Инотропный эффект. Классификация и механизм действия инотропных препаратов

13891 0

Положительные инотропные препараты влияют на коррекцию преднагрузки и постнагрузки. Основной принцип их действия — увеличение силы сокращения миокарда. В его основе лежит универсальный механизм, связанный с воздействием на внутриклеточный кальций.

К препаратам этой группы выдвигают следующие требования:

• внутривенный способ введения;
• возможность титрации дозы под контролем показателей гемодинамики;
• короткий период полувыведения (для быстрой коррекции побочных эффектов).

Классификация

В современной кардиологии в группе препаратов с положительным инотропным механизмом действия принято различать две подгруппы.

Сердечные гликозиды.

Негликозидные инотропные препараты (стимуляторы):

• стимуляторы β1 -адренорецепторов (норэпинефрин, изопреналин, добутамин, допамин);
• ингибиторы фосфодиэстеразьг;
• сенситизаторы кальция (левосимендан).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Стимуляторы β1 -адренорецепторов. При стимуляции β-адренорецепторов происходит активация G-белков клеточной мембраны и передача сигнала на аденилатциклазу, что приводит к накоплению в клетке цАМФ, стимулирующего мобилизацию Ca²+ из саркоплазматического ретикулума. Мобилизованный Са²+ приводит к усилению сокращения миокарда. Подобным действием обладают дериваты катехоламинов. В клинической практике назначают допамин (естественный предшественник синтеза катехоламинов) и синтетический препарат добутамин. Препараты этой группы, введенные внутривенно, влияют на следующие рецепторы:

• β1 -адренорепторы (положительное инотропное и хронотропное действие);
• β2 -адреиорецепторы (бронходилатация, расширение периферических сосудов);
• дофаминовые рецепторы (увеличение почечного кровотока и фильтрации, дилатация брыжеечных и коронарных артерий).

Таким образом, главное действие стимуляторов β1 -адренорецепторов - положительный инотропный эффект - всегда сочетается с другими клиническими проявлениями, что может оказывать как положительное, так и отрицательное воздействие на клиническую картину острой сердечной недостаточности.

Ингибиторы фосфодиэстеразы. В клинической практике используют также и другой механизм усиления сократительной способности миокарда, основанный на уменьшении распада цАМФ. Таким образом, в основе лежит поддержание высокого уровня цАМФ в клетке либо путем усиления синтеза (добутамин), либо путём уменьшения распада. Снижение распада у цАМФ можно достичь, блокируя фермент фосфодиэстеразу.

В последние годы был открыт другой эффект этих препаратов (помимо блокады фосфодиэстеразы) - усиление синтеза цГМФ. Увеличение содержания цГМФ в стенке сосуда приводит к снижению его тонуса, то есть к снижению ОПСС.

Итак, препараты этой подгруппы, повышая сократимость миокарда (вследствие блокады разрушения цАМФ), приводят также к снижению ОПСС (вследствие синтеза цГМФ), что позволяет влиять одновременно на преднагрузку и постнагрузку при острой сердечной недостаточности.

Сенситизаторы кальция. Классическим представителем этого подкласса выступает левосимендан. Препарат не влияет на транспорт Са²+, но повышает его сродство к тропонину С. Как известно, Са²+, высвобождаемый из саркоплазматического ретикулума, разрушает комплекс «тропонин-тропомиозин», тормозящий сокращение, и связывается с тропонином С, что стимулирует сокращение миокарда.

Арутюнов Г.П.

Инотропные препараты

Оглавление темы "Возбудимость сердечной мышцы. Сердечный цикл и его фазовая структура. Тоны сердца. Иннервация сердца.":
1. Возбудимость сердечной мышцы. Потенциал действия миокарда. Сокращение миокарда.
2. Возбуждение миокарда. Сокращение миокарда. Сопряжение возбуждения и сокращения миокарда.
3. Сердечный цикл и его фазовая структура. Систола. Диастола. Фаза асинхронного сокращения. Фаза изометрического сокращения.
4. Диастолический период желудочков сердца. Период расслабления. Период наполнения. Преднагрузка сердца. Закон Франка-Старлинга.
5. Деятельность сердца. Кардиограмма. Механокардиограмма. Электрокардиограмма (ЭКГ). Электроды экг.
6. Тоны сердца. Первый (систолический) тон сердца. Второй (диастолический) сердечный тон. Фонокардиограмма.
7. Сфигмография. Флебография. Анакрота. Катакрота. Флебограмма.
8. Сердечный выброс. Регуляция сердечного цикла. Миогенные механизмы регуляции деятельности сердца. Эффект Франка - Старлинга.

10. Парасимпатические воздействия на сердце. Влияние на сердце блуждающего нерва. Вагусные воздействия на сердце.

Сердце - обильно иннервированный орган . Среди чувствительных образований сердца основное значение имеют две популяции механорецепторов, сосредоточенных, главным образом, в предсердиях и левом желудочке: А-рецепторы реагируют на изменение напряжения сердечной стенки, а В-рецепторы возбуждаются при ее пассивном растяжении. Афферентные волокна, связанные с этими рецепторами, идут в составе блуждающих нервов. Свободные чувствительные нервные окончания, расположенные непосредственно под эндокардом, представляют собой терминали афферентных волокон, проходящих в составе симпатических нервов.

Эфферентная иннервация сердца осуществляется при участии обоих отделов вегетативной нервной системы. Тела симпатических преганглионарных нейронов, участвующих в иннервации сердца, располагаются в сером веществе боковых рогов трех верхних грудных сегментов спинного мозга. Преганглионарные волокна направляются к нейронам верхнего грудного (звездчатого) симпатического ганглия. Постганглионар-ные волокна этих нейронов вместе с парасимпатическими волокнами блуждающего нерва образуют верхний, средний и нижний сердечные нервы, Симпатические волокна пронизывают весь орган и иннервируют не только миокард, но и элементы проводящей системы.

Тела парасимпатических преганглионарных нейронов, участвующих в иннервации сердца , располагаются в продолговатом мозге. Их аксоны идут в составе блуждающих нервов. После вхождения блуждающего нерва в грудную полость от него отходят веточки, которые включаются в состав сердечных нервов.

Отростки блуждающего нерва, проходящие в составе сердечных нервов, представляют собой парасимпатические преганглионарные волокна . С них возбуждение передается на интрамуральные нейроны и далее - преимущественно на элементы проводящей системы. Влияния, опосредованные правым блуждающим нервом, адресованы, в основном, клеткам синоатриального, а левым - клеткам атриовентрикулярного узла. Прямого влияния на желудочки сердца блуждающие нервы не оказывают.

Иннервируя ткань водителей ритма , вегетативные нервы способны менять их возбудимость, тем самым вызывая изменения частоты генерации потенциалов действия и сокращений сердца (хронотропный эффект ). Нервные влияния изменяют скорость электротонической передачи возбуждения и, следовательно, длительности фаз сердечного цикла. Такие эффекты называют дромотропными.

Поскольку действие медиаторов вегетативной нервной системы заключается в изменении уровня циклических нуклеотидов и энергетического обмена, вегетативные нервы в целом способны влиять и на силу сердечных сокращений (инотропный эффект ). В лабораторных условиях получен эффект изменения величины порога возбуждения кардиомиоцитов под действием нейромедиаторов, его обозначают как батмотропный.

Перечисленные пути воздействия нервной системы на сократительную активность миокарда и насосную функцию сердца представляют собой хотя и исключительно важные, но вторичные по отношению к миогенным механизмам модулирующие влияния.

Учебное видео иннервации сердца (нервов сердца)

При проблемах с просмотром скачайте видео со страницы

И блуждающие, и симпатические нервы оказывают на сердце 5 влияний:

хронотропный (изменяют частоту сердечных сокращений);

инотропный (изменяют силу сердечных сокращений);

батмотропный (влияют на возбудимость миокарда);

дромотропный (влияет на проводимость);

тонотропный (влияют на тонус миокарда);

То есть они оказывают влияние на интенсивность обменных процессов.

Парасимпатическая нервная система — отрицательные все 5 явлений; симпатическая нервная система — все 5 явлений положительные.

Влияние парасимпатических нервов.

Отрицательное влияние n.vagus связано с тем, что его медиатор ацетилхолин взаимодействует с М-холинорецепторами.

Отрицательное хронотропное влияние — за счёт взаимодействия между ацетилхолином с М-холинорецепторами синоартиального узла. в результате открываются калиевые каналы (повышается проницаемость для К+), в результате уменьшается скорость медленной диастолической спонтанной поляризации, в итоге уменьшается количество сокращений в минуту (за счёт увеличения продолжительности действия потенциала действия).

Отрицательное инотропное влияние — ацетилхолин взаимодействует с М-холинорецепторами кардиомиоцитов. В результате тормозится активность аденилатциклазы и активируется гуанилатциклазный путь. Ограничение аденилатциклазного пути уменьшает окислительное фосфорилирование, уменьшается количество макроэргических соединений, в итоге уменьшается сила сердечных сокращений.

Отрицательное батмотропное влияние — ацетилхолин взаимодействует и М-холинорецепторами всех образований сердца. В резултате увеличивается проницаемость клеточной мембраны миокардиоцитов для К+. Величина мембранного потенциала увеличивается (гиперполяризация). Разность между мембранным потенциалом и Е критическим увеличивается, а эта разность показатель порога раздражения. Порог раздражения увеличивается — возбудимость уменьшается.

Отрицательное дромоторопное влияние — т. к. возбудимость уменьшается, то малые круговые токи медленнее распространяются, поэтому уменьшается скорость проведения возбуждения.

Отрицательный тонотропный эффект — под действием n.vagus не происходит активации обменных процессов.
Влияние симпатических нервов.

Медиатор норадреналин взаимодействует с бетта 1-адренорецепротами синоатриального узла. в результате открываются Са 2+ -каналы — повышается проницаемость для К + и Са 2+ . В результате увеличивается скорость мелоенной спонтанной диастолической деполяризации. Продолжительность потенциала действия уменьшается, соответственно частота сердечных сокращений увеличивается — положительный хронотропный эффект.

Положительный инотропный эффект — норадренолин взаимодействует с бетта1- рецепторами кардиоцитов. Эффекты:

активируется фермент аденилатциклаза, т. о. стимулируется окислительное фосфорилирование в клетке с образованием, увеличивается синтез АТФ — увеличивается сила сокращений.

увеличивается проницаемость для Са 2+ , который участвует в мышечных сокращениях, обеспечивая образование актомиозиновых мостиков.

под действием Са 2+ увеличивается активность белка кальмомодулина, который обладает сродством к тропонину, что увеличивает силу сокращений.

активируются Са 2+ -зависимые протеинкиназы.

под действием норадреналина АТФ-азная активность миозина (фермент АТФ-аза). Это самый важный для симпатической нервной системы фермент.

Положительный батмотропный эффект: норадреналин взаимодействует с бетта 1-адренорецепорами всех клеток, увеличивается проницаемость для Na + и Ca 2+ (эти ионы поступают внутрь клетки), т. о. возникает деполяризация клеточной мембраны. Мембранный потенциал приближается к Е критическому (критический уровень деполяризации). Это снижает порог раздражения, а возбуждаемость клетки увеличивается.

Положительное дромотропное влияние — вызвано повышением возбудимости.

Положительное тонотропное влияние — связано с адаптационно-трофической функцией симпатической нервой системы.
Для парасимпатической нервной системы наиболее важен отрицательный хронотропный эфект, а для симпатической нервной системы — положительное инотропное и тонотропное влияние.

Общие положения

• Цель инотропной поддержки - обеспечение максимальной оксигенации тканей (оценивают по концентрации лактата в плазме и оксигенации смешанной венозной крови), а не увеличение сердечного выброса.
• В клинической практике в качестве инотропов используют катехоламины и их производные. Они оказывают комплексный гемодинамический эффект благодаря α- и β-адренергическому влиянию и отличаются преобладающим воздействием на те или иные рецепторы. Ниже представлена характеристика гемодинамических эффектов основных катехоламинов.

Изопреналин

Фармакология

Изопреналин - синтетический агонистом β-адренорецепторов (β 1 и β 2) и не оказывает влияния на α-адренорецепторы. Препарат расширяет бронхи, при блокаде действует как кардиостимулятор, оказывая влияние на синусовый узел, увеличивает проводимость и уменьшает рефрактерный период атриовентрикулярного узла. Обладает положительным инотропным эффектом. Оказывает влияние на скелетные мышцы и кровеносные сосуды. Период полувыведения составляет 5 мин.

Лекарственные взаимодействия

• Эффект увеличивается при совместном назначении с трициклическими антидепрессантами.
• β-Адреноблокаторы являются антагонистами изопреналина.
• Симпатомиметики могут потенцировать действие изопреналина.
• Газообразные анестетики, увеличивая чувствительность миокарда, могут вызывать аритмии.
• Дигоксин повышает риск возникновения тахиаритмии.

Эпинефрин

Фармакология

• Эпинефрин - селективный β 2 -адреномиметик (воздействие на β 2 -адренорецепторы в 10 раз превосходит эффект в отношении β 1 -адренорецепторов), но также воздействует на α-адренорецепторы, не оказывая дифференцированного влияния на α 1 - и α 2 -адренорецепторы.
• Обычно незначительно влияет на уровень среднего АД, за исключением случаев назначения препарата на фоне неселективной блокады β-адренорецепторов, при которой утрачен опосредованный воздействием на β 2 -адренорецепторы вазодилатационный эффект эпинефрина и резко возрастает его вазопрессорное воздействие (α 1 -селективная блокада не вызывает такого воздействия).

Область применения

• Анафилактический шок, ангионевротический отек и аллергические реакции.
• Область применения эпинефрина в качестве инотропного препарата ограничена только септическим шоком, при котором он имеет преимущества по сравнению с добутамином. Однако препарат вызывает значительное снижение почечного кровотока (до 40%) и может назначаться только вместе с допамином в почечной дозе.
• Остановка сердца.
• Открытоугольная глаукома.
• В качестве дополнения к местным анестетикам.

Дозы

• 0,2-1 мг внутримышечно при острой аллергической реакции и анафилаксии.
• 1 мг при остановке сердца.
• При шоке вводят капельно 1-10 мкг/мин.

Фармакокинетика

В связи с быстрым метаболизмом в печени и нервной ткани и 50% связью с белками плазмы период полувыведения эпинефрина составляет 3 мин.

Побочные эффекты

• Аритмии.
• Внутримозговое кровоизлияние (при передозировке).
• Отек легких (при передозировке).
• Ишемический некроз в месте введения.
• Беспокойство, диспноэ, сердцебиение, тремор, слабость, похолодание конечностей.

Лекарственное взаимодействие

• Трициклические иммунодепрессанты.
• Анестетики.
• β-Адреноблокаторы.
• Хинидин и дигоксин (часто возникает аритмия).
• α-Адреномиметики блокируют α-эффекты эпинефрина.

Противопоказания

• Гипертиреоз.
• Гипертензия.
• Закрытоугольная глаукома.

Допамин

Фармакология

Допамин оказывает влияние на несколько видов рецепторов. В малых дозах активирует α 1 - и α 2 -рецепторы дофамина. α 1 -рецепторы дофамина локализуются в гладкой мускулатуре сосудов и отвечают за вазодилатацию в системе почечного, мезентериального, церебрального и коронарного кровотока. α 1 -рецепторы дофамина находятся в постганглионарных окончаниях симпатических нервов и ганглиях вегетативной нервной системы. В средней дозе дофамин активирует β 1 -адренорецепторы, обладая положительным хронотропным и инотропным эффектами, а в высоких дозах - дополнительно активирует α 1 - и α 2 -адренорецепторы, устраняя вазодилатирующий эффект в отношении почечных сосудов.

Область применения

Используют для улучшения почечного кровотока у пациентов с нарушением почечной перфузии обычно на фоне полиорганной недостаточности. Существует мало доказательств в отношении влияния Допамина на клинический исход заболевания.

Фармакокинетика

Допамин захватывается симпатическими нервами, благодаря чему быстро распределяется в организме. Период полувыведения составляет 9 мин, а объем распределения 0,9 л/кг, но состояние равновесия наступает в течение 10 мин (т.е. быстрее, чем предполагается). Метаболизируется в печени.

Побочные эффекты

• Аритмии наблюдают редко.
• Гипертензия при использовании очень высоких доз.
• Экстравазация может вызвать некроз кожи. В таком случае в ишемическую зону в качестве антидота вводят фентоламин.
• Головная боль, тошнота, рвота, сердцебиение, мидриаз.
• Усиление катаболизма.

Лекарственные взаимодействия

• Ингибиторы МАО.
• α-Адреноблокаторы могут усилить вазодилатирующий эффект.
• β-Адреноблокаторы могут усилить гипертензивный эффект.
• Эрготамин усиливает периферическую вазодилатацию.

Противопоказания

• Феохромоцитома.
• Тахиаритмия (без лечения).

Добутамин

Фармакология

Добутамин - производное изопреналина. На практике используют рацемическую смесь правовращающего изомера, селективного в отношении β 1 - и β 2 -адренорецепторов, и левовращающего изомера, имеющего α 1 -селективный эффект. Эффекты в отношении р2-адренорецепторов (вазодилатация мезентариальных и скелетномышечных сосудов) и α 1 -адренорецепторов (вазоконстрикция) подавляют друг друга, поэтому добутамин оказывает незначительное влияние на АД, если не назначен в высокой дозе. Обладает меньшим, по сравнению с допамином, аритмогенным эффектом.

Область применения

• Инотропная поддержка при сердечной недостаточности.
• При септическом шоке и печеночной недостаточности может вызвать вазодилатацию, поэтому не является наиболее предпочтительным инотропным препаратом.
• Используют в функциональной диагностике для проведения кардиологических стрессовых проб.

Фармакокинетика

Быстро метаболизируется в печени. Имеет период полувыведения, равный 2,5 мин, и объем распределения 0,21 л/кг.

Побочные эффекты

• Аритмии.
• При повышении сердечного выброса может возникнуть ишемия миокарда.
• Гипотензивный эффект можно минимизировать одновременным назначением допамина в сосудосуживающей дозе. Такое сочетание препаратов может потребоваться для лечения пациентов с сепсисом или печеночной недостаточностью.
• Аллергические реакции наблюдают крайне редко.
• В месте введения может возникнуть некроз кожи.

Лекарственное взаимодействие

α-Адреномиметики усиливают вазодилатацию и вызывают гипотензию.

Противопоказания

• Низкое давление наполнения.
• Аритмии.
• Тампонада сердца.
• Пороки клапанов сердца (аортальный и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия).
• Установленная гиперчувствительность к препарату.

Норэпинефрин

Фармакология

Норэпинефрин, так же как эпинефрин, обладает α-адренергическим влиянием, но в меньшей степени воздействует на большинство β 1 -адренорецепторов и обладает очень низкой β 2 -адренергической активностью. Слабость β 2 -адренергического влияния приводит к преобладанию сосудосуживающего эффекта, в большей степени выраженного, чем у эпинефрина. Норэпинефрин назначают при острой гипотензии, но из-за незначительного влияния на сердечный выброс и способности вызывать выраженный спазм сосудов данный препарат может значительно усилить тканевую ишемию (особенно в почках, коже, печени и скелетных мышцах). Инфузию норэпинефрина нельзя прерывать внезапно, так как это опасно резким падением АД.

Лекарственное взаимодействие

Трицикпические антидепрессанты (блокирующие повторный вход катехоламинов в нервные окончания) в 2-4 раза повышают чувствительность рецепторов к эпинефрину и норэпинефрину. Ингибиторы МАО (например, транилципроминр и паргилин) в значительной степени потенцируют эффект допамина, поэтому начинать его введение следует с дозы, равной 1/10 обычной начальной дозы, т.е. 0,2 мкг/(кгхмин).

Добутамин не является субстратом для МАО.

Милринон

Милринон относится к группе ингибиторов фосфодиэстеразы (III типа). Его кардиологические эффекты, возможно, обусловлены влиянием на кальциевые и быстрые натриевые каналы. β-Адреномиметики усиливают положительный инотропный эффект миллиона.

Побочные эффекты

Эноксимонр

Эноксимон - ингибитор фосфодиэстеразы (IV типа). Препарат в 20 раз активнее аминофиллина, его период полувыведения составляет примерно 1,5 ч. Расщепляется до активных метаболитов, обладающих 10% активностью эноксимонар с периодом полувыведения, равным 15 ч. Используют для лечения застойной сердечной недостаточности, может быть назначен как в таблетированной форме, так и внутривенно.

Побочные эффекты

У пациентов с гиповолемией может развиться гипотензия и/или сердечно-сосудистый коллапс.

Бикарбонат натрия

Фармакология

Бикарбонат натрия выполняет в организме важную роль буфера. Его эффект кратковременен. Назначение бикарбоната натрия приводит к перегрузке натрием и образованию углекислого газа, что ведет к внутриклеточному ацидозу и снижает силу сокращения миокарда. Поэтому препарат следует назначать с большой осторожностью. Наряду с этим бикарбонат натрия сдвигает кривую диссоциации оксигемоглобина влево и уменьшает эффективную доставку кислорода к тканям. Умеренный ацидоз вызывает расширение сосудов мозга, поэтому его коррекция может ухудшать церебральный кровоток у пациентов с отеком мозга.

Область применения

• Тяжелый метаболический ацидоз (существуют противоречивые данные в отношении использования при диабетическом кетоацидозе).
• Тяжелая гиперкалиемия.
• Применения бикарбоната натрия при сердечно-легочной реанимации лучше избегать, так как вполне достаточным является проведение массажа сердца и искусственного дыхания.

Доза

Выпускают в виде 8,4% раствора (гипертонический, 1 мл содержит 1 ммоль бикарбонат иона) и 1,26% раствора (изотонический). Обычно вводят болюсно по 50-100 мл под контролем рН артериальной крови и гемодинамического мониторинга. Согласно рекомендациям британского Совета по реаниматологии примерная доза 8,4% раствора бикарбоната натрия может быть рассчитана следующим образом:
Доза в мл (моль) = [ВЕхт (кг)]/3, где BE - дефицит оснований.

Таким образом, пациенту с массой тела 60 кг, имеющему дефицит оснований -20 для нормализации рН требуется 400 мл 8,4% раствора бикарбоната натрия. Этот объем содержит 400 ммоль натрия. С нашей точки зрения, это очень много, поэтому желательно корректировать рН до уровня 7,0-7,1, назначив 50-100 мл бикарбоната натрия с последующей оценкой показателей газов артериальной крови и повторным введением препарата в случае необходимости. Это позволяет выиграть достаточно времени для проведения более эффективных и безопасных лечебно-диагностических мероприятий и лечения заболевания, приведшего к развитию ацидоза.

Побочные эффекты

• При экстравазации возникает некроз тканей. Вводят по возможности препарат через центральный катетер.
• При одновременном введении с препаратами кальция в катетере образуются кальцификаты, что может привести к микроэмболии.

Словарь терминов Инотропы: препараты, увеличивающие сократительную способность миокарда и ударный объем. Вазопрессоры: препараты, увеличивающие ОПСС и АД. Хронотропный: увеличивающий ЧСС Люситропный: улучшающий расслабление сердца в диастолу и снижающий КДД в желудочках

Словарь терминов Постнагрузка – давление (напряжение), которое должен обеспечить желудочек для преодоления сопротивления току крови; определяется аортальным клапаном и ОПСС. Агонист – препарат, обеспечивающий стимуляцию рецептора при взаимодействии с ним. Антагонист – препарат, противоположный по эффекту или препятствующий действию другого (ингибирование)

ИЗМЕНЕНИЯ ПЛОТНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ НА ПОВЕРХНОСТИ КЛЕТОК ПРИ НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И СОСТОЯНИЯХ Заболевания и состояния РецепторыИзменения Сердечная недостаточностьβ (сердце)повышение Сепсисα (печень, сосуды)снижение Ишемия миокардаβ (сердце)снижение Ишемия миокардаα (сердце)повышение Астма*β (легкие, лейкоциты)снижение Новорожденныеα β (сердце, лейкоциты, тромбоциты) снижение При введении агонистовα β (сердце, лейкоциты, тромбоциты) снижение При введении антагонистовα β (сердце, лейкоциты, тромбоциты) повышение Гипертиреоидизмβ (сердце)повышение Гипотиреоидизмβ (сердце)снижение Глюкокортикоидыβ (сердце, лейкоциты)повышение

Средства с положительным инотропным эффектом (Feldman A.M., 1993) I класс – средства, увеличивающие содержание внутриклеточного цАМФ (β-адреномиметики, ингибиторы ФДЭ) II класс – средства, действующие на ионные насосы/каналы в сарколемме -СГ III класс – средства, влияющие на внутриклеточный кальций а) его освобождение из СПР (через инозитолтрифосфат IP 3) б) повышающие чувствительность к кальцию (кальциевые сенситайзеры) IV класс – средства сочетанного механизма действия –веснаринон, пимобендан

Инотропные средства с позитивным действием (Basler J.R. et al, 2002) СРЕДСТВА УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО цАМФ 1. Агонисты β-адренергических и дофаминергических рецепторов Добутамин Допамин Допексамин Адреналин (эпинефрин) Норадреналин (норэпинефрин) Изопротеренол 2.Ингибиторы фосфодиэстеразы Инамринон Милринон 3.Глюкагон СРЕДСТВА НЕ ВЛИЯЮЩИЕ НА СОДЕРЖАНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО цАМФ Кальций Дигоксин Трийодтиронин Левосимендан

«Идеальный» инотропный препарат (Goldenberg и Cohn) повышать сократимость миокарда; увеличивать сердечный выброс; оптимизировать периферическое кровообращение; уменьшать застой в легких; не оказывать аритмогенного эффекта; не вызывать тахикардию и повышение мVО2; устранять или уменьшать клинические проявления СН; предотвращать развитие СН; увеличивать выживаемость и повышать качество жизни.

2.0Главным образом α 1 Увеличе" title="Дозозависимые эффекты адреналина Доза (мкг/кг/мин) Активация рецепторов Гемодинамичес кие эффекты 0.02-0.08Главным образом β 1 и β 2 Увеличение СВ Умеренная вазодилатация 0.1-2.0β 1 и α 1 Увеличение СВ Увеличение ОПСС > 2.0Главным образом α 1 Увеличе" class="link_thumb"> 13 Дозозависимые эффекты адреналина Доза (мкг/кг/мин) Активация рецепторов Гемодинамичес кие эффекты Главным образом β 1 и β 2 Увеличение СВ Умеренная вазодилатация β 1 и α 1 Увеличение СВ Увеличение ОПСС > 2.0Главным образом α 1 Увеличение ОПСС Может снижаться СВ за счет увеличения постнагрузки 2.0Главным образом α 1 Увеличе"> 2.0Главным образом α 1 Увеличение ОПСС Может снижаться СВ за счет увеличения постнагрузки"> 2.0Главным образом α 1 Увеличе" title="Дозозависимые эффекты адреналина Доза (мкг/кг/мин) Активация рецепторов Гемодинамичес кие эффекты 0.02-0.08Главным образом β 1 и β 2 Увеличение СВ Умеренная вазодилатация 0.1-2.0β 1 и α 1 Увеличение СВ Увеличение ОПСС > 2.0Главным образом α 1 Увеличе"> title="Дозозависимые эффекты адреналина Доза (мкг/кг/мин) Активация рецепторов Гемодинамичес кие эффекты 0.02-0.08Главным образом β 1 и β 2 Увеличение СВ Умеренная вазодилатация 0.1-2.0β 1 и α 1 Увеличение СВ Увеличение ОПСС > 2.0Главным образом α 1 Увеличе">

АДРЕНАЛИН побочные эффекты Тревожность, тремор, учащение сердцебиения и боли в области сердца Тахикардия и тахиаритмии Увеличение потребности миокарда в кислороде, что приводит к ишемии Снижение кровотока внутренних органов и, особенно, печени (подъем АСТ и АЛТ) Контринсулярный эффект: лактат- ацидоз, гипергликемия

НОРАДРЕНАЛИН Используется, в основном, для достижения α-агонистических эффектов: увеличения ОПСС (и АД) без значительного повышения СВ Используется при низких значениях ОПСС и гипотензии, например, септический «теплом шоке» с нормальным или высоким СВ Скорость инфузии титруется от 0,05 до 1 мкг/кг/мин

Гемодинамические эффекты норадреналина ЧСС Зависимая величина: остается без изменений или уменьшается при увеличении АД; возрастает, если АД остается сниженным Сократимость Возрастает СВ Увеличивается или уменьшается, в зависимости от ОПСС АД Возрастает ОПСС Заметно увеличивается ЛСС Возрастает

НОРАДРЕНАЛИН Эффекты схожи с эффектами эпинефрина. Может нарушать кровообращение в конечностях и потребовать сочетания с вазодилататорами, например добутамином или нитропруссидом натрия. Большее воздействие на кровоток внутренних органов и снабжение миокарда кислородом.

ДОПАМИН Промежуточный продукт на пути образования норэпинефрина; таким образом, опосредованно может влиять на высвобождение норэпинефрина. Имеет прямые дозозависимые α-, β- и допаминергические эффекты воздействия. Показания основываются на его адренергических эффектах.

Дозозависимые эффекты допамина Доза (мкг/кг/мин Активация рецепторов Эффект 1-3 Допаминергические (ДА 1) Увеличение почечного и мезентериального кровотока 3-10 β 1 + β 2 (+ ДА 1)Увеличение ЧСС, сократимости, СВ; снижение ОПСС; ЛСС может повышаться в связи с вазоконстрикцией при раннем возбуждении α-рецепторов >10 Альфа (+ β + ДА 1)Возрастает 10 Альфа (+ β + ДА 1)Возрастает">

ДОБУТАМИН Добутамин - смесь двух изомеров, из которых левовращающий оказывает преимущественно a- миметическое действие, а правовращающий воздействует на β-рецепторы. Вазоконстрикторный эффект стимуляции a-рецепторов нейтрализуется сосудорасширяющим эффектом стимуляции β2-рецепторов в результате чего суммарный сосудистый эффект добутамина сводится к незначительным изменениям ОПСС. Увеличение сократимости миокарда вследствие положительного инотропного действия добутамина достигается стимуляцией β1 и a-рецепторов, тогда как увеличение ЧСС - стимуляцией β1 -рецепторов. Вот почему положительные инотропные эффекты добутамина существенно более выражены, чем хронотропные.

ДОБУТАМИН Главный метаболит – 3-О-метилдобутамин, потенциальный ингибитор α- адренорецепторов. Таким образом, вазодилатация может быть опосредована действием этого метаболита. Начальная скорость инфузии, обычно, составляет 5 мкг/кг/мин. Далее скорость титруется до получения эффекта до 20 мкг/кг/мин.

Гемодинамические эффекты добутамина ЧСС Увеличивается Сократимость Увеличивается СВ Увеличивается АД Обычно увеличивается, может оставаться без изменений ОПСС Снижается за счет дилатации сосудистого русла; легкое повышение может быть у пациентов, получающих небольшие дозы α-блокаторов или β- блокаторы LVEDP (КДДЛЖ) Снижается ДЛП Снижается ЛСС Снижается

ДОПЕКСАМИН Новый синтетический катехоламин, структурно близкий к допамину. Агонист ДA 1 - и ДA 2 -рецепторов, а также β 2 -агонист. Воздействие на β 1 - адренорецепторы очень слабое. Доза: колеблется от 0,5 до 6 мкг/кг/мин и определяются состоянием больного и ЦГ.

ИЗОПРОТЕРЕНОЛ Синтетический катехоламин Неспецифический β-агонист с минимальными α-адренергическими эффектами. Оказывает инотропный, хронотропный эффекты и приводит к системной и легочной вазодилатации. Показания: брадикардия, снижение СВ, бронхоспазм (является бронходилататором). В настоящее время не везде доступен

АМРИНОН/МИЛРИНОН Относятся к новому классу «Бипиридины» Рецептор-независимая активность основана на селективной ингибиции ФДЭ-III, что приводит к накоплению цАМФ в кардиомиоцитах цАМФ увеличивает силу сокращений, ЧСС и продолжительность расслабления миокарда Обладает инотропным, вазодилататорным и люсотропным эффектом Перед началом введения необходима коррекция гипотензии

АМРИНОН Препарат первого поколения, использование в настоящее время ограничено Длинный период полуэлиминации обеспечивает потенциально более продолжительный гипотензивный эффект после использования нагрузочной дозы Применение сопровождается тромбоцитопенией Дозировка: нагрузочная доза 0,75 мг/кг, скорость инфузии 5-10 мкг/кг/мин В этой группе предпочитаемым препаратом в настоящее время остается милринон

Гемодинамические эффекты инамринона ЧСС Обычно изменения незначительны (тахикардия при использовании высоких доз) САД Изменчиво (часто повышается при компенсации ОПСС за счет увеличения СВ) СВ Увеличивается ДЛП Снижается ОПСС Снижается ЛСС Снижается Потребление кислорода миокардом Обычно остается без изменений или снижается (увеличивается при компенсации СВ за счет снижения напряжения стенок)

Показания Тяжелая врожденная сердечная недостаточность (неконтролируемая диуретиками и дигоксином) Повышение легочного и системного сосудистого сопротивления Для снижения постнагрузки и преднагрузки прямым воздействием на гладкомышечные клетки Низкий СВ в послеоперационном периоде

Гемодинамические эффекты милринона ЧСС Обычно остается без изменений; может незначительно увеличиваться при использовании повышенных доз СВ Увеличивается АД Непостоянный эффект ОПСС и ЛСС Снижается Преднагрузка Снижается Потребление кислорода миокардом Часто остается без изменений

КАЛЬЦИЙ Рекомендации по использованию кальция в СЛР ограничены несколькими специфическими ситуациями Внутриклеточный кальций играет важную роль в процессах клеточной гибели, однако ни одно исследование не доказало, что транзиторная гиперкальциемия ухудшает исход после остановки сердца

КАЛЬЦИЙ Пути введения: Только в/в, внутрикостно Хлорид кальция – в центральные вены Глюконат кальция – в периферические вены Дозировка: Хлорид кальция = мг/кг Глюконат кальция = мг/кг

Гемодинамические эффекты кальция ЧСС Остается без изменений или снижается (парасимпатический эффект) Сократимость Возрастает (особенно при гипокальциемии) АД Возрастает ОПСС Увеличивается (может снижаться при гипокальциемии) Преднагрузка Незначительные изменения СВ Непостоянный эффект

Современные рекомендации по лечению сердечной недостаточности (ACC/AHA, 2001) СГ целесообразно назначать больным с ХСН стадии С (пациентам с морфологическими изменениями сердца, сочетающимися с клиническими и инструментальными проявлениями левожелудочковой недостаточности) и стадии D (рефрактерная, конечная стадия ХСН с выраженными необратимыми морфологическими изменениями и частично обратимыми функциональными изменениями). При этом, в соответствии с представлениями доказательной медицины, рекомендации по назначению СГ соответствуют I классу и уровню очевидности «А», что свидетельствует о научной и практической обоснованности применения данных препаратов, подтвержденной в нескольких многоцентровых, плацебоконтролируемых исследованиях. Согласно последним данным, СГ не только улучшают качество жизни и клиническую симптоматику у больных с ХСН, но и существенно снижают комбинированный риск смертности и частоты госпитализаций.

Ahmed A., Rich M.W., Fleg J.L. et al. Effects of Digoxin on Morbidity and Mortality in Diastolic Heart Failure. The Ancillary Digitalis Investigation Group Trial. Circulation. Aug. 1, 2006;114: У амбулаторных пациентов с умеренно выраженной СН при сохраненной ФВ ЛЖ и синусовом ритме, уже получающих терапию ИАПФ и диуретиками, применение дигоксина не оказало существенного влияния на общую смертность, смертность от сердечно- сосудистых причин и от СН, а также на частоту всех госпитализаций и госпитализаций по поводу сердечно- сосудистых причин.

Дозозависимые эффекты препаратов дигиталиса Возраст Общая доза препаратов дигиталиса (мкг/кг/мин) Ежедневная доза (процент общей дозы при ненарушенной функции почек) Новорожденные % 2 мес. – 2 года % 2 года – 10 лет % >10 лет % 1"> 10 лет 8-1225-35%"> 1" title="Дозозависимые эффекты препаратов дигиталиса Возраст Общая доза препаратов дигиталиса (мкг/кг/мин) Ежедневная доза (процент общей дозы при ненарушенной функции почек) Новорожденные 15-3020-35% 2 мес. – 2 года 30-5025-35% 2 года – 10 лет 15-3525-35% >1"> title="Дозозависимые эффекты препаратов дигиталиса Возраст Общая доза препаратов дигиталиса (мкг/кг/мин) Ежедневная доза (процент общей дозы при ненарушенной функции почек) Новорожденные 15-3020-35% 2 мес. – 2 года 30-5025-35% 2 года – 10 лет 15-3525-35% >1">

Тропонин C Ион кальция Актин Миозин Тропомиозин Левосимендан В отличие от инотропных препаратов, кальциевые сенситайзеры, такие как левосимендан, увеличивают силу сокращения без изменения концентрации кальция в цитоплазме и не увеличивая его приток в кардиомиоцит, связываясь с тропонином С и увеличивая чувствительность сократительных белков к кальцию. Левосимендан связывается с тропонином преимущественно во время систолы и, в гораздо меньшей степени, в диастолу. В отличие от инотропных препаратов, кальциевые сенситайзеры, такие как левосимендан, увеличивают силу сокращения без изменения концентрации кальция в цитоплазме и не увеличивая его приток в кардиомиоцит, связываясь с тропонином С и увеличивая чувствительность сократительных белков к кальцию. Левосимендан связывается с тропонином преимущественно во время систолы и, в гораздо меньшей степени, в диастолу. Ион кальция Актин Тропонин C Миозин

K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ Калий ВазодилатацияЛЕВОСИМЕНДАН К АТФ канал Доказано, что левосимендан способствует коронарной и системной вазодилатации. Этот эффект опосредован действием на мышечную ткань, открытием АТФ-зависимых К-каналов, что приводит к снижению пре- и постнагрузки на миокард, увеличивая доставку кислорода к миокарду и улучшая почечный кровоток.

Исследование RUSLAN, которое проводилось только в России, координатор исследования – член-корр. РАМН В.С. Моисеев В исследование было включено 500 больных с ОИМ с левожелудочковой недостаточностью. Левосимендан вводили в течение 6 ч. Выявлено уменьшение симптомов недостаточности кровообращения и летальности в первые 24 ч после терапии левосименданом по сравнению с плацебо. Отмечено уменьшение летальности на 40% в группе больных, получавших препарат, по сравнению с плацебо.

В марте 2003 г. в Российской Федерации зарегистрировано новое лекарственное средство для лечения острой декомпенсации сердечной недостаточности (СН) – сенситизатор кальция со свойствами вазодилятатора левосимендан

Использование инотропов в практике интенсивной терапии Инотропная поддержка необходима при ряде состояний - остановке сердца; - кардиогенном шоке; - хронической и острой СН; - септическом шоке. При этом преследуются следующие терапевтические цели: - улучшение органной перфузии и доставки кислорода тканям; - лечение основного заболевания; - обеспечение адекватного АД и коронарного кровотока; - профилактика вторичных осложнений со стороны органов- мишеней, включая сердце, головной мозг, почки, легкие, кишечник; - лечение метаболических нарушений, аритмий и ишемии миокарда; - максимальное увеличение снабжения миокарда кислородом (увеличение диастолического АД, времени диастолической перфузии, PО 2 крови, снижение КДДЛЖ); - снижение потребности миокарда в кислороде за счет устранения тахикардии и дилатации левого желудочка.

Принципы применения вазоактивных препаратов в интенсивной терапии Максимально ранее использование (начиная с ранних стадий недостаточности кровообращения –опережающая интенсивная терапия); Обязательное использование мониторинга центральной гемодинамики (инвазивного или неинвазивного); Использование препаратов максимально эффективных в минимальных дозах; Введение препаратов только с помощью специальных устройств (дозаторов, перфузоров) или капельно в большом разведении (требуется очень точная дозировка): Введение препаратов только в центральные вены; Сочетанное применение препаратов с положительным инотропным и вазодилатирующим действием; До и по мере использования препаратов необходимо устранить гиповолемию, электролитные нарушения, нарушения КОС, гипоксемию и гипотермию.

Способы подсчета концентрации препаратов для постоянной инфузии Изопротеренол Адреналин Норадреналин } 0.6 X МТ в КГ = __ МГ в 100 МЛ 1 мл/час эквивалентно 0.1 мкг/кг/мин Допамин Добутамин Амринон Нитропруссид } 6 X МТ в КГ = __ МГ в 100 МЛ 1 мл/час эквивалентно 1 мкг/кг/мин

ПРИМЕРЫ РАСЧЕТА Пример: новорожденный ребенок, вес 3,200г, допамин 5 мкг/кг/мин V (ml\20 h) = (5 x 3,2 x 20 x 60)\5000 = 3,84 ml 0,5% раствора дофамина + Sol. Natrii chloridi 0,9%- 20 ml (1 ml=5 mkg\kg\min) Пример: ребенок 5 лет, вес 20 кг, допамин 5 мкг/кг/мин V (ml\20 h) = (5 x 20 x 20 x 60)\40000 = 3 ml 4% раствора дофамина + Sol. Natrii chloridi 0,9%-20 ml (1 ml=5 mkg\kg\min) Пример: взрослый 45 лет, вес 20 кг, допамин 5 мкг/кг/мин V (ml\20 h) = (5 x70 x 20 x 60)\40000 = 10,5 4% раствора дофамина + Sol. Natrii chloridi 0,9%-20 ml (1 ml=5 mkg\kg\min)

Глюкагон: дозировка 1.в/в медленно, 1-5 мг; 0,5-2,0 мг в/м или п/к; 2.Инфузионная терапия: мкг/мин.; 3.Редко используется из-за его действия на ЖКТ и тяжелой тахикардии.

Трийодтиронин Трийодтиронин (Т 3) – активная форма гормона щитовидной железы. Оказывает различные эффекты на ядро и митохондрии, регулируя процессы транскрипции генов и окислительного фосфорилирования. Доказано, что CPB (cardiopulmonary bypass) приводит к уменьшению концентрации тиротропина в плазме крови (синдром эутиреоидной слабости). Лабораторные исследования показывают, что Т 3 оказывает положительные инотропный и люзитропный эффекты, даже при полной блокаде β-адренорецепторов и без повышения внутриклеточной концентрации цАМФ. Проводились исследования по применению трийодтиронина с использованием болюсного в/в введения 0,4 мкг/кг с последующей 6-часовой инфузией 0,4 мкг/кг. Т 3 имеет преимущество перед тироксином, т.к. начало действия последнего слишком медленно, по сравнению с трийодтиронином; кроме того, тяжело больные пациенты имеют проблемы с превращением Т 4 в Т 3.