофамина в пресинаптическую терминаль, обладают холинолитическим действием, блокируют NMDA-глициновые рецепторы и ослабляют возбуждающие кортикостриарные влияния. Амантадина сульфат (табл. 2 на с. 240) выпускается в таблетированной форме и во флаконах для внутривенных инфузий, что делает его полезным при лечении декомпенсаций БП в виде акинетических кризов с расстройствами глотания, а иногда и сознания. Побочные эффекты при применении амантадинов редки и проявляются сухостью во рту, "мраморностью" кожи, отеками голеней, зрительными иллюзиями и эпизодами возбуждения.

ДОФА-содержащие препараты
ДОФА-содержащие препараты (ДСП) являются наиболее эффективными противопаркинсоническими средствами. Сроки назначения леводопатерапии зависят от темпа прогрессирования заболевания, рода профессиональной деятельности больного и его настроенности продолжать работу, семейно-бытового статуса. В целом назначать ДОФА-содержащие препараты необходимо тогда, когда имеются выраженные двигательные нарушения, не купирующиеся другими противопаркинсоническими средствами.
В настоящее время применяются средства, содержащие леводопу с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы, при этом среди них имеются препараты пролонгированного и быстрого действия (мадопар ГСС и мадопар быстрорастворимый) (табл. 3 на с. 240). При адекватном назначении ДСП стабильная эффективность лечения поддерживается в течение 7 лет и более, улучшается качество и продолжительность жизни.
Однако при длительном течении заболевания возникают изменения типичной клинической картины БП, появляются двигательные флюктуации (застывания, феномен изнашивания однократной и суточной дозы, феномен "включения–выключения") и лекарственные дискинезии. Патогенетическими факторами этих феноменов являются прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов, денервация стриатума, изменение функции ДА-рецепторов, нарушение способности нейронов к захвату леводопы, синтезу дофамина из леводопы, нарушение хранения дофамина и высвобождения его в синаптическую щель.
С целью коррекции моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий применяют средства, поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах – ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ, а также агонисты ДА-рецепторов. Кроме того, в программе коррекции моторных флюктуаций используют следующие приемы:
1) коррекция однократной и суточной дозы; 2) коррекция кратности приема лекарственных средств в течение суток; 3) коррекция комбинации препаратов; 4) назначение пролонгированных и быстрорастворимых форм ДОФА-содержащих средств.
Побочные эффекты ДСП проявляются чаще неврологическими (дискинезии, возбуждение, галлюцинации, диссомния, депрессия), реже – гастроэнтерологическими, сердечно-сосудистыми нарушениями.

Агонисты ДА-рецепторов
Действие агонистов ДА-рецепторов совершается в "обход" дегенерирующих нигростриарных нейронов и определяется их влиянием на постсинаптические рецепторы. Эффект агонистов ДА-рецепторов зависит от типа ДА-рецепторов, на которые они воздействуют. Подтипы ДА-рецепторов отличаются разной локализацией на пре- и постсинаптических мембранах и различной чувствительностью к дофамину и агонистам ДА-рецепторов. Как правило, терапевтический эффект связан со стимуляцией Д2-рецепторов. Агонисты ДА-рецепторов вызывают более стабильную, длительную и физиологическую стимуляцию ДА-рецепторов, что снижает риск развития моторных флюктуаций и дискинезий.
Агонисты ДА-рецепторов подразделяются на эрголиновые и неэрголиновые, при этом последние реже вызывают побочные эффекты (табл. 4). Агонисты ДА-рецепторов применяют как на ранней стадии в виде монотерапии, так и на поздней стадии БП в комбинации с препаратами леводопы, когда развиваются моторные флюктуации. Ряд исследований показал, что на ранней стадии БП у части больных эти препараты не уступают по эффективности ДСП и позволяют отсрочить их назначение на несколько месяцев, а иногда и лет. Предполагаемый нейропротекторный эффект агонистов ДА-рецепторов может быть связан с уменьшением синаптического кругооборота дофамина, прямым антиоксидантным действием через стимуляцию Д1-рецепторов и синтез белков с антиоксидантными свойствами, стимуляцией аутотрофической активности нейронов.
Суточную индивидуальную дозу агонистов ДА-рецепторов подбирают медленно, увеличивая ее в течение нескольких недель для избежания побочных эффектов.
Побочными эффектами агонистов ДА-рецепторов являются тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, галлюцинации, лекарственные дискинезии, нарушения сна, усиление либидо.

Ингибиторы КОМТ
Одним из перспективных направлений в терапии двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий при БП является назначение принципиально нового класса лекарственных средств – ингибиторов КОМТ. Снижение уровня леводопы и дофамина может быть результатом метилирования под воздействием фермента КОМТ. Процесс метилирования происходит в желудочно-кишечном тракте, кровеносном русле и головном мозге. Метилирование может быть заторможено путем назначения ингибиторов КОМТ периферического или центрального действия. Ингибиторы КОМТ увеличивают биодоступность леводопы, уменьшая уровень ее неактивных метаболитов в кровеносном русле и головном мозге.
Метилирование может быть заторможено путем назначения ингибиторов КОМТ периферического или центрального действия. Ингибиторы КОМТ преимущественно периферического действия не проходят через гематоэнцефалический барьер и препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. К таким ингибиторам относится энтакапон (табл. 5). Ингибиторы КОМТ, проходящие гематоэнцефалический барьер, действуют и на периферии, и в головном мозге. К ним относится толкапон, применение которого в Европе из-за гепатотоксичности очень ограничено.
Энтакапон назначают в дозе 200 мг с каждым приемом ДСП, так как период полужизни препарата составляет от 1,5 до 3 ч. Суточная доза энтакапона зависит от частоты приема леводопы и колеблется у разных больных от 600 до 1400 мг. Использование энтакапона в качестве адъювантной терапии уменьшает двигательные нарушения, удлиняет эффект однократно принятой дозы ДСП, позволяет уменьшить дозу ДОФА-содержащих средств и выраженность лекарственных дискинезий, в результате чего улучшается качество жизни пациентов. Энтакапон крайне редко вызывает побочные эффекты (тошнота, рвота), не обладает гепатотоксичностью.

Ингибиторы МАО типа В
Препараты этой группы вызывают торможение окислительного расщепления дофамина; ингибируют обратный захват дофамина; увеличивают содержание дофамина в стриатум; повышают содержание фенилэтиламина в мозговой ткани, который стимулирует высвобождение и тормозит обратный захват дофамина. Кроме того, имеются данные о возможном нейропротекторном механизме действия препарата, что связывают с его антиоксидантной активностью. Селегилин может назначаться как нейропротектор на ранней стадии заболевания, но он более эффективен в качестве адъювантной терапии при лечении поздней стадии болезни. У части больных уменьшается выраженность двигательных флюктуаций, появляется возможность снизить суточную дозу леводопы и уменьшить выраженность лекарственных дискинезий. Средние терапевтические дозы селегилина указаны в табл. 6.
Таким образом, начало лечения на ранней стадии БП проводят в виде монотерапии с последующим переходом на комбинированное лечение. В качестве монотерапии назначают ингибиторы МАО, агонисты ДА-рецепторов, амантадин или холинолитики. При недостаточной эффективности монотерапии назначают комбинацию противопаркинсонических средств, добавляют ДОФА-содержащие препараты. С выбором индивидуальной эффективной дозы нельзя спешить, ее подбирают медленно, в течение месяца. Индивидуальная доза должна быть в пределах "фармакотерапевтического окна". Не следует назначать максимально переносимую дозу, оптимальной можно считать дозу, которая обеспечивает достаточное улучшение двигательных функций и позволяет улучшить качество жизни больного. При появлении моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий корригируют однократную или суточную дозу, кратность приема препаратов, пересматривают комбинацию противопаркинсонических средств, добавляют пролонгированные ДОФА-содержащие препараты и растворимые формы. При акинетических кризах назначают внутривенную инфузионную форму амантадина.

Медико-социальная реабилитация
Высокая степень инвалидизации при неуклонно прогрессирующей БП, социально-экономические потери общества обусловливают необходимость создания системы медико-социальной реабилитации, которая должна включать в себя диспансерное наблюдение больных группой специалистов (невролог, методист ЛФК, психотерапевт, социальный работник, медицинская сестра); создание школ для больных и их родственников с внедрением обучающих программ, проведение психотерапевтических занятий, организация групп поддержки из активных пациентов.
Большое значение имеет ЛФК, которая подбирается индивидуально в зависимости от степени тяжести болезни и выраженности постуральных нарушений у пациента, а также трудотерапия, физиотерапия.

Нейрохирургическое лечение
Ограничение перспектив фармакотерапии при снижении эффективности лечения, появлении моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий и других побочных эффектов является показанием к применению нейрохирургических методов лечения. В настоящее время применяются три типа вмешательств при БП: деструктивные методы (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, субталамотомия и их комбинация), стимуляционные методы (имплантация электродов в подкорковые структуры с последующей их хронической электростимуляцией) и внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона эмбриона человека.
Стимуляционные и разрушающие стереотаксические вмешательства имеют целью прерывание патологически функционирующих паллидоталамических и таламокортикальных связей при БП. Высокочастотная электростимуляция ядер таламуса оказывает тормозящее влияние на церебеллоталамическую и церебеллоспинальную системы, которые играют определенную роль в генерации тремора при БП. При внутримозговой трансплантации эмбриональной ткани мезенцефалона предполагается, что пересаженные дофаминергические нейроны либо сами станут продуцировать необходимое количество нейротрансмиттера, либо смогут увеличить синтез дофамина из принимаемой больным леводопы. Данный вид нейрохирургического вмешательства носит пока клинико-экспериментальный характер и эффективность его нуждается в дальнейших исследованиях.
В целом все нейрохирургические вмешательства при БП уменьшают степень двигательных нарушений, выраженность лекарственных дискинезий, позволяют уменьшить суточную дозу противопаркинсонических средств, выраженность побочных эффектов, т.е. улучшить перспективы дальнейшей фармакотерапии БП.
Перспективной задачей в лечении БП может стать разработка направлений фармакотерапии для получения средств коррекции окислительного стресса, а также препаратов, воздействующих на некоторые звенья синтеза дофамина. Продолжается поиск препаратов, способных задержать прогрессирование болезни.

Болезнь Паркинсона (БП) является хроническим неуклонно прогрессирующим заболеванием ЦНС с дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев. В 1817 г. БП впервые была описана Д. Паркинсоном под названием «дрожательный паралич».

Распространенность БП с учетом возраста во всем мире составляет 1% , средний возраст дебюта - 60-65 лет, в 5-10% случаев заболевание начинается до 40 лет; мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Этиология БП неизвестна. Предполагается, что в основе развития заболевания лежат возрастные, генетические и средовые факторы. При нормальном старении определяется дегенерация меланинсодержащих нейронов черной субстанции, иногда обнаруживаются тельца Леви, снижается уровень стриарного дофамина и дофаминергических рецепторов.

БП носит преимущественно спорадический характер, однако при наличии БП у ближайших родственников риск ее развития возрастает в 2 раза. С наследственными факторами связано лишь небольшое количество случаев БП (5-10%). Возможно, генетическая предрасположенность определяет увеличение чувствительности нигростриарной системы к влиянию повреждающих факторов и процессов старения. Изучается роль средовых воздействий в генезе БП: инфекций, интоксикаций, воздействия металлов, пестицидов, потребления колодезной воды в сельской местности и др.

Согласно современной концепции патогенеза БП дегенерация нигростриарных нейронов вызывается различными нарушениями внутриклеточного метаболизма: окислительным стрессом, эксайтотоксичностью глутамата и аспартата, избыточным поступлением внутрь клеток ионов кальция, возрастанием активности внутриклеточных протеаз, нарушением митохондриального дыхания и энергетическим дефицитом нейрона, нарушением метаболизма железа. Это приводит к активации апоптоза, однако пусковой механизм, взаимодействие и последовательность патогенетических факторов нейродегенерации остаются неясными .

В результате патоморфологических исследований при БП были обнаружены дегенерация нигростриарных нейронов, нейронов голубого пятна, а также внутриклеточные включения, являющиеся продуктами дегенерации белков — тельца Леви.

Основные нейротрансмиттерные нарушения при БП — дефицит синтеза дофамина, избыток возбуждающей аминокислоты глутамата и нейромедиатора ацетилхолина, а также недостаточный синтез норадреналина и серотонина.

Двигательные нарушения при БП обусловлены дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функционирования нейрональных кругов, соединяющих премоторные, сенсомоторные зоны коры, базальные ганглии и таламус.

Клинические проявления БП возникают при уменьшении количества дофамина в хвостатом ядре и скорлупе не менее чем на 70%. Симптомы БП развиваются постепенно, вовлекая конечности на одной стороне. Для клинической картины БП характерны гипокинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная неустойчивость .

Гипокинезия проявляется снижением двигательной активности, что выражается нарушением инициативы к совершению движений, их замедленностью, уменьшением амплитуды всех действий. При выраженной гипокинезии больной с трудом встает со стула, поворачивается в постели; при ходьбе пациент сутулится, при этом руки согнуты в локтевых суставах и прижаты к туловищу (поза «просителя»); ходьба замедляется, укорачивается шаг; возникает шаркающая или семенящая походка. Тремор покоя обычно начинается с дистальных отделов верхних конечностей и напоминает движения рук «при счете монет или скатывании пилюль». В дальнейшем в тремор вовлекаются ноги, нижняя челюсть; иногда отмечается постуральное дрожание (при удерживании позы). Ригидность при БП проявляется пластическим повышением мышечного тонуса, нарастающим в процессе исследования. Постуральная неустойчивость, возникающая на развернутых стадиях БП, характеризуется пошатыванием при ходьбе, частыми падениями, пропульсиями. У больных возникает необходимость в использовании опорных приспособлений (палка, тренога).

Кроме двигательных нарушений, при БП развиваются депрессия — 40% случаев), когнитивные (20-40%) и психотические нарушения (20%). Характерны для заболевания и вегетативные расстройства: ортостатическая гипотензия, запоры, нарушения мочеиспускания, себорея, слюнотечение, болевые синдромы.

В зависимости от преобладания того или иного симптома в клинической картине БП принято выделять следующие клинические формы заболевания: дрожательную, акинетическую, а также смешанные формы — акинетико-ригидную и ригидно-дрожательную. Прогностически менее благоприятными являются акинетические и акинетико-ригидные формы — они быстрее прогрессируют. Для них характерно более раннее развитие постуральной нестабильности и деменции; значительно раньше происходит инвалидизация больных.

Принято выделять пять степеней тяжести БП (стадии болезни по Хен-Яру):

1-я стадия - односторонние симптомы паркинсонизма (гемипаркинсонизм);
2-я стадия - двусторонние симптомы паркинсонизма без постуральных нарушений;
3-я стадия - присоединяется умеренная постуральная неустойчивость;
4-я стадия - значительное ограничение двигательной активности, но при этом еще сохраняется возможность самостоятельно передвигаться;
5-я стадия - больной прикован к постели или инвалидному креслу.

На поздних стадиях БП появляются определенные особенности (клинический патоморфоз), к которым можно отнести нарушения моторные (двигательные флуктуации, лекарственные дискинезии, нарушения ходьбы, падения, застывания и акинетические кризы), а также немоторные (вегетативные, когнитивные, нейропсихические).

Факторами патогенеза моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий на поздних стадиях БП являются: утрата буферной функции нигростриарных нейронов и нефизиологическая пульсирующая стимуляция дофаминовых (ДА) рецепторов, отражающая колебания концентрации леводопы в плазме; изменение функции постсинаптических ДА-рецепторов; повышение глутаматергической передачи; нарушение хранения дофамина, высвобождения его в синаптическую щель, а также изменение фармакокинетики и фармакодинамики леводопы при прогрессировании заболевания .

Моторные флуктуации проявляются феноменом «истощение эффекта однократной и суточной дозы», феноменом «включение-выключение», застываниями. Феномен «истощение эффекта дозы» характеризуется сокращением продолжительности (менее 3 ч) действия однократной дозы леводопы. Феномен «включение-выключение» проявляется быстрым наступлением и быстрым прекращением эффекта однократной дозы леводопы. Застывания характеризуются внезапной утратой двигательной активности в течение нескольких секунд или минут.

Лекарственные дискинезии возникают у 50% больных БП через 5 лет после начала приема препаратов леводопы. Клинически они проявляются хореоатетозом и дистонией конечностей, оромандибулярной дискинезией, спастической кривошеей, торсионной дистонией, нарушением позы (камптокормия).

На поздних стадиях БП у больных могут возникать длительные периоды декомпенсаций — от нескольких дней до нескольких недель, а также акинетические кризы — тяжелые эпизоды акинезии, сопровождающиеся дисфагией, вегетативными нарушениями, гипертермией, олигурией, спутанностью сознания. Причинами декомпенсаций и акинетических кризов на поздних стадиях БП могут являться: нарушение схемы приема противопаркинсонических средств, их полная отмена («лекарственные каникулы»); прием препаратов, блокирующих ДА-рецепторы (нейролептики, циннаризин); обострение сопутствующих соматических заболеваний, стресс; операции, травмы, дегидратация организма.

Темпы прогрессирования БП зависят от многих факторов — возраста пациента к моменту начала болезни, клинической формы, своевременности и адекватности фармакотерапии, наличия сопутствующих заболеваний. Можно выделить следующие варианты темпа прогрессирования БП: 1) быстрый темп, при котором смена стадий происходит в течение 2 или менее лет; 2) умеренный темп, при котором смена стадий происходит в течение 3-5 лет; 3) медленный темп со сменой стадий в течение более 5 лет .

С уверенностью диагностировать БП можно только с помощью аутопсии. Клиническая диагностика БП требует наличия гипокинезии и не менее одного из трех основных симптомов паркинсонизма — тремора покоя, ригидности и постуральной неустойчивости. Согласно критериям Hughes БП диагностируется: 1) при появлении и наличии в течение года двух из трех основных симптомов паркинсонизма; 2) одностороннем дебюте этих симптомов или существенной их асимметрии в начале болезни; 3) выраженной реакции на терапию препаратами леводопы, сохраняющейся не менее года. В пользу БП свидетельствуют также медленное прогрессирование заболевания, отсутствие дополнительных (пирамидных, мозжечковых, псевдобульбарных, глазодвигательных и др.) симптомов, отсутствие структурных изменений головного мозга — по данным нейровизуализационных методов исследования (МРТ, КТ).

БП следует дифференцировать со вторичным паркинсонизмом (сосудистым, токсическим, медикаментозным, посттравматическим, опухолевым, возникающим при нормотензивной гидроцефалии), а также «паркинсонизмом плюс» — при мультисистемных дегенерациях ЦНС (мультисистемная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, деменция с тельцами Леви, болезнь Фара, болезнь Альцгеймера, гепатоцеребральная дегенерация и др.). Для БП нехарактерны: острое начало, быстрый темп прогрессирования, раннее развитие постуральной неустойчивости, деменции, вегетативной недостаточном, а также поражение пирамидных и мозжечковых структур .

Основными направлениями лечения БП являются (см. рис. в рубрике «Под стекло»):

фармакотерапия;
медико-социальная реабилитация;
лечебная физкультура (ЛФК);
нейрохирургическое лечение.

Фармакотерапия

Лекарственная терапия БП должна быть направлена на приостановление и уменьшение нейродегенеративного процесса в нигростриарных нейронах (нейропротекторная терапия) и устранение биохимического дисбаланса (симптоматическая терапия) .

Нейропротекторная терапия представляется перспективной, когда речь идет о возможности замедления темпа прогрессирования БП. К средствам, предположительно обладающим нейропротекторным действием при БП, относятся:

препараты с антиоксидантным эффектом (ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В, токоферол, глютатион, тиоктовая кислота, дефероксамин);
агонисты ДА-рецепторов (АДАР);
ингибиторы транспорта дофамина .

Однако в клинической практике в качестве средств, предположительно обладающих нейропротекторным эффектом, наиболее широкое применение нашли АДАР, препараты амантадина, ингибиторы МАО типа В. Экспериментально доказано, что антиоксидантный эффект селегилина обусловлен ингибированием МАО типа В и активацией антиапоптозных и антиоксидантных механизмов (увеличение выработки глутатиона, супероксида дисмутазы), нарастанием поглощения свободных радикалов, а также ингибированием аутоокисления дофамина . Вероятно, нейропротекторный эффект амантадина объясняется тем, что он является антагонистом NMDA-рецепторов. АДАР за счет уменьшения синаптического кругооборота дофамина, антиоксидантных свойств и способности стимулировать аутотрофическую активность нейронов могут обладать протекторным действием и увеличивать выживаемость культур дофаминергических нейронов.

Симптоматическая терапия при БП направлена на нормализацию биохимического дисбаланса и требует постоянного приема лекарственных средств, так как при прекращении лечения симптомы БП возвращаются к исходному уровню.

Принципы симптоматической терапии при БП: 1) повышение синтеза дофамина; 2) прямая стимуляция ДА- рецепторов; 3) стимуляция высвобождения дофамина из пресинаптического пространства; 4) торможение обратного захвата дофамина пресинаптическими рецепторами; 5) торможение катаболизма дофамина .

Для повышения сниженной дофаминергической активности применяются ДОФА-содержащие средства, АДАР, ингибиторы фермента МАО типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), препараты амантадина.

Для коррекции относительного или абсолютного повышения холинергической активности применяют антихолинергические средства. Поскольку механизм действия перечисленных средств различен, их при необходимости можно сочетать в рамках комбинированной терапии.

Препараты любой из перечисленных групп могут назначаться как средства первого ряда для лечения начальной стадии БП, однако на выбор начальной терапии влияет ряд факторов: возраст, степень двигательных расстройств, клиническая форма заболевания, индивидуальная эффективность препарата, наличие побочных эффектов терапии, сопутствующие заболевания, когнитивные нарушения, а также фармакоэкономические и субъективные ятрогенные аспекты.

Принцип поэтапного лечения БП предусматривает применение в начале заболевания монотерапии, а в случае снижения ее эффективности при прогрессировании болезни — комбинированной терапии.

Если на ранней стадии БП отсутствуют функциональные нарушения и качество жизни существенно не нарушается, можно ограничиться назначением препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием (селегилин), ЛФК и психотерапией (см. рис. в рубрике «Под стекло»).

При наличии функциональных нарушений и ухудшении качества жизни на ранней стадии в зависимости от возраста и наличия когнитивных нарушений показана монотерапия каким-либо противопаркинсоническим препаратом.

Стандартный подход к лечению пациентов с БП заключается в как можно более позднем начале терапии препаратами леводопы.

Если больному менее 50 лет и у него отсутствуют когнитивные расстройства, в качестве начальной терапии можно выбрать либо АДАР, либо амантадин, или же холинолитик, либо их комбинацию. В случае, если возраст больного составляет от 50 до 60 лет, терапию следует начинать с АДАР. У пациентов старше 70 лет, когда ожидаемая продолжительность жизни больного небольшая, а также имеются когнитивные нарушения, терапию можно сразу начинать с ДОФА-содержащих препаратов в минимальной эффективной дозе, которую подбирают постепенно.

Таким образом, начало лечения на ранней стадии БП заключается в назначении монотерапии с последующим переходом на комбинированное лечение. В качестве монотерапии применяют АДАР, амантадин, холинолитики или ингибиторы МАО. При недостаточной эффективности монотерапии назначают комбинацию противопаркинсонических средств, добавляют ДОФА-содержащие препараты. С выбором индивидуальной эффективной дозы нельзя спешить, ее подбирают медленно, в течение месяца.

Индивидуальная доза должна колебаться в пределах «фармакотерапевтического окна». Не следует назначать максимально переносимую дозу; оптимальной можно считать дозировку, которая обеспечивает достаточное улучшение двигательных функций и позволяет повысить качество жизни больного.

При появлении моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий корригируют однократную или суточную дозу, кратность приема препаратов, пересматривают комбинацию противопаркинсонических средств, добавляют пролонгированные формы ДОФА-содержащих средств.

Холинолитики. Холинолитики назначаются как на ранней стадии БП — в виде монотерапии, так и на более поздних стадиях — в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами, которые преимущественно влияют на тремор покоя и в гораздо меньшей степени на акинезию, ригидность и постуральную нестабильность .

Механизм действия холинолитиков связывают с уменьшением функциональной активности холинергических систем. Кроме того, установлено, что тригексифенидил и бензотропин блокируют обратный захват дофамина из синаптической щели.

Побочные эффекты холинолитиков обусловлены блокадой периферических и центральных холинергических нейронов. К числу периферических эффектов относятся: сухость во рту, тошнота, запоры, задержка мочеиспускания, нарушение аккомодации, тахикардия. Центральные побочные эффекты обусловлены снижением активности холинергических систем лобных долей и проявляются ухудшением когнитивных функций, а также зрительными галлюцинациями, дезориентировкой, иногда сонливостью и дисфорией. Холинолитики противопоказаны в пожилом и старческом возрасте при наличии мнестико-интеллектуальных нарушений, при закрытоугольной глаукоме, гипертрофии предстательной железы.

В настоящее время холинолитики назначают лишь молодым пациентам, у которых в клинической картине преобладает тремор покоя и остаются сохранными когнитивные функции. Высокая частота побочных эффектов и низкая эффективность по сравнению с другими противопаркинсоническими средствами ограничивают применение препаратов этой группы.

Препараты амантадина. В настоящее время широко применяются препараты амантадина — мидантан, пк-мерц, симметрел, вирегит. Амантадин может назначаться как при начальной стадии в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами на поздних стадиях БП. Препарат в большинстве случаев эффективен, когда речь идет об уменьшении степени выраженности дискинезий, вызванных приемом леводопы. Этот эффект может снижаться через несколько месяцев после приема, но у ряда больных он сохраняется в течение нескольких лет. Предполагают, что именно свойства амантадина как антагониста NMDA-рецепторов обусловливают регресс лекарственных дискинезий.

Механизм действия амантадина связывают с увеличением синтеза дофамина в пресинаптических терминалях и его высвобождения в синаптическую щель, с торможением обратного захвата дофамина в пресинаптическую терминаль, стимуляцией ДА-рецепторов и холинолитическими свойствами препарата . Кроме того, амантадин является антагонистом NMDA-рецепторов возбуждающего нейротрансмиттера глютамата, в связи с чем предполагается наличие у него нейропротекторного воздействия .

Установлено, что продолжительность выраженного клинического эффекта амантадина составляет в среднем 2-4 ч. Амантадин назначается по 100-200 мг 3 раза в сутки, причем дозу наращивают постепенно.

У 1/3 больных, получающих амантадин, значительно уменьшается выраженность акинезии, ригидности и тремора. В сравнении с холинолитиками амантадин в большей степени влияет на акинезию и ригидность при комбинированной терапии . Однако иногда при непрерывном приеме амантадина его эффективность снижается.

Инфузионная форма амантадина сульфата (пк-мерц) применяется при лечении декомпенсаций и акинетических кризов при БП, когда появляется дисфагия. Препарат вводится по 500 мл внутривенно капельно со скоростью 60 капель в минуту ежедневно на протяжении 10-14 дней.

Побочные эффекты амантадина проявляются сетчатым ливедо в дистальных отделах конечностей, отеками в области голени и стоп, а также беспокойством, дезориентацией, головокружением, бессонницей, иллюзиями и зрительными галлюцинациями. У пожилых пациентов применение амантадина может вызвать когнитивные нарушения. Амантадин выводится из организма через почки, поэтому его следует с осторожностью назначать больным с патологией этого органа.

АДАР. Принципиально новый класс лекарственных средств, обладающих способностью непосредственно стимулировать ДА рецепторы в головном мозге. Фармакологический эффект препаратов этого класса осуществляется в «обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов и не связан с превращением леводопы в дофамин.

АДАР стали широко использовать и на начальной стадии БП в виде монотерапии благодаря хорошему клиническому эффекту и предполагаемому нейропротекторному действию. В то же время АДАР успешно комбинируются с амантадином, селегилином и холинолитиками на ранних стадиях заболевания.

Эффект АДАР зависит от типа ДА-рецепторов, с которыми они взаимодействуют. Традиционно выделяют два основных типа ДА-рецепторов — D1 и D2, а в последние годы с помощью молекулярно-генетических методов исследования удалось выявить не менее пяти подтипов рецепторов, при этом некоторые из них обладают фармакологическими свойствами D1-рецепторов (D1, D5), другие — свойствами D2-рецепторов (D2, D3, D4). Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D2-рецепторов. Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецепторы, влияющие на активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина. Роль ауторецепторов выполняют D2- и D3-рецепторы. Предполагается, что с активизацией именно этих рецепторов связан нейропротекторный эффект АДАР.

АДАР подразделяются на две группы — эрголиновые и неэрголиновые производные. Эрголиновые производные гораздо чаще вызывают периферические побочные эффекты (эритромелалгия, легочный и ретроперитонеальный фиброзы, синдром Рейно). Наиболее характерными побочными эффектами всех АДАР являются тошнота, рвота, постуральная гипотензия, а также центральные побочные эффекты в виде галлюцинаций и психозов, ухудшения когнитивных функций, нарушений сна и приступов дневной сонливости .

Суточная доза АДАР, так же как и большинства других противопаркинсонических препаратов, подбирается постепенно, в течение 4-5 нед, методом титрования или медленного наращивания дозы.

Помимо того что АДАР позволяют достичь достаточного контроля двигательных нарушений (регресс тремора покоя, ригидности и акинезии), у них выявлен антидепрессивный эффект , что очень важно, так как частота депрессивного синдрома при БП очень высока.

Большинство исследователей предпочитают назначать монотерапию АДАР на ранних стадиях заболевания, так как это позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы, а также развитие моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий.

На поздних стадиях БП АДАР в составе комбинированной терапии с ДОФА-содержащими средствами позволяют уменьшить суточную и однократную дозу препаратов леводопы (до 27-30%), выраженность феноменов «on-off» (на 32%), застываний и лекарственных дискинезий . Кроме того, применение отдельных АДАР приводит к сокращению периода «off», уменьшению выраженности двигательных расстройств, позволяет повысить уровень повседневной активности при БП.

Очень важным представляется то, что период полужизни АДАР последнего поколения в 3-4 раза превышает период полужизни стандартных препаратов леводопы. Это обеспечивает продолжительную стимуляцию ДА-рецепторов, предупреждает или уменьшает выраженность уже развившихся двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий, связанных с колебанием уровня концентрации леводопы в крови и изменением чувствительности ДА-рецепторов.

Таким образом, к преимуществам АДАР нового поколения (по сравнению с препаратами леводопы) можно отнести следующие их свойства: непосредственное стимулирование ДА-рецепторов; отсутствие метаболического преобразования; отсутствие конкуренции с аминокислотами пищи за всасывание в кишечнике и проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ); длительный период полужизни, обеспечивающий стабильную и близкую к физиологической стимуляцию ДА-рецепторов, что снижает риск развития моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий; отсутствие окислительного метаболизма АДАР; потенциальный нейропротекторный эффект .

Ингибиторы МАО типа В. Торможение фермента МАО типа В, вызывающего окислительное расщепление моноаминов, приводит к увеличению количества дофамина в нейронах. Другой предпосылкой для назначения ингибиторов МАО типа В является предположение о наличии у них нейропротекторного действия. Ингибиторы МАО типа В, ингибируя один из окислительных ферментов, могут препятствовать окислительному стрессу, вызывать торможение окисления липидов. Кроме того, селегилин обеспечивает защитный эффект на экспериментальных моделях паркинсонизма за счет увеличения выработки антиоксидантных и антиапоптозных молекул (глютатион, супероксид дисмутаза и др.) .

На первом этапе ингибиторы МАО типа В применялись лишь как дополнительное средство к леводопатерапии, в последние годы их назначают и при начальных стадиях БП.

Фармакотерапевтический эффект ингибиторов МАО типа В связывают со следующими факторами: повышение уровня дофамина в стриатуме; увеличение в стриатуме фенилэтиламина, стимулирующего высвобождение и вызывающего торможение обратного захвата дофамина; действие метаболитов амфетамина; антидепрессантный эффект; способность повышать чувствительность дофамина нейронов, что приводит к повышению паттерна потенциалов действия и высвобождению дофамина.

Применение селегилина на ранней стадии БП позволяет отсрочить назначение леводопы (по данным пяти крупномасштабных клинических исследований). Фармакотерапевтический эффект селегилина, применяемого в качестве монотерапии на ранней стадии, низок, однако его назначают с целью нейропротекции. На поздней стадии применение селегилина в комбинации с леводопой позволяет у ряда больных снизить дозу леводопы, уменьшить выраженность двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий . Селегилин обычно хорошо переносится, однако в некоторых случаях возникают диссомния, возбуждение и редко — галлюцинации.

Ингибиторы КОМТ. Снижение уровня дофамина может быть результатом естественного метаболического процесса метилирования при действии фермента КОМТ. При этом из леводопы образуется метаболит 3-0-метилдопа, а из дофамина — 3-0-метилдофамин. Оба этих продукта не участвуют в стимуляции функции ДА-нейронов. Более того, накопленная 3-0-метилдопа конкурирует с леводопой за систему активного транспорта аминокислот в стенке кишечника и через ГЭБ. Эта конкуренция может усилить моторные флюктуации и лекарственные дискинезии, возникающие на поздних стадиях БП. Процесс метилирования происходит как на периферии (в желудочно-кишечном тракте, кровеносном русле), так и в головном мозге . При этом КОМТ отвечает за 10% катаболизма леводопы на периферии. Метилирование может быть заторможено назначением ингибиторов КОМТ периферического и центрального действия. Ингибиторы КОМТ существенно снижают уровень 3-0-метилдопы в крови, увеличивают биодоступность леводопы, уменьшая уровень ее неактивных метаболитов .

Ингибиторы КОМТ периферического действия не проходят ГЭБ и препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. Благодаря этому они сохраняют концентрацию леводопы на определенном уровне, которая после прохождения ГЭБ служит материалом для синтеза дофамина в головном мозге. К таким ингибиторам КОМТ относится препарат энтакапон (комтан).

Ингибиторы КОМТ, проходящие ГЭБ, действуют и на периферии и в головном мозге. К таким ингибиторам относится толкапон (тасмар), назначение которого значительно ограничено в европейских странах из-за выраженной гепатотоксичности данного препарата.

В ходе многих исследований было установлено, что терапия энтакапоном в дозе 100-200 мг 4 раза в сутки совместно с препаратами леводопы приводит к увеличению продолжительности действия однократной дозы ДОФА-содержащего препарата и укорочению «off»-периода, уменьшению выраженности лекарственных дискинезий. Комбинация энтакапона с препаратами леводопы позволяет снизить суточную дозу ДОФА-содержащего препарата на 15-30%.

Поскольку энтакапон не способен проходить ГЭБ, каждую дозу назначают одновременно с приемом ДОФА-содержащего препарата. Предполагается, что целесообразно назначать ингибиторы КОМТ не только для коррекции двигательных флюктуаций, но и в случае стабильного эффекта леводопы, так как, возможно, это позволит отсрочить появление моторных флюктуаций .

Ингибиторы КОМТ назначаются только в комбинации с препаратами леводопы, так как при назначении в виде монотерапии самостоятельным противопаркинсоническим эффектом они не обладают . Побочные воздействия энтакапона проявляются редко (тошнота, диарея, артериальная гипотензия и галлюцинации).

Препараты леводопы. Дофамин не проходит ГЭБ, поэтому в качестве лекарственного препарата был предложен метаболический предшественник дофамина — леводопа, которая проходит через ГЭБ и в головном мозге метаболизируется в дофамин.

На сегодняшний день препараты леводопы являются наиболее эффективными лекарственными средствами, применяющимися для лечения БП. Однако эйфория от успехов терапии этими препаратами в 1960-х гг. сменилась более сдержанным отношением к ним. Препараты леводопы не останавливают прогрессирование БП. По-прежнему обсуждается вопрос о токсичности леводопы, ускоряющей процесс апоптоза нигростриарных нейронов . Более того, после 5 лет применения ДОФА-содержащих средств у больных БП снижается их эффект, появляются двигательные флюктуации и лекарственные дискинезии. Кроме того, препараты леводопы незначительно купируют постуральную нестабильность.

Сроки назначения терапии препаратами леводопы зависят от темпа прогрессирования заболевания, рода профессиональной деятельности больного и его настроенности продолжать работу, а также семейно-бытового статуса. В целом назначать ДОФА-содержащие препараты необходимо, когда имеются выраженные двигательные нарушения, которые не удается купировать другими противопаркинсоническими средствами.

Пролонгированные формы леводопы (мадопар ГСС, синемет СR, наком R) назначают при появлении двигательных флюктуаций, лекарственных дискинезий и уменьшении продолжительности действия однократной дозы ДOФА-содержащих средств. При приеме пролонгированных форм происходит постепенное высвобождение и всасывание активного вещества из таблетки или капсулы, а пик концентрации леводопы в плазме достигается позже, чем при использовании стандартных форм (через 2 ч). Однако следует учесть, что биодоступность пролонгированных форм ниже, что иногда обусловливает необходимость увеличения суточной дозы леводопы.

Быстрорастворимую форму мадопара назначают для контроля застываний, феномена «on-off», утренней акинезии, а также при нарушениях глотания и при акинетических кризах.

Все формы препаратов леводопы (стандартные, быстрорастворимые и пролонгированные) могут комбинироваться между собой, однако суточная доза леводопы не должна превышать 1000 мг.

С целью коррекции моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий применяют средства, поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах — ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ, а также АДАР. Кроме того, в рамках программы коррекции моторных флюктуаций используют следующие приемы: 1) коррекция однократной и суточной дозы; 2) коррекция кратности приема лекарственных средств в течение суток; 3) коррекция комбинации препаратов; 4) назначение пролонгированных и быстрорастворимых форм ДОФА-содержащих средств.

Побочные эффекты ДОФА-содержащих препаратов проявляются нарушениями чаще неврологическими (дискинезии, диссомния), психическими (возбуждение, галлюцинации, дезориентировка, депрессия) и реже — гастроэнтерологическими (диспепсия, тошнота, рвота, потеря аппетита), сердечно-сосудистыми (сердечная аритмия, стенокардия, неустойчивое артериальное давление, ортостатическая гипотония).

Медико-социальная реабилитация. Высокая степень инвалидизации при неуклонно прогрессирующей БП, социально-экономические потери, которые несет общество, — все это обусловливает необходимость создания системы медико-социальной реабилитации, которая должна включать в себя диспансерное наблюдение больных группой специалистов (невролог, методист ЛФК, психотерапевт, социальный работник, медицинская сестра); создание школ для пациентов и их родственников с внедрением обучающих программ, проведение психотерапевтических занятий, создание общественных организаций, групп поддержки, состоящих из наиболее активных пациентов.

Большое значение имеет ЛФК, которая подбирается индивидуально конкретному больному в зависимости от степени тяжести болезни и выраженности постуральных нарушений, а также трудотерапия, физиотерапия.

Нейрохирургическое лечение. Снижение эффективности фармакотерапии, появление моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий и других побочных эффектов являются показанием к применению нейрохирургических методов лечения.

В настоящее время используются три типа нейрохирургических вмешательств при БП: стереотаксические деструктивные методы (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, субталамотомия и их комбинация), стимуляционные методы (имплантация электродов в подкорковые структуры с последующей их хронической электростимуляцией) и внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона эмбриона человека.

Стимуляционные и разрушающие стереотаксические вмешательства имеют целью прерывание патологически функционирующих паллидоталамических и таламокортикальных связей при БП. Высокочастотная электростимуляция ядер таламуса оказывает тормозящее влияние на церебеллоталамическую и церебеллоспинальную системы, которые играют определенную роль в генерации тремора при БП. Предполагается, что при внутримозговой трансплантации эмбриональной ткани мезенцефалона человека пересаженные дофаминергические нейроны либо сами станут продуцировать необходимое количество нейротрансмиттера, либо смогут увеличить синтез дофамина из принимаемой больным леводопы. Данный вид нейрохирургического вмешательства носит пока клинико-экспериментальный характер, и эффективность его нуждается в дальнейших исследованиях.

В целом все нейрохирургические вмешательства при БП снижают степень двигательных нарушений, выраженность лекарственных дискинезий, позволяют уменьшить суточную дозу противопаркинсонических средств, выраженность побочных эффектов, т. е. положительно влияют на перспективы дальнейшей фармакотерапии БП.

Возможные пути фармакотерапии БП:

воздействие на некоторые звенья синтеза дофамина (применение синтетического аналога тетрагидробиоптерина, кофактора тирозингидроксилазы;
разработка и применение синтетического аналога предшественника тирозина - 3,4-треодофафенилсерина;
разработка средств коррекции окислительного стресса, который сопровождает деградацию дофамина при окислительных процессах;
разработка и изучение нейропротекторных препаратов, задерживающих апоптоз нигростриарных нейронов и прогрессирование болезни.

Литература

Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств /Под ред. В. Н. Штока. - М., 2000. - С. 138.
Шток В. Н., Федорова Н. В. Лечение паркинсонизма. - М., 1997. - 194 с.
Яхно Н. Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона // Клиническая фармакология и терапия. - 1994. - № 3-4. - С. 92 - 97.
Chase T. N., Oh J. D. Striatal mechanisms and pathogenesis of parkinsonian signs and motor complications // Ann. Neurol. 2000; 47 (1): 122 - 129.
Cohen G. Oxygen radicals and Parkinson"s disease // Oxygen radicals and tissue injury. - Ed. B.Halliwell: FASEB). 1988: 130 - 135.
Corrigan M. H., Denahan A. Q., Wright C. E., Ragual R. J. Comparison of pramipexole, fluoxetini, and placebo in patients with major depression // Depress. Anxiety 2000; 11: 58 - 65.
Deuschl G., Poewe W., Poepping M. and the Celomen Study Group. Efficace and safety of entacapone as an adjunct to levodopa treatment in Parkinson"s disease experience from the Austrian-German six months study // XIII International Congress on Parkinson"s disease, Vancouver, Canada. 1999.
Dubois B. Ruberg M. Javoy-Agid F. et al. A subcortical-cortical cholinergic system is affected in Parkinson"s disease // Brain Res. 1983; 288: 213-218.
Gancher S. T. Pharmacology of Parkinson"s disease // Parkinson"s disease - Eds. S. J. Huber, J. L. Cummings). - New York: Oxford University Press. 1992; 273 - 287.
Goetz C. G. Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson"s disease // Neurology 1990; 40: 50 - 54.
Kulisevsky J., Tolosa E. Amantadine in Parkinson"s disease. In: Koller W.C., Paulson G., eds. Therapy of Parkinson"s disease. New York: Marsel Dekker. 1990. - P. 143 - 160.
Lang A. E. Are the new dopamine agonists better than the old ones? // 6th International congress of Parkinson"s disease and movement disorders Barcelona, Spain; 2000.
Oertel W. H., Kupsch A. Pathogenesis and animal studies of Parkinson"s disease // Current Opinion in Neurology and Neurosurgery. 1993; 6: 323 - 332.
Olanow C. W., Koller W. C. An algorithm - decision tree) for the management of Parkinson"s disease: treatment guidelines // Neurology. 1998; 50 (3): 5, 8-16, 34, 41-46.
Olanow C. W. Oxidation reactions in Parkinson"s disease // Neurology. 1990; 40 (3): 32 - 37.
Olanow C. W., Obeso J. A. Pulsatile stimulation of dopamine receptors and levodopa-induced motor complications in Parkinson"s disease: implications for the early use of COMT inhibitors // Neurology. 2000; 55 (4): 72 - 77.
Parkers J. D., Baxter R. C., Marsden C. D., Rees J. E. Comparative trial benzhexol, amantadine, and levodopa in the treatment of Parkinson"s disease // J. Neural. Neurosurg. Psychiatry. 1974; 37: 422 - 426.
Рarkinson Study Group. A randomized controlled trial comparing Pramipexole with Levodopa in early Parkinson"s disease: design and methods of the CALM-PD study // J. Clin. Neuropharmakol. 2000; 23 (1): 34 - 44.
Quinn N. Drug treatment of Parkinson"s disease // BMJ. 1995; Mar 4; 310 (6979): 575 - 579.
Rajput A. H. Adverse effects of ergot-derivative dopamine agonists. In Olanow C.W., Obeso J.A., eds. Dopamine agonists in early Parkinson"s disease. Kent, UK: Wells Medical. 1997: 209 - 216.
Tatton W. G., Ju W. Y. H., Wadia J. et al. Reduction of neuronal apoptosis by small molecules: promise for new approaches to neurological therapy / In:Olanov C. W., Jenner P.,Youim MHB, eds. // Neurodegeneration and neuroprotection in Parkinson"s disease. - London - Academic Press. 1996: 202 - 220.
Thomas L. D Catecol-O-Methyltrancferase Inhibitors in Parkinson"s disease // CNS Drugs. 1998; 4: 239 - 246.
Turski L., Bressler K., Retting K. J. et al. Protection of substantia nigra from MPP+ neurotoxicity by N-methyl-D-aspartate antogonists // Nature. 1991; 349: 414-418.
Walkinshaw G., Waters C. M. Induction of apoptosis in catecholaminergic PC12 cells by L-DOPA. Implications for the treatment of Parkinson"s disease // J. Clin. Invest. 1995; 95: 2458-2464.
Weiner W. J., Lang A. E. Movement disorders: a comprehensive survey // Mount Kisco, - NY. Futura Publishing. 1989.

Н. В. Федорова , доктор медицинских наук, профессор
И. П. Чигирь , кандидат медицинских наук

РМАПО, Москва
Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Данная фармакотерапевтическая группа объединяет лекарственные средства, обладающие способностью устранять или облегчать симптомы болезни Паркинсона (наследственно-дегенеративное хроническое прогрессирующее заболевание) и синдрома паркинсонизма. Последний может быть обусловлен различными поражениями ЦНС (инфекции, интоксикации, травмы, атеросклероз мозговых сосудов и т.д.), а также применением некоторых препаратов, в т.ч. нейролептиков, антагонистов кальция и др.

Патогенез болезни Паркинсона и ее синдромальных форм остается неясным. Однако установлено, что эти состояния сопровождаются дегенерацией нигростриарных дофаминергических нейронов и/или уменьшением содержания дофамина в стриопаллидарной системе. Дефицит дофамина приводит к повышенной активности холинергических интернейронов и, как следствие, развитию дисбаланса нейромедиаторных систем. Нарушение равновесия между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией проявляется гипокинезией (скованность движений), ригидностью (выраженный гипертонус скелетных мышц) и тремором покоя (постоянное непроизвольное дрожание пальцев, кистей, головы и т.д.). Кроме этого у пациентов развиваются постуральные расстройства, усиливается саливация, потоотделение и секреция сальных желез, появляется раздражительность и плаксивость.

Целью фармакотерапии болезни Паркинсона и ее синдромальных форм является восстановление баланса между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией, а именно: усиление дофаминергических функций или подавление холинергической гиперактивности.

К лекарственным средствам, способным усиливать дофаминергическую передачу в ЦНС, относятся леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО типа В и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и др.

Леводопа устраняет дефицит эндогенного дофамина в нейронах стриопаллидарной системы. Она представляет собой физиологический предшественник дофамина, который не обладает способностью проникать через ГЭБ. Леводопа проникает через ГЭБ по аминокислотному механизму, подвергается декарбоксилированию при участии ДОФА-декарбоксилазы и эффективно повышает уровень дофамина в стриатуме. Однако процесс декарбоксилирования леводопы происходит и в периферических тканях (где нет необходимости в повышении уровня дофамина), обусловливая развитие нежелательных эффектов, таких как тахикардия, аритмия, гипотензия, рвота и др. Экстрацеребральная продукция дофамина предотвращается ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), которые не проникают через ГЭБ и не влияют на процесс декарбоксилирования леводопы в ЦНС. Примером комбинаций леводопа + ингибитор ДОФА-декарбоксилазы являются препараты Мадопар, Синемет и др. Значительное повышение уровня дофамина в ЦНС может приводить к нежелательным эффектам, таким как появление непроизвольных движений (дискинезия) и психических расстройств. Избежать выраженных колебаний уровня леводопы и ряда ее побочных эффектов позволяет использование препаратов с контролируемым высвобождением действующего вещества (Мадопар ГСС, Синемет СР). Такие препараты обеспечивают стабилизацию плазменных уровней леводопы, сохранение их на более высоком уровне на несколько часов дольше, а также возможность уменьшения кратности приема.

Повысить содержание дофамина в стриопаллидарной системе можно не только за счет увеличения его синтеза, но и за счет торможения катаболизма. Так, МАО типа В разрушает дофамин в полосатом теле. Этот изофермент селективно блокируется селегилином, что сопропровождается угнетением катаболизма дофамина и стабилизацией его уровня в ЦНС. Кроме того, антипаркинсонический эффект селегилина обусловлен нейропротективными механизмами, в т.ч. угнетением образования свободных радикалов. Деградация леводопы и дофамина путем метилирования блокируется ингибиторами другого фермента — КОМТ (энтакапон, толкапон).

Агонисты дофаминовых рецепторов также могут устранять признаки дефицита дофаминергической нейротрансмиссии. Некоторые из них (бромокриптин, лизурид, каберголин, перголид) являются производными алкалоидов спорыньи, другие — неэрготаминовыми субстанциями (ропинирол, прамипексол). Эти ЛС стимулируют D 1 , D 2 и D 3 подтипы дофаминовых рецепторов и, по сравнению с леводопой, характеризуются меньшей клинической эффективностью.

Способствовать восстановлению нейромедиаторного баланса в ЦНС за счет угнетения холинергической гиперактивности могут холинолитики — антагонисты м-холинорецепторов (бипериден, бензатропин). Периферические холинолитические эффекты наряду с нарушением когнитивных функций в значительной мере ограничивают использование этой группы препаратов. Однако они являются препаратами выбора при лекарственном паркинсонизме.

Производные амантадина (гидрохлорид, сульфат, глюкуронид) взаимодействуют с рецепторами ионных каналов N-метил-D-аспартат (NMDA) глутаматных рецепторов и уменьшают высвобождение ацетилхолина из холинергических нейронов. Компонентом антипаркинсонического эффекта производных амантадина является и непрямое дофаминомиметическое действие. Они обладают способностью увеличивать высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний, тормозить его обратный захват и повышать чувствительность рецепторов.

В настоящее время стало известно, что лекарственные средства на основе активных форм кислорода (водорода пероксид) способны при назальном применении рефлекторным путем повышать физиологическую эффективность нейромедиаторов, регулировать нейротрансмиттерные взаимодействия, индуцировать антиокислительные и нейропротекторные механизмы мозга.

Терапевтический эффект антипаркинсонических средств развивается постепенно. Одни из них в большей степени влияют на гипокинезию и постуральные расстройства (леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов), другие — ослабляют тремор и вегетативные нарушения (холинолитики). Возможно проведение как моно-, так и комбинированной (препараты из разных групп) антипаркинсонической терапии. Следует учитывать, что лечение болезни Паркинсона и ее синдромальных форм — симптоматическое, поэтому эффекты антипаркинсонических препаратов проявляются в период применения и непродолжительное время после их отмены. Дозирование этих средств должно быть максимально индивидуализировано. Режим назначения предусматривает кратковременные перерывы (1-2 в неделю) в приеме для предупреждения возникновения толерантности. Не рекомендуются длительные перерывы в терапии антипаркинсоническими препаратами (возможны тяжелые или необратимые нарушения двигательной активности), но в случае необходимости отмена лечения проводится постепенно во избежание обострения симптомов.

см. также Интермедианты:-Дофаминомиметики

Препараты

Препаратов - 453 ; Торговых названий - 36 ; Действующих веществ - 12

Действующее вещество	Торговые названия

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с преимущественным поражением дофаминергических нигростриарных нейронов. Гибель клеток черной субстанции при БП связывают с накоплением в них белка - альфа-синуклеина, который обнаруживают в виде внутриклеточных включений (тельца Леви) в еще сохранившихся нейронах . Дегенерации нейронов черной субстанции способствуют нарушения тканевого и внутриклеточного метаболизма, в том числе митохондриального дыхания и энергетического дефицита клеток, избыточного накопления ионов кальция, нарушение метаболизма железа. Прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов приводит к дефициту дофамина и повышению функциональной активности холинергических систем. Клиническими проявлениями такой дегенерации являются: акинезия, ригидность, тремор покоя и постуральная неустойчивость, проявляющиеся обычно в сочетании и различной степени выраженности.

Помимо клеток компактной части черной субстанции в среднем мозге при БП поражаются вегетативные ядра ствола, голубое пятно, базальное ядро Мейнерта, кора больших полушарий. В клетках перечисленных образований также выявляются тельца Леви. Повреждение этих структур, хотя и в менее значительной степени относительно черной субстанции, все же способно приводить к появлению в клинической картине БП дополнительных синдромов: вегетативной дисфункции, диссомнии, депрессии, снижению интеллекта и памяти до стадии деменции .

В фармакотерапии БП выделяют два основных направления: нейропротекция и симптоматическая терапия . Нейропротекторная терапия считается перспективной для снижения темпа прогрессирования заболевания. В настоящее время не существует средств доказательно замедляющих прогрессирование БП , однако имеются основания рассматривать некоторые группы препаратов в качестве средств, имеющих предполагаемое нейропротекторное действие . К ним относятся:

Средства с антиоксидантным эффектом (альфа-токоферол, тиоктовая кислота, десфероксамин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В, разбавленный раствор перекиси водорода);

Агонисты дофаминовых рецепторов;

Ингибиторы транспорта дофамина;

Антагонисты возбуждающих аминокислот (амантадин, будипин, ремацемид, ри-лузол);

Трофические факторы (глиальный нейротрофический фактор, мозговой фактор роста, фибробластный фактор роста);

Противовоспалительные средства (ингибиторы синтетазы азота, иммунофилины, талидомид).

Наиболее широкое применение для достижения нейропротекторного эффекта в клинической практике в настоящее время находит терапия агонистами дофаминовых рецепторов, ингибиторами МАО типа В, амантадином .

Симптоматическая терапия БП направлена на нормализацию дисбаланса дофаминергической и ацетилхолинергической систем. Эта задача решается назначением препаратов следующих групп:

Предшественники дофамина (леводопа обычно в комбинации с ингибитором леводопадекарбоксилазы);

Блокаторы возбуждающего влияния глутамата на NMDA-рецепторы (амантадин и его аналоги);

Средства снижающие катаболизм уже образованного дофамина в неповрежденных дофаминергических нейронах (ингибиторы МАО типа В, ингибиторы катехолортометилтрансферазы - КОМТ);

Агонисты дофаминовых рецепторов, непосредственно стимулирующие постсинаптические рецепторы (бромокриптин, пирибедил, прамипексол);

Антихолинергические препараты (тригексифенидил, бипериден, трипериден, бензотропин)

Блокаторы обратного захвата дофамина пресинаптическими структурами (трициклические антидепрессанты).

Общие принципы лечения БП предусматривают учет стадии и степени тяжести паркинсонизма. На ранней стадии БП в случае отсутствия функциональных нарушений ограничивающих повседневную жизнедеятельность (способность к трудовой деятельности, самостоятельное передвижение, общение, способность к самообслуживанию и пр.) ограничиваются назначением препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием. Наличие функциональных нарушений, приводящих к ограничению жизнедеятельности и ухудшению качества жизни больного, определяет необходимость назначения дофаминергических препаратов. В начале заболевания назначается монотерапия, а на этапе снижения эффективности при прогрессировании заболевания переходят к комбинированной терапии .

Антихолинергические препараты
Холинолитики снижают повышенную активность ацетилхолинергических структур базальных ганглиев. К этой группе относятся тригексифенидил (циклодол, паркопан, артан), бипериден (акинетон), трипериден, бензтропин. Это старейший класс лекарственных средств, для лечения БП, но они иногда могут быть полезны и сегодня. Наиболее эффективно холинолитики воздействуют на тремор, незначительно изменяя ригидность и брадикинезию. Впрочем, вариабельностью отличается и отзывчивость тремора на эти препараты и в ряде случаев их используют в качестве вспомогательных средств при лечении леводопой, особенно у пациентов с двигательными флюктуациями .

Лечение холинолитиками начинают с S таблетки 3 раза в день, а при недостаточном эффекте постепенно (в течение 3 - 4) недель повышают дозу до 1 таблетки 2 - 3 раза в день . Для установления наиболее эффективного препарата с учетом индивидуальной чувствительности, при длительном лечении каждые 4 - 6 месяцев проводят замену холинолитика. В дальнейшем большую часть года назначают именно подобранный таким образом препарат, и 1 - 2 раза в год назначают другой холинолитик с длительностью приема один месяц.

Противопоказаниями для назначения холинолитиков являются психотические, когнитивные расстройства, глаукома, аденома предстательной железы, пожилой и старческий возраст. Побочные реакции проявляются сухостью слизистых, нарушением (затуманиванием) зрения из-за недостаточности аккомодации, замедлением перистальтики кишечника и запорами, головокружением и атаксией, галлюцинациями, возбуждением или депрессией. В настоящее время нередко подвергается сомнению уместность применения препаратов антихолинергической направленности и рекомендуется обходиться без них .

Препараты амантадина
Амантадины (амантадин (ПК-мерц, мидантан, симметрел, вирегит) и глудантан) увеличивают синтез дофамина в пресинаптических терминалях, ускоряют высвобождение дофамина в синаптическую щель, тормозят обратный захват дофамина в пресинаптическую терминаль, обладают холинолитическим действием, блокируют NMDA-глициновые рецепторы и ослабляют возбуждающие кортикостриарные влияния. Как препарат для монотерапии, так и в комбинации с другими антипаркинсоническими средствами амантадин назначают в дозе 100 мг 2 раза в день , средняя суточная доза составляет 300 - 500 мг. Отмечается минимальная эффективность амантадина в отношении тремора. Имеющиеся формы амантадина для внутривенных инфузий (амантадина сульфат) становятся незаменимыми для купирования и комплексного лечения акинетических кризов в клинической картине БП.

Побочные реакции при применении амантадинов редки и проявляются ортостатической гипотензией, сухостью во рту, "мраморностью кожи", отеками голеней, зрительными иллюзиями и эпизодами возбуждения. Перечисленные симптомы проходят при снижении дозы или отмене препарата.

ДОФА-содержащие препараты
ДОФА-содержащие препараты являются наиболее эффективным противопаркинсоническим средством и рассматриваются как базовая терапия БП. В настоящее время применяются препараты содержащие леводопу с одним из ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы - карбидопой (дуэллин, тремонорм, наком, синемет) или бенсеразидом (мадопар). Не так давно на фармацевтический рынок России вышел препарат тремонорм (совместное производство "Teva", Израиль и "Скопинфарм", Россия), представляющий комбинацию 0,25 леводопы и 0,025 карбидопы (аналогичное соотношение компонентов в препаратах наком и дуэллин). Оценка клинической эффективности препарата (включая влияние на качество жизни), безопасности применения и элементов терапевтической эквивалентности с препаратами данной группы, широко представленными на рынке (наком), оказалась достаточно высокой . Рекомендуемая начальная доза - 1 табл. (250/25 мг) 3 раза в деньс последующим увеличением дозы на 1 табл. каждые 2-3 дня до достижения оптимального эффекта, который обычно отмечается при приеме 3-6 табл. (по 250/25 мг)/сут. Максимальная суточная доза - 2,0 г леводопы и 0,2 г карбидопы (8 табл. по 250/25 мг). Выраженный терапевтический эффект развивается после 7 дней непрерывного приема.

Леводопа, входящая в состав препаратов данной группы, проникает через гематоэнцефалический барьер и, превращаясь затем в нейротрансмиттер дофамин, восстанавливает его резерв в головном мозге. Адекватное назначение этих лекарственных средств позволяет поддерживать стабильную эффективность лечения в течение 7 лет и более, одновременно сохраняя качество жизни и увеличивая ее продолжительность.

В то же время длительное прогрессирующее течение заболевания приводит к изменению типичной клинической картины БП. Могут появляться двигательные флюктуации (застывания, феномен изнашивания однократной и суточной дозы, феномен "on-off ") и лекарственные дискинезии. Развитию подобных феноменов способствует прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов, денервация стриатума, изменение функции ДА-рецепторов, нарушение способности нейронов к захвату леводопы, синтезу дофамина из леводопы, нарушение хранения дофамина и высвобождения его в синаптическую щель.

Таким образом, несмотря на прекрасный симптоматический эффект, через 2 - 7 лет от начала проведения леводопатерапии у многих пациентов развиваются центральные побочные эффекты в виде двигательных флюктуаций и разнообразные по своей феноменологии лекарственные дискинезии (хореиформные дискинезии пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и т.п.). Механизм их развития связывают с ухудшением функции и уменьшением числа пресинаптических D2-рецепторов дофамина в черной субстанции, а также развитием денервационной десенситизации и гиперчувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов стриарной области. Такая "мозаичность" функционального состояния D2- (и частично D3-рецепторов) приводит к клинически противоположным осложнениям: от феномена "замораживания" до разнообразных гиперкинезов - хореических, миоклонических, торсионно-дистонических.

Для коррекции моторных флюктуаций применяются:

Изменения однократной и суточной дозы;
- изменения кратности приема лекарственных средств в течение суток;
- комбинированное назначение препаратов разных групп;
- назначение ДОФА-содержащих средств в форме обеспечивающей пролонгированное (Madopr HBS) или быстрое действие (Madopar Ds).

Для достижения оптимального эффекта подбирается индивидуально переносимая доза леводопы, начиная со 125 мг 1 - 3 раза в день (100 мг леводопы и 25 мг ингибитора ДОФА-декарбоксилазы) с постепенным увеличением на 1 таблетку (капсулу), через неде-лю. Лечебная доза достигает 4 - 8 таблеток (редко 10) .

При длительном непрерывном лечении не рекомендуют превышать максимальную дозу леводопы более 3 г/сут. Форсированное увеличение дозы или длительный прием препарата в суточной дозе более 3 г - повышают риск развития побочных эффектов . Постепенное увеличение дозы и обязательный прием назначенного препарата после еды позволяет предупредить ранние признаки побочного действия (сухость во рту, икота, слюнотечение, боли в животе, диарея, тошнота, рвота). Неврологические нарушения, как побочные эффекты, проявляются чаще в виде дискинезий, возбуждения, галлюцинаций, диссомнии, депрессии.

Новым шагом в заместительной терапии болезни Паркинсона стал синтез препаратов леводопы пролонгированного действия - мадопар ГСС (Madopr HBS - "гидродинамически сбалансированная система"), синемет-CR (англ. "сontrolled release"). Замедленное высвобождение действующего вещества в желудочно-кишечном тракте обеспечивает более длительный эффект (до 8 часов), однако относительно низкая биодоступность леводопы в составе данных лекарственных форм требует повышения общей дозировки действующего вещества в среднем на 30%. Основным показанием к назначению является наличие у пациента ночных, утренних акинезий и других проявлений, свидетельствующих о недостаточности принимаемой вечерней дозы традиционной формы леводопы (дистония стоп, боли и судороги в мышцах ног, вегетативные симптомы и др.) .

Другую цель преследует внедрение в клиническую практику быстрорастворимой формы леводопы - мадопара диспергируемого (Madopar Ds). Данный препарат применяют при утренней акинезии, при эффекте "пропуска дозы" леводопы, для коррекции акинетических и вегетативных атак при неожиданных "выключениях" - т.е. в тех случаях, когда необходимо быстрое "включение" пациента.

Подбор индивидуальной дозы леводопы осуществляют постепенно. Обычно терапию начинают с 50-100 мг препарата в пересчете на чистую леводопу (1/4-1/2 таблетки мадопара-125, мадопара-250) 3 раза в сутки. В дальнейшем, при отсутствии эффекта дозу леводопы еженедельно увеличивают на 50-150 мг леводопы. Если ожидаемый эффект не наступает при приеме 1000 мг (или 1500 мг) препарата в сутки, то дальнейшее увеличение дозы является нецелесообразным, но вынуждает пересмотреть поставленный диагноз с целью уточнения истинной природы заболевания.

При назначении комбинированных препаратов леводопы учитывают различия соотношения действующего вещества и ингибитора ДОФА-декарбоксилазы, а также общей дозы препарата в составе каждой лекарственной формы: в мадопаре оно составляет 4:1 (т.е. в состав таблетки мадопар-250 входят 200 мг леводопы + 50 мг бенcеразида, аналогичная пропорция в мадопаре-125), тогда как в препаратах. Содержащих комбинацию ле-водопы и карбидопы - 10:1 (в состав таблетки входят 250 мг леводопы + 25 мг карбидо-пы). Указанные различия принимают во внимание при замене одного препарата другим, делая соответствующий перерасчет дозы (так, например, при переходе с тремонорма на мадопар общая доза перерасчитывается в соотношении 1:1,25) .

Таким образом, современная концепция противопаркинсонической терапии вполне допускает сочетанное применение на протяжении суток как традиционных, так и пролонгированных и быстрорастворимых форм препаратов леводопы. Наиболее оптимальной схемой лечения с использованием препаратов нового поколения может считаться назначение быстродействующего мадопара утром, стандартного - днем и пролонгированного - на ночь.

Способствовать избавлению больного от моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий призваны средства поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах - ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ и агонисты ДА-рецепторов.

Агонисты ДА-рецепторов
Действие агонистов ДА-рецепторов совершается, минуя дегенерирующие нигростриарные нейроны и определяется непосредственным влиянием препарата на постсинаптические рецепторы в подкорковых ганглиях. Различают два основных класса ДА-рецепторов: D1 (подгруппы D1 и D5) и D2 (подгруппы D2, D3, D4). D2-рецепторы широко распространены в нигростриарных, мезолимбических и мезокортикальных путях. Терапевтический эффект агонистов в отношении ригидности, гипокинезии и тремора, связывают со стимуляцией именно Д2-рецепторов. Агонисты ДА-рецепторов вызывают вполне стабильную, длительную и физиологическую стимуляцию соответствующих рецепторов, что позволяет снизить риск развития моторных флюктуаций и дискинезий. Предполагемый нейропротекторный эффект агонистов ДА-рецепторов может быть связан с уменьшением синаптического кругооборота дофамина, прямым антиоксидантным действием через стимуляцию Д1-рецепторов и синтез белков с антиоксидантными свойствами, активацией аутотрофической активности нейронов.

Агонисты ДА-рецепторов подразделяются на эрголиновые (бромокриптин, лизурид, перголид) и неэрголиновые (пирибедил, прамипексол, ропинирол), при этом последние реже вызывают побочные эффекты.

Первоначально агонисты ДА-рецепторов были синтезированы в качестве дополнительного средства терапии развернутых стадий болезни Паркинсона в комбинации с препаратами леводопы. Однако, как было показано в некоторых исследованиях , данный класс препаратов является достаточно эффективным и при использовании в виде монотерапии на ранних стадиях заболевания. Так же было отмечено улучшение когнитивных функций (у больных с умеренными когнитивными нарушениями) и уменьшению проявлений депрессии .

Новая волна интереса к использованию агонистов ДА-рецепторов возникла в последние годы в связи с экспериментальными доказательствами нейропротекторного действия данной группы препаратов. Первые клинические подтверждения этого важнейшего положения были получены в 2002 г., когда в результате международного рандомизированного исследования было продемонстрировано замедление темпа нейродегенерации у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне лечения агонистами ДА-рецепторов, верифицированное с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга (ОФЭКТ) .

В настоящее время группу агонистов ДА-рецепторов рассматривают как базовую в общей стратегии лечения болезни Паркинсона на всех ее стадиях, особенно у пациентов молодого возраста, ориентированных на более длительную, многолетнюю перспективу противопаркинсонической терапии.

В целом при грамотном индивидуальном подборе препаратов и постепенном повышении дозы агонистов ДА-рецепторов показывают хорошую переносимость и достаточно высокую эффективность. На ранних стадиях заболевания при использовании агонистов ДА-рецепторов в виде монотерапии наблюдается отчетливое улучшение суммарных показателей двигательной активности (в среднем на 20%); кроме того, 50 - 60% таких больных не нуждаются в назначении препаратов леводопы к концу третьего года лечения.

На поздних стадиях болезни (в сочетании с леводопой) использование агонистов ДА-рецепторов приводит к сокращению общей длительности периодов выключения на 30 - 40%, "сглаживаются" двигательные флюктуации, а также позволяет снизить общую суточную дозу леводопы на 25-30% .

Проведенные исследования эффективности агониста ДА-рецептора пронорана свидетельствуют о несколько более высокой активности в отношении мышечной ригидности по сравнению с его влиянием на тремор покоя. Высокую эффективность данного препарата отмечают так же и в отношении постуральной неустойчивости, вероятно вследствие способности пронорана усиливать центральную норадренергическую передачу .

Высокая эффективность в отношении тремора покоя, вместе со значительным уменьшением тяжести двигательных нарушений и положительное воздействие на депрессию отмечены при применении агониста ДА-рецепторов прамипексола .

Суточную индивидуальную дозу агонистов ДА-рецепторов подбирают медленно, увеличивая ее в течение нескольких недель для избежания побочных эффектов. Побочными эффектами агонистов ДА-рецепторов являются ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота, галлюцинации, лекарственные дискинезии, сердечные аритмии, периферические отеки, феномен Рейно, легочный и ретроперитонеальный фиброз, нарушения сна, усиление либидо .

Достаточной терапевтической дозой агонистов ДА-рецепторов считают минимальную дозу которая способна обеспечить адаптацию больного. При ухудшении состояния (прогнозируемого в случае симптоматического лечения БП) рекомендуют увеличить дозу того же препарата. Так же считается возможным при неэффективности выбранного агониста ДА-рецепторов в терапевтической дозе, или снижении эффекта при длительном приеме заменить его другим агонистом. Наиболее безопасным и лучше переносимым больными является немедленный (день в день) переход на условно эквивалентную дозу другого агониста с последующим приведением дозы к оптимальному уровню . В случае исчерпания этого резерва и последующего ухудшения решают вопрос о назначении ДО-ФА-содержащих препаратов.

Ингибиторы КОМТ
Уровень леводопы и дофамина может снижаться в результате метилирования под воздействием фермента КОМТ. Процесс метилирования происходит в желудочно-кишечном тракте, кровеносном русле и головном мозге. Ингибиторы КОМТ снижают уровень неактивных метаболитов леводопы в кровеносном русле и головном мозге, увеличивая ее биодоступность. Торможение метилирования путем назначения ингибиторов КОМТ открывает перспективное направление в терапии двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий при БП.

Возможность торможения процесса метилирования реализуется путем назначения ингибиторов КОМТ двух видов:

Центрального действия (толкапон);
- периферического действия (энтакапон).

Ингибиторы КОМТ, проходящие гематоэнцефлический барьер, действуют и на периферии (в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле), и в головном мозге. Применение имеющегося на сегодняшний день препарата данной группы весьма ограничено, из-за его гепатотоксичности.

Ингибиторы КОМТ преимущественно периферического действия не проникают через гематоэнцефалический барьер и препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. Энтакапон не обладает гепатотоксичностью и крайне редко вызывает побочные эффекты (тошнота, рвота) . В то же время использование данного средства в качестве вспомогательной терапии позволяет уменьшить двигательных нарушений, пролонгировать эффект однократно принятой дозы ДОФА-соержащих препаратов и уменьшить их дозировку, уменьшить выраженность лекарственных дискинезий и в конечном счете поддержать качество жизни больных с БП.

Назначают ингибиторы КОМТ в комбинации с ДОФА-содержащими препаратами, синхронизируя их прием (энтакапон в дозе 200 мг). Таким образом суточная доза препарата определяется частотой приема леводопы и может колебаться от 600 до 1400 мг.

Ингибиторы МАО типа В
Эффективность в использовании препаратов этой группы обеспечивается:

Торможением окислительного расщепления дофамина;
- ингибированием обратного захвата дофамина;
- увеличением содержания дофамина в стриатум;
- повышением содержания фенилэтиламина в ткани головного мозга;
- стимуляцией высвобождения и торможением обратного захвата дофамина.

Помимо дофаминергических эффектов, имеются данные о возможном нейропротекторном действии ингибиторов МАО типа В. Наиболее вероятно, что механизм этого действия связан с их антиоксидантной активностью . Возможность нейропротекции позволяет назначать ингибиторы МАО типа В (селегилин) как нейропротектор на ранней стадии заболевания, но они считаются более эффективными в качестве адъювантной терапии при лечении БП в поздней стадии.

Применение селегилина приводит к уменьшению выраженности двигательных флюктуаций, дает возможность снизить суточную дозу леводопы и уменьшить выраженность лекарственных дискинезий. Средняя суточная доза селегилина составляет 10 мг.

Относительно недавно для применения в лечении БП предложено средство на основе низкоконцентрированной перекиси водорода (паркон). Основой терапевтической активности паркона служит формирование рефлекторных ответов в области проекций рецепторов носовой полости в ЦНС (гипоталамус, базальные ганглии) при его эндоназальном введении . Предполагается ингибирующее влияние экзогенных активных форм кислорода на активность МАО, в первую очередь МАО типа В. Одновременно происходит индукция эндогенных механизмов ингибирования МАО типа А гипоталамуса, с чем возможно связан антидепрессивный эффект препарата. Наибольшая терапевтическая эффективность этого лекарственного средства проявляется в отношении преимущественно ригиднодрожательной и смешанной форм БП. В большей степени паркон воздействует на ригидность и гипокинезию, в меньшей на тремор, а так же отмечено положительное влияние его на выраженность депрессии у пациентов с БП . Прием паркона осуществляется впрыскиванием назального спрея по 2 раза в каждую ноздрю с интервалом между впрысками в 10 - 15 секунд 3 раза в день независимо от приема пищи и функционального состояния носоглотки. Развитие устойчивого клинического эффекта достигается в течение первых 3 - 14 суток применения. Продолжительность начального курса должна составлять не менее 4 месяцев.

Тактика проведения начальной терапии БП для пациента в возрасте до 50 - 60 лет, в отсутствии когнитивных расстройств позволяет выбрать препарат из группы агонистов ДА-рецепторов либо амантадин (или их комбинацию). Если у больного имеются когнитивные нарушения, а так же у пациентов в возрасте старше 70 лет терапию сразу начина-ют с ДОФА-содержащих препаратов (возможно в комбинации с агонистами ДА-рецепторов) в минимально эффективной дозе, которую подбирают постепенно. Оптимальной считают дозу обеспечивающую достаточное улучшение двигательных функций способное затормозить развитие ограничений повседневной жизнедеятельности и поддерживать качество жизни больного.

Список литературы:
1. Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Чикина Е.С. и др. Применение тремонорма при болезни Паркинсона: опыт амбулаторной неврологической службы Московского городского здравоохранения // Журнал неврологии и психиатрии.- 2004.- №12.- С.23-28.

2. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона. // Лечение нервных болезней. - 2001 - Т.2, №3 (5). - С.3 - 11.

3. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. - М.: Мед-пресс, 1999. - 415 с.

4. Голубев В.Л., Садеков Р.А., Пилипович А.А., Гольдштейн Н.И. Паркон в лечении болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней. - 2003 - Т.4, №2(10) - С.26 - 30.

5. Гольдштейн Н.И., Найдин В.Л., Федорова Н.В. Применение эндоназальных аппликаций препарата паркон в комплексном лечении болезни Паркинсона // Неврологический журнал. - 2002. - Т.2, № 6 - С.45 - 48.

6. Иллариошкин С.Н. Основные принципы терапии болезни Паркинсона // Российский медицинский журнал. - 2004. - Т.12, № 10.- С.604-608.

7. Каменецкий В.К. Паркинсонизм. - СПб.:Роза мира, 1995. - 216 с.

8. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. - М.:Шаг, 1996. - 653 с.

9. Карпова Е.А., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Черникова Л.А., Тимербаева С.Л. Динамика основных симптомов болезни Паркинсона на фоне терапии пронораном // Неврологический журнал.- 2003 - Т.8 - №2 - С.49 - 52.

10. Левин О.С. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней. - 2003 - Т.4, №1 (9) - С.14 - 17.

11. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Болезнь Паркинсона и паркинснизм / Клиническая неврология. - М.: Медицина - 2002. - Т.II - С.525 - 543.

12. Пилипович А.А., Садеков Р.А., Голубев В.Л. Проноран в лечении начальных стадий болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней - 2003 - Т.4, №3(11) - С.22 - 26.

14. Федорова Н.В., Шток В.Н. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона // Consilium medicum. - 2001. - Т.3, №5 - С.237 - 242.

15. Хаасс А. Новые аспекты терапии болезни Паркинсона // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2001 - Т.101, №5. - С.54 - 55.

16. Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В. Экстрапирамидные расстройства. - М.: МИА, 2002. - 608 с.

17. Bressman S.V., Shulman L.M., Tanner C.M. et. ol. Long-term safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson"s disease. // Neurology. - 1999. - Vol. 52, Suppl. 2. - P.34.

18. Dooly M., Markham A. Pramipexole. A review of its use in the management of early and advanced Parkinson"s disease. //Drags Aging. - 1998. - Vol. 12, №6 - P.495 - 514

19. Frucht S., Rogers J.D., Green P.E., Gordon M.F., Fahn S. Falling asleep at the weel: motor vehicle mishaps in persons taking pramixerol and ropinirole // Neurology. - 1999. - Vol. 52 - P.1908 - 1910.

20. Goets C.G., Blasuci L., Stebbins G.S. Switching dopamine agonists in advanced Parkinson"s disease. Is rapid titration preferable to slow? // Neurology. - 1999. - Vol. 52 - P.1227 - 1229.

21. Olanow C.W., Watts R.L., Koller W.C. Algorithm (decision tree) for the management of Parcinson"s disease: treatment guidelines // Neurology. - 2001. - 56, Suppl. 5. - P.1 - 8.

22. Watts R.L. The role of dopamine agonists in early Parkinson"s disease // Neurology. - 1997. - 49, Suppl.1. - P.34 - 48.