Мао моноаминоксидазы. Ингибиторы МАО — это что такое

Всем, кто следит за своим здоровьем, интересуется новостями медицины, хорошо знакомо такое выражение, как ингибиторы МАО. Что это такое, далеко не каждый сможет объяснить. А между тем, все не так и сложно. Так называют психотропные препараты. Другими словами, антидепрессанты. Эти средства способны устранять отрицательные эмоции, чувство тоски или безнадежности. Особенно ценным является тот факт, что некоторые представители группы антидепрессантов могут вызывать не только психостимулирующий, но и седативный (успокаивающий) эффект. Это их выгодно отличает от стимуляторов. Поэтому ингибиторы МАО часто используются в психиатрии.

Что такое ингибитор МАО?

Давайте разберемся, что же означает данное словосочетание, определимся с составляющими его словами. Ингибитор - это такое вещество, которое замедляет или предотвращает течение какой бы то ни было химической реакции. МАО (полное название - моноаминоксидаза) - фермент, вырабатываемый желудочно-кишечным трактом. Он помогает расщеплять буквально все вещества, которые попадают вместе с пищей в человеческий организм. Таким образом, ингибиторы МАО - это биологически активные вещества, блокирующие фермент моноаминоксидазы. Попадая в организм, они тормозят реакции, связанные с разложением некоторых веществ. Например, серотонина (так называемого гормона радости), мелатонина, допамина. Тем самым смягчаются симптомы депрессии.

Растительные ингибиторы МАО

Надо сказать, что к этой группе относятся не только медикаментозные препараты, но и некоторые растения. Так, например, индейские племена в качестве ингибитора МАО использовали лиану Banisteriopsis caapi. В современной медицине применяются семена сибирской руты. Она содержит гармин и гармалин. При приеме в большом количестве эти алколоиды способны вызывать рвоту, тошноту, галлюцинации, судороги.

Классификация ингибиторов МАО по фармакологическим свойствам

Все существующие ингибиторы делятся на 3 категории.

1. Неселективные необратимые ингибиторы. Их отличительной особенностью можно назвать то, что они не только борются с депрессией, но и способны уменьшать приступы стенокардии. К ним можно отнести "Ниаламид", "Фенелзин" и другие препараты.
2. Селективные обратимые ингибиторы. Оказывают психоэнергизирующее действие. Отличные антидепрессанты, так как повышают серотонин и норадреналин. Например, "Бефол" или "Пирлиндол".
3. Селективные необратимые ингибиторы. Незаменимы при лечении болезни Паркинсона. Типичным представителем этой группы является "Селегилин".

Применение в медицине

На сегодняшний день ингибиторы МАО назначаются достаточно редко. Это связано с большим количеством побочных эффектов, которые они могут вызывать. Их применение обосновано только в тех случаях, когда перепробованы другие, более щадящие средства. Чаще всего для лечения используются синтетические ингибиторы. Это объясняется тем, что они имеют более долгий срок действия по сравнению с растительными аналогами.

Так, например, тот же гармалин может действовать в течение 1-3 суток после приема внутрь, в то время как эффект от синтетического ингибитора способен сохраняться до двух недель.

Противопоказания

Принимать данные психотропные средства следует с особой осторожностью, так как они имеют множество противопоказаний:

• Неселективные необратимые ингибиторы не назначаются при сердечной или почечной недостаточности, а также в тех случаях, когда у больного имеется нарушение мозгового кровообращения.
• Селективные обратимые противопоказаны при острых воспалительных заболеваниях, в период беременности или кормления грудью, в младенческом возрасте, а также при алкогольной абстиненции.
• Селективные необратимые ингибиторы МАО ни в коем случае нельзя сочетать с другими антидепрессантами. Кроме того, они не применяются при треморе и хорее Гентингтона (заболевании, которое характеризуется психическими и двигательными расстройствами). Надо с осторожностью назначать их при психозе, стенокардии, тахикардии.

Меры предосторожности

Прием ингибиторов сопряжен со множеством побочных эффектов, поэтому надо соблюдать все необходимые правила приема. Обязательно сообщайте лечащему врачу о своих хронических заболеваниях, беременности или намерении забеременеть, аллергии на любые препараты. Лучше посоветоваться с доктором, если вы собираетесь принимать другие лекарственные средства. И, конечно же, надо строго соблюдать диету.

Особенности питания во время приема ингибиторов МАО

Прием ингибиторов может стать чрезвычайно опасным для вашего здоровья, если употреблять в пищу некоторые продукты. Связано это вот с чем: блокировка фермента МАО способствует накоплению такой аминокислоты, как тирамин. В обычном состоянии ее уровень успешно регулируется самим организмом. Но, принимая ингибиторы МАО, вы способствуете увеличению этого вещества в крови. Поэтому надо исключить из рациона все продукты, содержащие тирамин. К ним относятся:

1. Зрелые сыры. Например, в сыре чеддер на кусочек весом в 30 г приходится 40 мг тирамина. Скорее всего, такое высокое содержание этой аминокислоты обусловлено процессами брожения. В творожных и плавленых сырках тирамина мало, их можно есть без ущерба для здоровья.
2. Алкоголь. В эле, кьянти, живом пиве - 11 мг этого вещества на 100 г продукта. Поэтому их нельзя употреблять. Допускается красное вино и бутылочное пиво, но надо соблюдать меру.
3. Мясные и рыбные продукты, подвергшиеся переработке. Запрещено употребление копченостей, сухих колбас, маринованной рыбы. Содержание тирамина в них может доходить до 86 мг на одну порцию. Такой высокий показатель объясняется выдержкой и наличием консервантов.
4. Приправы. Здесь очень сложно выделить что-либо одно, так как тирамин часто входит в состав смешанных продуктов. Например, блюда азиатской кухни невозможно представить без соевого соуса. А он содержит огромное количество опасной аминокислоты. Поэтому лучше отдавать предпочтение простым в приготовлении блюдам.

Запрещенные лекарственные средства

Как уже говорилось, надо с осторожностью сочетать ингибиторы с другими медикаментозными препаратами и всегда ставить в известность лечащего врача. Ни в коем случае не допускается применение ингибиторов с такими лекарствами, как:

• Средства от простуды или синуситов.
• Ингаляторы при астме.
• Препараты, употребление которых направлено на снижение аппетита или потерю веса.
• Стимуляторы.

Побочные эффекты

У многих больных прием ингибиторов не вызывает побочных эффектов. Однако несоблюдение рекомендаций врача может привести к печальным последствиям:

Хочется сказать еще вот о чем: прием ингибиторов не следует бросать на середине курса лечения. Зачастую эти средства действуют не сразу. В некоторых случаях эффект появляется только через 4 недели после приема лекарства. Но зато ваше терпение будет вознаграждено улучшением самочувствия. А это значит, что вы одержали победу над болезнью.

Особую группу представляют препараты, терапевтическое влияние которых связано с торможением активности митохондриального фермента моноаминоксидазы, сопровождающимся уменьшением распада катехоламинов, а также индоловых аминов.

Большинство

ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) действует неизбирательно и поэтому повышают уровень не только катехоламинов и серотонина, но и дофамина.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ипрониазид), как и трициклические антидепрессанты, появились в 50-х годах двадцатого столетия в процессе поиска препаратов, необходимых для лечения туберкулеза.

Мнения об эффективности этих антидепрессантов противоречивы. В ряде случаев они результативны при депрессиях, резистентных к приему других антидепрессантов, при повышенном аппетите, сонливости, не типичном течении депрессии.

Влияние ИМАО на артериальное давление непредсказуемо; поскольку эти препараты повышают уровень норадреналина и адреналина в крови, то цифры артериального давления увеличиваются. В то же время ИМАО угнетают сосудодвигательные центры и тем самым снижают симпатическую активность (Anthony Р. et al., 2002). Первыми признаками повышения артериального давления могут быть боли в затылочной области, тяжесть в области сердца, напряженный пульс, обмороки.

Для того чтобы не допустить резкого повышения артериального давления во время приема данных препаратов следует исключить некоторые медикаменты (десенсибилизирующие средства, анестезирующие и обезболивающие препараты), а также пищевые продукты, содержащие тирамин (сыр, пицца, сметана, копченая говядина, квашеная капуста, бобовые, авокадо, дрожжевые продукты, соевый соус и др.), напитки (шампанское, пиво, виски, кофе, шоколад). В норме тирамин еще до своего всасывания разрушается ИМАО, в условиях же торможения активности моноаминоксидазы тирамин, содержащийся в продуктах питания, всасывается. В дальнейшем он захватывается адренергическими нейронами, участвует в синтетических процессах и превращается в «ложный медиатор» - октопамин, что, в свою очередь, приводит к массивному выбросу норадреналина и может вызвать гипертонический криз (Anthony Р. et al., 2002). Препараты ИМАО метаболизируются в печени и при заболевании этого органа могут вызвать его токсическое поражение.

По мнению L. Elkin и соавт. (1989), неселективные ингибиторы МАО второстепенны в терапии депрессий и применяются лишь при простых и легких депрессиях и тогда, когда другие, более безопасные методы лечения не помогают. Это старые, в настоящее время редко применяемые ингибиторы - фенелзин (нардил), изокарбоксазид (марплан), транилципромин (парнат).

Показана эффективность комбинирования ингибиторов МАО с ТЦА при депрессиях, нечувствительных к последним препаратам (Pande A. et al., 1991). Неселективные ингибиторы МАО также могут быть эффективны при атипичных депрессиях (гиперфагия, гиперсом- ния, тревога и фобии) (Пужинский С., 2000). Считается, что при терапии атипичной депрессии И МАО более эффективны, чем ТЦА.

Период «полужизни» И МАО составляет примерно 2,5 часа, максимальное связывание МАО (максимальная эффективность) наблюдается через 14 часов после всасывания И МАО, однако антидепре- сивный эффект этих препаратов проявляется только через 4 недели после начала терапии.

К современным селективным ингибиторам моноаминоксидазы, тормозящим активность изолированного изофермента А или Б, относятся: селективные ингибиторы моноаминоксидазы типа А - пиразидол, моклобемид; селективные ингибиторы моноаминоксидазы типа В - селегилин (применяется на ранних стадиях болезни Паркинсона).

Пиразидол

Пиразидол является отечественным антидепрессантом сбалансированного действия, он избирательно ингибирует МАО типа А (кратковременно и полностью обратимо). Тимоаналептический эффект проявляется в купировании депрессивной симптоматики, в первую очередь, витальной тоски, психической анестезии и психомоторной заторможенности.

Данный препарат нормализует обмен нейромедиатров моноаминов, блокирует дезаминирование серотонина, в меньшей степени - норадреналина, и в незначительной степени - тирамина, частично ингибирует обратный захват моноаминов.

Он проявляет ноотропные свойства и улучшает когнитивные функции. Следует иметь в виду, что пиразидол в основном применяется при легкой депрессии или ее средне выраженных формах, включая невротические и маскированные депрессии, и может быть неэффективен при тяжелых депрессиях, сопровождающихся проявлениями ажиатации (до 50% пациентов с глубокими депрессиями меланхолического типа дают позитивный ответ на терапию пиразидолом). Препарат также используется при болезни Альцгеймера, «органических» депрессиях, алкогольном абстинентном синдроме. Его применяют для лечения психосоматических расстройств, при астено-депрессивной симптоматике, развившейся на фоне инфаркта миокарда и церебрального атеросклероза (препарат хорошо сочетается с другими медикаментами). Медикамент оказывает нормализующее влияние на легкие при гипоксии. Лечебный эффект пиразидола проявляется спустя 3-5 дней после начала терапии. Оптимальная суточная доза препарата - 15-300 мг (начинают лечение с 50-75 мг в два приема). При приеме препарата свыше 200 мг начинает доминировать его седативное действие, в дозировке более 400 мг он может воздействовать на тяжелые эндогенные депрессии.

Сбалансированность действия пиразидола характеризуется сочетанием антидепрессивного эффекта с активирующим действием - при адинамии и апатии и седативном эффекте - при ажитирован- ном состоянии. Вследствие вышесказанного, препарат оказывается эффективным при смешанных, атипичных депрессиях.

В процессе лечения также исчезают такие коморбидные симптомы как проявления сенесто-ипохондрии, навязчивые состояния, признаки деперсонализации.

Побочные эффекты пиразидола не резко выражены и ограничиваются сухостью во рту, потливостью, слабостью, тахикардией. Реже возникают аллергические реакции и головокружение. В отличие от ТЦА, препарат не обладает антихолинергическим эффектом. Противопоказаниями к назначению препарата являются острый гепатит и заболевания крови.

Моклобемид

Психотропный профиль обратимого селективного ингибитора МАО типа А (МАО-А селективно разрушает серотонин, норадреналин и допамин) - моклобемида приближается к ТЦА, оказывающим растормаживающее влияние (имипрамин, дезипрамин). Показаниями к применению моклобемида являются депрессивные состояния с преобладанием апатии, заторможенности, анергии (Fitton А. et al., 1992).

Моклобемид назначается в дозе 300-450 мг внутрь один раз в сутки после еды. В случае отсутствия эффекта повышают дозировку на 150 мг в сутки с интервалами в 2-3 недели (максимальная суточная доза - 600 мг 2 раза в день).

Несмотря на то, что моклобемид ингибирует МАО-А, в пределах терапевтических доз его взаимодействие с симпатомиметиками и ти- раминсодержащими продуктами маловероятно, поскольку основной путь метаболизма тирамина осуществляется с помощью моноаминок- сидазы типа В (МАО-В). После отмены данного антидепрессанта сравнительно быстро восстанавливается активность МАО-А (24-48 часов).

В ходе плацебо-контролируемых исследований было показано, что моклобемид дает терапевтический эффект при «большой депрессии» и дистимии. J. Angst, М. Stabl (1992) и J. Angst, F. Jhonson (1994) указывают, что моклобемид можно использовать для терапии тяжелых депрессий.

В силу низкой токсичности и хорошей толерантности моклобемид является препаратом выбора в клинике депрессий позднего возраста. Он не взаимодействует с алкоголем.

Многочисленные исследователи указывают на хорошую переносимость моклобемида, обусловленную, в частности, отсутствием периферического и центрального холинолитического действия (Fitton A. et al., 1992; Baldwin D., Rudge S., 1994; Pujynski S., Ryba- kowski J., 1995).

Эта группа препаратов короткого действия делится на две группы:
1) избирательная, блокирующая МАО типа А;
2) неизбирательная, блокирующая МАО типа А и типа Б.

Группа 2 - неизбирательные

Индопан (альфаметилтриптамин)
Отечественный препарат, который по фармакологическим действиям сходен с триптамином и фенамином.
Помимо кратковременного обратимого ингибирования МАО обладает стимулирующим действием на центральные и периферические адренореактивные системы. Поэтому его иногда относят к психостимуляторам.

Обладает меньшим стимулирующим эффектом, чем у других (типа ну-редала), также тимоаналептическим эффектом.

Мишень-синдромы:
1) астенодепрессивный;
2) астеноипохондрический;
3) астеноанергический;
4) апатоабулический;
5) различные по генезу депрессии с заторможенностью.
Назначают в первой половине дня от 5-10 мг/сут до 60 мг/сут. Длительность - несколько месяцев.
Хорошо переносится. При передозировке - ажитация, гипомания, бессонница, обострение продуктивной симптоматики, гипертензивные явления и аллергические реакции.
Остальное - соблюдение правил назначения всех ингибиторов МАО.

Инказан (метралиндол)
Оригинальный отечественный препарат. Тетрациклиновое производное карболина.
По эффекту связан с пиразидолом: тормозит обратный захват серотонина и норадреналина, обратимо недифференцированно блокирует МАО, не оказывает холинолитического действия.
Обладает тимоаналептическим и стимулирующим эффектом. Уступает пиразидолу, но обладает вегетостабилизирующим эффектом.
«Малый антидепрессант».
Показания:
1) астеническая анергическая депрессия в амбулаторных условиях;
2) астенодепрессивные состояния у больных алкоголизмом в ремиссии. Сначала выявляется стимулирующий эффект.
Дозировка от 25-30 мг/сут до 400 мг/сут.
Хорошо переносится. Иногда вызывает диспептические явления, колебания АД, брадикардию. Противопоказания:

2) острая алкогольная абстиненция;
3) совместно с другими ингибиторами МАО.

Кароксазон (тимостенил, суродил)
Бициклическое производное бензоксалина.
«Малый антидепрессант» сбалансированного действия.
Показания:
1) циклотимия с астеновегетативной симптоматикой;
2) хронический нейролептический паркинсонизм;
3) затяжная нейролептическая депрессия. ТУ2 = 24 ч, дозировка 400-1200 мг/сут. Хорошо переносится.
При передозировке - диспептические явления, колебания АД, нарушения сна.

Группа 1 - избирательные

Пиразидол
Блокирует обратный захват норадреналина и серотонина и обратимо блокирует МАО типа А. Не имеет холинолитического действия, но усиливает эффекты симпатомиметических аминов.
Обладает тимоаналептическим действием (слабее мелипрамина и амитриптилина), но является антидепрессантом сбалансированного действия, то есть при заторможенных депрессиях оказывает стимулирующий эффект, а при тревожных - седативный.
Показания:
1) депрессии различного генеза, в том числе алкогольная депрессия;
2) соматизированная депрессия, так как имеет выраженный вегетостабилизирующий эффект.
Хорошо сочетается с нейролептиками в лечении апатоабулического синдрома, комбинируется с транквилизаторами.
Дозировка: 50-100 мг/сут - 400-500 мг/сут.
Терапевтическое улучшение - к 7-14-му дню. Хорошо переносится, может использоваться у ослабленных больных, детей, пожилых.
Побочные эффекты: сухость во рту, тремор рук, тахикардия, головокружение.
Противопоказания:
1) острые заболевания печени, почек;
2) болезни крови;
3) другие ингибиторы МАО;
4) симпатомиметические амины (адреналин, мезатон);
5) острая алкогольная абстиненция.

Тетриндол
Новый оригинальный препарат.
Тетрациклический АД, близкий по всем параметрам к пиразидолу. Не дает побочных эффектов МАО, не имеет холинолитических свойств. Превышает пиразидол по силе стимулирующего эффекта. Показания:
1) нетяжелые депрессии с заторможенностью, апатоабулией, астенией;
2) дистимия;
3) циклотимия;
4) ипохондрические и обсессивно-фобические явления;
5) соматизированная депрессия;
6) астенодепрессивный синдром при алкоголизме. Дозировка: 25-50 мг/сут - 400 мг/сут.
Стимулирующий эффект - к концу 1-й недели, тимоаналептический - на 2-4-й неделе. Хорошо переносится.
При передозировке - диспептические расстройства, бессонница, ажитация. Противопоказания те же, что у пиразидола.

Моклобемид (аурорикс, монерикс)
Моноциклический бензамид.
Селективный обратимый блокатор МАО, не имеет холинолитических, гипотензивных и кардиотоксических свойств.
Фармакокинетика: быстро всасывается в ЖКТ, биодоступность до 85%. 50% связывается с белками крови. V/ = 1-2 ч, безопасен.
«Малый антидепрессант».
Показания:
1) «атипичная» депрессия с обсессивно-фобической, ипохондрической симптоматикой;
2) соматизированная депрессия;
3) панические расстройства;
4) гиперактивный синдром у детей. Дозировка до 300-600 мг/сут.
Побочные эффекты редки, противопоказания - как у всех АД.

Бефол
Оригинальный отечественный препарат. Производное бензамида.
Обратимый блокатор МАО типа А с избирательным действием на дезаминирование серотонина, то есть серотонинергический АД.
Не обладает холинолитическими, антигистаминными свойствами.
Фармакокинетика: быстро всасывается в ЖКТ, Т1/2= 3-5 ч. Пик концентрации через 1 ч после приема внутрь.
«Малый антидепрессант». Показания:
1) соматогенные депрессии;
2) циклотимия;
3) адинамическая депрессия;
4) соматовегетативная депрессия;
5) анергическая депрессия.
Терапевтический эффект - на 5-6-й день. Дозировка - 100-500 мг/сут. Редко и мало побочных эффектов, поэтому показан детям, пожилым. При передозировке - диспептические расстройства, тремор, сердцебиение.

Брофаромин
Бициклическое производное пиперидина.
Селективный обратимый ингибитор МАО, блокатор обратного захвата серотонина.
Эффективность приближается к классическим ингибиторам МАО.
Показания:
1) эндогенная депрессия, резистентная к лечению трициклическими АД;
2) реакция паники;
3) фобии.
Терапевтическая доза - 75-250 мг/сут. Хорошо переносится. Побочные явления:
1) нарушения сна;
2) гипотензия;
3) усиливает действие симпатомиметиков.

Толоксатон (гуморил, юморил, перенум)
Моноциклическое производное оксазолидинона. Близок по эффектам к моклобемиду. Показания: неглубокая депрессия с заторможенностью. Терапевтические дозы - 600-1000 мг/сут. Т"/2 = 0,5-2,5 ч, безопасен. Назначается 4-6 раз в сутки.
При передозировке - диспептическая симптоматика, гиперстимуляция, обострение продуктивной симптоматики, инверсия фаз сна, гипотензия, гепатит.
Противопоказания:
1) болезни печени и почек;
2) применение необратимых МАО.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) представляют собой химические вещества, которые ингибируют активность ферментов моноаминоксидазы. Они долгое время использовались в качестве препаратов для лечения депрессии. Эти вещества особенно эффективны в лечении атипической депрессии. Эти препараты также используются для лечения болезни Паркинсона и некоторых других заболеваний. Из-за потенциально опасных диетических и лекарственных взаимодействий, ингибиторы моноаминоксидазы исторически применялись в качестве крайней меры, и использовались только тогда, когда прием других антидепрессантов (например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов) не увенчался успехом. Новое исследование МАО показывает, что большая часть волнений по поводу опасных диетических побочных эффектов наблюдается вследствие заблуждений и дезинформации, и что, несмотря на доказанную эффективность препаратов этого класса, в медицине они используются недостаточно часто. Новое исследование также ставит под сомнение обоснованность воспринимаемой тяжести пищевых реакций, информация о которых взята из данных на основе устаревших исследований.

Показания

В прошлом ингибиторы МАО выписывались пациентам, устойчивым к воздействию трициклических антидепрессантов. Новые ингибиторы МАО, такие, как селегилин (используемый, как правило, для лечения болезни Паркинсона) и обратимый ингибитор МАО моклобемид, представляют собой более безопасную альтернативу этим препаратам и в настоящее время иногда используются в качестве первой линии лечения. Однако эти вещества не всегда действуют столь же эффективно, как их предшественники. ИМАО были признаны эффективными средствами для лечения панических расстройств с агорафобией, социальных фобии, атипичной депрессии или смешанной тревоги и депрессии, булимии и посттравматического стрессового расстройства, а также пограничного расстройства личности. Имеются данные об эффективности ИМАО в лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), трихотилломании, дисморфофобии и избегающего расстройства личности, однако эти данные получены из неконтролируемых клинических источников. ИМАО также могут быть использованы при лечении болезни Паркинсона, действуя, в частности, на MAO-B (воздействуя, таким образом, на дофаминергические нейроны), а также обеспечивая альтернативу для профилактики мигрени. Ингибирование МАО-А и МАО-В используется для лечения депрессии и тревожности. Ингибиторы МАО особенно часто назначают амбулаторным больным с «невротической депрессией», осложненной паническим расстройством или истероидной дисфорией, которая включает в себя повторные эпизоды подавленного настроения в ответ на чувство отверженности.

Механизм действия

ИМАО действуют путем ингибирования активности моноаминоксидазы, предотвращая распад нейромедиаторов моноаминов, увеличивая тем самым их доступность. Существуют две изоформы моноаминоксидазы, МАО-А и МАО-В. МАО-А преимущественно дезаминирует серотонин, мелатонин, адреналин и норадреналин. MAO-B преимущественно дезаминирует фенилэтиламин и остаточные амины. Допамин одинаково дезаминируется обоими типами изоформ.

Обратимость

ИМАО первого поколения необратимо ингибируют моноаминоксидазу. В реакции с моноаминоксидазой они навсегда дезактивируют ее, и фермент не может функционировать до тех пор, пока он не будет заменен в организме на новый, что может занять около двух недель. Некоторые новые ингибиторы МАО, наиболее заметным из которых является моклобемид, являются обратимыми, то есть они могут отделяться от фермента для облегчения обычного катаболизма субстрата. Уровень ингибирования, таким образом, регулируется концентрацией субстрата и ИМАО. Гармалин, содержащийся в растениях гармала обыкновенная, аяхуаска, лоза духов и стратоцвет мясо-красный, является обратимым ингибитором МАО-А (ОИМА).

Селективность

В дополнение к обратимости, ингибиторы МАО различаются по селективности рецептора МАО. Некоторые ингибиторы МАО могут в равной степени ингибировать МАО-А и МАО-В, в то время как другие ингибиторы МАО были разработаны для определенных целей. Ингибирование МАО-А уменьшает распад прежде всего серотонина, норадреналина и дофамина; селективное ингибирование МАО-А позволяет метаболизироваться через MAO-B. Прием препаратов, которые действуют на серотонин при приеме с другим препаратом, повышающим уровень серотонина, может привести к потенциально фатальному взаимодействию, называемому серотониновый синдром. При приеме ИМАО с необратимыми и неселективными ингибиторами (например, старшее поколение ИМАО), в результате взаимодействия с тирамином в питании, можно спровоцировать развитие гипертонического криза. Тирамин разрушается под действием МАО-А и МАО-B, поэтому ингибирование этого действия может привести к его чрезмерному накоплению, поэтому пациенту следует тщательно контролировать потребление тирамина. Ингибирование MAO-B снижает распад в основном допамина и фенилэтиламина, поэтому нет никаких связанных с этим ограничений в питании. МАО-В будет также метаболизировать , поскольку единственные различия между допамином, фенилэтиламином и тирамином – это две фенилгидроксильные группы на углеродах 3 и 4. 4-ОН не создает пространственных затруднений для MAO-B на тирамине. Два препарата МАО-B, селегилин и разагилин, были одобрены FDA без диетических ограничений, за исключением лечения высокими дозами, в случае чего они теряют свою селективность.

Опасности

При пероральном применении ингибиторы МАО подавляют катаболизм диетических аминов. При употреблении продуктов, содержащих тирамин (так называемый «сырный эффект»), человек может испытывать гипертонический криз. При потреблении продуктов, содержащих триптофан, может развиться гиперсеротонемия. Количество вещества, необходимое для развития реакции, у разных людей значительно варьируется и зависит от степени ингибирования, что, в свою очередь, зависит от дозы и селективности. Точный механизм, посредством которого тирамин вызывает гипертензивную реакцию, не очень хорошо понимаем, но предполагается, что тирамин вытесняет норадреналин из пузырьков, в которых он хранится. Это может вызывать каскад эффектов, при котором избыточные количества норадреналина могут привести к развитию гипертонического криза. Другая теория предполагает, что гипертонический криз вызывает распространение и накопление катехоламинов. Именно тирозин, а не тирамин, является предшественником катехоламинов. Тирамин – это продукт распада . В кишечнике и в процессе ферментации аминокислота тирозин декарбоксилируется в тирамин. В обычных обстоятельствах тирамин дезаминируется в печени до неактивных метаболитов, но при подавлении печеночной МАО (преимущественно МАО-А), блокируется «первый проход» тирамина, что может привести к увеличению циркулирующих уровней тирамина. Тирамин в увеличенном количестве конкурируют с за транспортировку через гематоэнцефалический барьер (при помощи ароматических аминокислот), где он может проникать в адренергические нервные окончания. После проникновения в цитоплазматическое пространство тирамин транспортируется везикулярным транспортером моноаминов в синаптические пузырьки, вытесняя тем самым норадреналин. Массовое перемещение норадреналина из его везикулярного хранилища в межклеточное пространство может ускорять развитие гипертонического криза. Гипертонические кризы в отсутствии лечения могут вызывать инсульт или сердечную аритмию. Оба вида кишечного ингибирования МАО могут привести к развитию гипертермии, тошноты и психоза, при потреблении веществ с высоким содержанием . Продукты питания и напитки с потенциально высоким уровнем тирамина включают в себя: печень и ферментированные вещества, такие как алкогольные напитки и выдержанные сыры. содержится в таких продуктах, как бобы. Эти диетические ограничения не являются необходимыми для лиц, принимающих селективные ингибиторы МАО-В в нормальных или низких дозах. Отдельного упоминания заслуживает тот факт, что некоторые мясные экстракты и экстракты дрожжей (Bovril, Marmite, Vegemite) содержат чрезвычайно высокий уровень , и их также не следует употреблять при приеме таких лекарств.

При первом введении ИМАО на рынок об этих рисках

не было известно ровным счетом ничего, а в течение следующих четырех десятилетий от гипертонического криза умерло менее 100 человек. Предположительно в связи с внезапным началом и насильственным возникновением реакции, ИМАО получили репутацию столь опасных веществ, что на некоторое время они были полностью сняты с производства в Америке. Тем не менее, в настоящее время считается, что при использовании ИМАО под присмотром квалифицированного психиатра, этот класс препаратов является жизнеспособной альтернативой даже для долгосрочного использования. Наиболее значительный риск, связанный с использованием ингибиторов МАО, связан с возможность взаимодействия с лекарственными препаратами, как доступными без рецепта, так и отпускаемыми только по рецепту, запрещенными препаратами или лекарствами и некоторыми добавками (например, трава зверобоя). Очень важно, чтобы врач контролировал такие сочетания, чтобы избежать возможных побочных реакций. По этой причине многие пользователи имеют ИМАО-карту, которая дает всю информацию скорой медицинской помощи о препаратах, которых пациенту следует избегать (например, доза адреналина в этом случае должна быть сокращена на 75%, а длительность воздействия – увеличена). Риск взаимодействия препаратов ИМАО с другими препаратами или определенными продуктами особенно опасен, потому что зачастую пациенты, принимающие такие лекарственные средства, стоят на позиции, что их «не волнует, будут они жить или нет». Ингибиторы МАО не следует сочетать с другими психоактивными веществами (антидепрессантами, обезболивающими, стимуляторами и запрещенными веществами), за исключением случаев экспертной помощи. Определенные комбинации могут вызывать летальный исход, в том числе сочетание с СИОЗС, ТЦА, МДМА, меперидином, трамадолом и декстрометорфаном. Препараты, воздействующие на адреналин, норадреналин или дофамин, следует вводить в гораздо меньших дозах, из-за потенцирования и длительного эффекта. Никотин, вещество, часто вызывающее табачную зависимость, обладает «относительно слабым» потенциалом вызывать привыкание при применении в отдельности. При одновременном назначении ИМАО потенциал к привыканию резко увеличивается, что приводит к аллергизации опорно-двигательного ответа у крыс, что является мерой измерения потенциала вещества к развитию привыкания. Это может выражаться в трудности отказа от курения, так как в дополнение к никотину в табаке содержатся природные соединения.

Вывод

Антидепрессанты, включая ингибиторы МАО, обладают свойством вызывать зависимость, наиболее заметным результатом чего является абстинентный синдром, который может быть тяжелым, особенно при внезапном или слишком быстром прекращении приема ИМАО. Тем не менее, потенциал вызывать зависимость у ингибиторов МАО или антидепрессантов в целом не столь значителен, как у бензодиазепинов. Для минимизации или предотвращения симптомов отмены можно постепенно снижать дозу в течение нескольких недель, месяцев или лет. Ингибиторы МАО, как и любые другие антидепрессанты, не могут изменять хода заболевания, поэтому не исключено, что при прекращении приема пациент может вернуться в состояние, которое было у него перед началом лечения. Это обстоятельство существенно усложняет переключение пациента от ИМАО к СИОЗС, так как после приема одного препарата и перед началом приема другого необходимо полное очищение системы организма. При постепенном снижении дозы пациент столкнется с тем, что на протяжении нескольких недель ему придется бороться с депрессией без фармакологической поддержки во время свободного от препаратов интервала. Это может быть предпочтительнее риску развития эффектов взаимодействия между двумя препаратами, однако часто такое испытание дается пациенту не так легко.

Взаимодействия

Ингибиторы МАО известны многочисленными лекарственными взаимодействиями, в том числе со следующими видами веществ: 1. Вещества, которые метаболизируются моноаминоксидазой, так как они могут увеличивать свое воздействие в несколько раз. 2. Вещества, увеличивающие активность серотонина, норадреналина или допамина, поскольку излишек любого из этих нейрохимических веществ может привести к серьезным острым последствиям, в том числе развитию серотонинового синдрома, гипертонического криза и психоза, соответственно. Такие вещества включают в себя: - Фенэтиламины: 2C-B, мескалин, фенэтиламины и др. - Амфетамины: амфетамин, MDMA, декстроамфетамин, метамфетамин, DOM и т.д. - Триптамины: DMT, псилоцин / псилоцибин («волшебные грибы») и др. - Лизергамиды: эрголины / LSA, ЛСД («кислота») и др. - Серотонин, норадреналин и/или ингибиторы обратного захвата дофамина: - Ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): циталопрам, дапоксетин, эсциталопрам, флувоксамин, пароксетин, . - Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина: дезвенлафаксин, дулоксетин, милнаципран, . - Ингибиторы обратного захвата норадреналина-дофамина: аминептин, бупропион, метилфенидат, номифензин. - Ингибиторы обратного захвата норадреналина: атомоксетин, мазиндол, ребоксетин. - Трициклические антидепрессанты (ТЦА): , бутриптилин, кломипрамин, дозулепин, доксепин, имипрамин, лофепрамин, нортриптилин, протриптилин, тримипрамин. - Тетрациклические антидепрессанты: амоксапин, мапротилин. - Фенилпиперидиновые производные опиоидов: меперидин / петидин, трамадол, метадон, декстропропоксифен, пропоксифен. - Другие: бромфенирамин, хлорфенирамин, кокаин, циклобензаприн, декстрометорфан (ДХМ), кетамин, MDPV, нефазодон, фенциклидин (PCP), фенирамин, сибутрамин, тразодон. - Вещества, высвобождающие серотонин, норадреналин и/или допамин: 4-метитаминорекс (4-MAR), амфетамин, бензфетамин, катин, катинон, диэтилкатинон, левметамфетамин, лисдексамфетамин, МДМА («экстази»), метамфетамин, пемолин, фендиметразин, фенэтиламин (PEA), фентермин, пропилгекседрин, псевдоэфедрин, фенилэфрин, . - Предшественники серотонина, норадреналина и/или дофамина: 5-HTP, L-фенилаланин, L-тирозин. - Анестетики, применяемые в хирургии и стоматологии местного и общего действия, в частности, содержащие адреналин. В стоматологии не существует универсальной практики в отношении использования ингибиторов МАО, таких как фенелзин, поэтому так важно сообщать всем врачам, особенно стоматологам, о потенциальном эффекте ингибиторов МАО при местной анестезии. В рамках подготовки к стоматологическим процедурам желательно прекращать прием фенелзина, однако, ввиду того, что такое прекращение занимает две недели, этот вариант не всегда является желательным или практичным. Стоматологам, использующим местную анестезию, рекомендуется применять анестетик не на основе адреналина, такой, как 3% карбокаин. Особое внимание во время процедуры следует обращать на кровяное давление. Уровень анестетика следует регулярно и правильно восполнять, так как анестетики не на основе адреналина начинают действовать позднее и их действие быстрее заканчивается. Пациентам, принимающим фенелзин, следует уведомить своих психиатров до начала любого лечения зубов. - Некоторые другие добавки: Hypericum perforatum (зверобой), инозит, родиола розовая, S-аденозил-L-метионин (SAME), . - Другие ингибиторы моноаминоксидазы.

История

Расцвет популярности ИМАО приходится по большей части на период с 1957 по 1970 гг. Начальная популярность «классических» неселективных необратимых ингибиторов МАО пошла на убыль в связи с наличием опасных взаимодействий этих препаратов с симпатомиметическими препаратами и продуктами, содержащими тирамин, которые могут привести к развитию гипертонического криза. В результате снизилось использование врачами ИМАО предыдущего поколения. Когда ученые обнаружили, что существуют два различных фермента МАО (МАО-А и МАО-В), они разработали селективные соединения для MAO-B, (например, селегилин, который используется для лечения болезни Паркинсона), чтобы уменьшить побочные эффекты и серьезные взаимодействия препаратов. Дальнейшее улучшение произошло с развитием соединений (моклобемид и толоксатон), которые не только являются селективными, но и вызывают обратимое ингибирование МАО-А и имеют сниженный уровень диетических и лекарственных взаимодействий. Необратимые ингибиторы МАО являются первыми открытыми антидепрессантами, однако их популярность снизилась при появлении безопасных антидепрессантов; этот новый класс антидепрессантов имеет меньше побочных эффектов, особенно опасного необратимого взаимодействия ИМАО с едой, содержащей тирамин, которое иногда называют «сырный синдром», приводящий к развитию тяжелой формы гипертонии. Тем не менее, обратимые ингибиторы МАО не имеют этих неблагоприятных гипертонических последствий. Моклобемид был первым обратимым ингибитором МАО-А, введенным в широкую клиническую практику. Его особенности как обратимого ингибитора дают ему ряд преимуществ по сравнению с необратимыми ингибиторами МАО предыдущего поколения. 28 февраля 2006 года FDA США одобрила трансдермальную форму ИМАО селегилин, под названием Emsam для лечения депрессии.

Список ИМАО

Упоминания в культуре

В эпизоде "The Late Shaft" детективной ТВ-драмы «Замок», Бобби Манн принимал ингибиторы МАО. Его убийца использовал этот факт, чтобы вызвать отрицательное взаимодействие с препаратом, что и привело к смерти Бобби, которая выглядела как обычный сердечный приступ. В эпизоде "Cut" Закон & порядок, хирург назначает пациентке обезболивающие, которые взаимодействуют с ингибиторами МАО, которые она принимает, что и приводит к ее смерти. Пилотный эпизод «Закон и порядок» был основан на реальных событиях. Журналист Сидни Сион поставил под сомнение внезапную смерть своей дочери Либби Сионе в кабинете первой помощи в Манхэттене 4 октября 1984 года. В качестве причины смерти указывалось «таинственная инфекция». Отец убедил властей возбудить уголовное дело. Это было сделано после того, как было обнаружено, что его дочь перед смертью приняла определенные лекарственные средства, в том числе Demerol, которые вступили в реакцию с препаратом Nardil, который принимала потерпевшая. Окружной прокурор вынес обвинение в убийстве против доктора, который одобрял использование спецсредств и препаратов для Либби. Данный случай стал причиной множества реформ в медицинском образовании и ограничения числа рабочих часов у медицинских сотрудников. В итоге выяснилось, что основной причиной смерти было злоупотребление препаратами.