Ang mga pangunahing yugto ng paglikha at pagpapatupad ng mga gamot. Tanong 1
Ang pagbuo ng mga bagong gamot ay kinabibilangan ng isang bilang ng mga sunud-sunod mga yugto.
Unang yugto naglalayon sa maghanap ng mga promising compound, posibleng may epektong panggamot. Ang mga pangunahing landas ay nakabalangkas sa itaas.
Pangalawang yugto- Ito preclinical na pag-aaral ng biological na aktibidad mga sangkap na itinalaga para sa karagdagang pag-aaral. Ang preclinical na pag-aaral ng sangkap ay nahahati sa: pharmacological at toxicological.
Target pananaliksik sa parmasyutiko- pagpapasiya ng hindi lamang therapeutic effect ng gamot at ang epekto nito sa mga sistema ng katawan, ngunit posible rin masamang reaksyon nauugnay sa aktibidad ng pharmacological.
Sa toxicological pag-aaral itatag ang kalikasan at posibleng mapinsalang epekto sa katawan ng mga eksperimentong hayop. I-highlight tatlong yugto toxicological pag-aaral: 1) pag-aaral ng toxicity ng gamot pagkatapos ng isang solong administrasyon; 2) pagpapasiya ng talamak na toxicity ng isang sangkap sa paulit-ulit na pangangasiwa sa loob ng 1 taon o higit pa; 3) pagtatatag ng tiyak na epekto ng tambalan (oncogenicity, mutagenicity, epekto sa fetus, atbp.).
Ikatlong yugto - mga klinikal na pagsubok bagong gamot na sangkap. Isinagawa pagtatasa ng therapeutic o prophylactic na pagiging epektibo, tolerability, pagtatatag ng mga dosis at regimen ng paggamit ng droga, pati na rin mga katangian ng paghahambing kasama ng iba pang gamot. Sa panahon ng mga klinikal na pagsubok, naghihiwalay sila apat na yugto.
SA yugto I magtatag ng pagpaparaya at therapeutic effect mag-aral ng gamot para sa limitadong bilang ng mga pasyente (5-10 tao), gayundin sa mga malulusog na boluntaryo.
SA yugto II ang mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa bilang sa isang pangkat ng mga pasyente (100-200 katao), gayundin sa control group. Upang makakuha ng maaasahang data, gamitin "double blind" na pamamaraan, kapag hindi ang pasyente o ang doktor, ngunit ang trial director lamang ang nakakaalam kung aling gamot ang ginagamit. Efficacy at tolerability ng bago pharmacological na gamot kumpara sa isang placebo o gamot na may katulad na epekto.
Layunin yugto III ang mga pagsusulit ay upang makakuha ng karagdagang impormasyon tungkol sa paksa ng pagsusulit ahente ng parmasyutiko. Kasabay nito, isinasagawa ang pananaliksik sa daan-daan o kahit libu-libong mga pasyente kapwa sa mga setting ng inpatient at outpatient. Pagkatapos ng komprehensibong mga klinikal na pagsubok, ang Pharmacological Committee ay nagbibigay ng rekomendasyon para sa praktikal na paggamit.
Phase IV pinag-aaralan ng pananaliksik ang epekto ng isang gamot sa pagsasanay sa iba't ibang sitwasyon, habang espesyal na atensyon humihiling ng pangongolekta at pagsusuri ng datos sa mga side effect ng pinag-aralan mga gamot.
Ang landas mula sa pagkuha ng isang indibidwal na compound ng kemikal hanggang sa pagpasok ng gamot sa medikal na kasanayan tumatagal ng mahabang panahon at kasama ang mga sumusunod na hakbang:
1) pinong organic, bioorganic o microbiological
synthesis, pagkilala at paghihiwalay ng mga compound. Screening (pagpili ng BAS) sa vitro;
2) paglikha ng isang modelo form ng dosis;
3) pagsubok ng biological na aktibidad sa mga hayop (sa vivo);
4) paghahanap ng pinakamainam na paraan ng synthesis, pagsubok ng biological na aktibidad;
5) pagbuo ng isang form ng dosis;
6) pag-aaral ng talamak at talamak na toxicity, mutagenicity, teratotoxicity, pyrogenicity;
7) pag-aaral ng mga pharmacokinetics at pharmacodynamics (kabilang ang synthesis ng isang gamot na may label na 3 H at 14 C isotopes);
8) pagbuo ng mga regulasyon sa paggawa ng laboratoryo;
9) mga klinikal na pagsubok;
10) pagbuo ng mga pilot na regulasyong pang-industriya, mga regulasyon sa produksyon, VFS, pag-apruba ng VFS;
11) pahintulot ng pharmaceutical committee, order ng Ministry of Health ng Russian Federation para sa paggamit ng gamot. Paghahanda ng dokumentasyon para sa produksyon.
Ang kabuuang halaga ng pagbuo ng isang bagong gamot ay umabot sa 400 milyong US dollars.
Ang mga nakamit ay ginagamit upang bawasan ang gastos sa pagbuo ng gamot molecular biology – naka-target na synthesis. Ang isang halimbawa ng naturang synthesis ay ang paglikha ng mga antagonist ng nucleic acid metabolism metabolites - 5-fluorouracil, 6-mercaptopurine, fludarabine. Ang isa pang halimbawa ay ang anticancer na gamot na melphalan (racemate - sarcolysin).
Sa pinakadulo simula ng pag-unlad ng mga gamot na antitumor, ginamit ang embiquin - N- methyl- N- bis(b-chloroethyl)amine.
Ang paggamot sa gamot na ito ay malinaw na inilarawan ng A.I. Solzhenitsyn sa nobelang "Cancer Ward". Ang gamot ay lubhang nakakalason, ang porsyento ng mga gumaling na pasyente ay maliit (maswerte si A.I. Solzhenitsyn). Academician ng Academy of Medical Sciences L.F. Iminungkahi ni Larionov na ipasok ang isang azotiprite group sa metabolite, phenylalanine. Ito ay kung paano na-synthesize ang sarcolysin, nagbibigay magandang resulta sa paggamot ng testicular cancer. Sa kasalukuyan, hindi ang racemate ang ginagamit, ngunit isang optically individual na gamot, melphalan. Ang isang napakatalino na halimbawa ng naka-target na synthesis ay ang captopril ng gamot, isang inhibitor ng conversion ng hindi aktibong agiotensin I sa aktibong agiotensin II. Ang Agiotensin I ay isang decapeptide, at ang agiotensin II ay isang octapeptide. Ang Carboxypeptidase A ay sunud-sunod na nagtanggal ng leucine at histidine mula sa carboxy-terminus ng peptide, ngunit hindi ito gagana kung ang dating amino acid ay proline.
Ang kaalaman sa banayad na mekanismo ng operasyon ng enzyme ay naging posible upang synthesize ang inhibitor nito. Ang Angiotensin II ay binibigkas ang biological na aktibidad - nagiging sanhi ito ng pagsisikip ng mga arterioles, ang epekto ng pressor ay 40 beses na mas malaki kaysa sa epekto ng norepinephrine. Pinipigilan ng Captopril ang carboxypeptidase at ginagamit upang gamutin ang hypertension. Ang parehong prinsipyo ay ginamit sa synthesis ng enalapril ng gamot. Ang mga gamot na isinasaalang-alang - methotrexate, azomethonium bromide, atenolol at phenylephrine - ay nakuha bilang resulta ng naka-target na synthesis.
Ang isa pang direksyon ng paghahanap ng mga biologically active substance ay mass screening– pagsubok sa biological na aktibidad ng mga bagong synthesize na compound. Ang mga enzyme at receptor ay may "mga bulsa" sa kanilang spatial na istraktura, na naglalaman ng mga metabolite o mediator. Ang parehong mga polar at hydrophobic na grupo ay nakikibahagi sa pakikipag-ugnayan ng metabolite sa enzyme. Samakatuwid, kapag pumipili ng mga bagong compound para sa pag-aaral ng biological na aktibidad, kinakailangan na magkaroon ng kumbinasyon ng mga polar at hydrophobic na grupo sa molekula. Bilang isang hydrophobic na bahagi - Alk, Alk(F) n, pati na rin ang mga cyclic compound. Ngunit ang mga heterocycle, bilang karagdagan sa hydrophobic na bahagi, ay mayroon nang singil. Ang mga sumusunod na polar group ay ginagamit: OH; O-Alk, OAc, NH 2 ; NHAlk, N(Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, polar hydrophobic – Cl, Br, J, F. Ang mga pangkat na ito ay ipinakilala sa isang hydrophobic molecule , kadalasang nagbibigay ng biological na aktibidad sa isang compound at tinatawag na mga pharmacophore group.
Ang pagpapakilala ng mga grupo ng pharmacophore ay hindi dapat basta-basta. Ito ay kanais-nais na ang mga hydrophobic na rehiyon at polar group ay matatagpuan sa isang tiyak na distansya. Sa ganitong paraan, maaari silang magmodelo ng alinman sa isang metabolite o isang natural na gamot. Ang prinsipyong ito ng pagkakatulad ay inilatag sa synthesis ng mga lokal na anesthetic na gamot - anesthesin at novocaine. Ang isang natural na produkto na may malakas na anesthetic effect ay cocaine. Gayunpaman, ang paggamit narkotikong gamot malayo sa ligtas. Sa kasong ito, pagmomodelo ng istraktura natural na produkto humantong sa positibong resulta. Ang mga istruktura ng mga koneksyon ay ipinapakita sa diagram:
Maghanap ng mga ganyan mga gamot tumagal ng halos dalawampung taon.
Bumalik sa 80s. XX siglo ang pagpili ng BAS ay isinagawa sa mga hayop, habang ang sintetikong chemist ay kinakailangang gumawa ng sampu-sampung gramo ng tambalan para sa paunang pagsusuri. Ipinapakita ng mga istatistika na ang isang bagong BAS ay matatagpuan sa isang "bulag" na synthesis sa 100,000 bagong synthesize na mga sangkap. Upang mabawasan ang mga gastos, sinimulang isagawa ang screening sa mga nakahiwalay na organo, at pagkatapos ay sa mga cell. Bukod dito, ang dami ng substance na ginawa ay nabawasan sa daan-daang milligrams. At, natural, ang bilang ng mga sangkap na pinag-aralan ay tumaas. Ang antitumor at antiviral na aktibidad ng mga bagong compound ay kasalukuyang pinag-aaralan sa mga selula. Ang mga buhay at pinatay na mga cell ay may iba't ibang kulay kapag nabahiran. Ang mas maraming mga patay na selula ng strain ng tao ay matatagpuan malignant na tumor sa ilalim ng impluwensya ng sangkap ng pagsubok, mas aktibo ito sa Cancer Institute National Institute US Health, ang mga pagsusuri ay isinasagawa sa 55 na mga strain ng mga tumor ng tao na inangkop para sa paglaki sa vitro. Kapag nag-aaral ng aktibidad ng antiviral, ang mga cell na nahawaan ng virus ay idinagdag sa isang solusyon ng gamot. Ang mga live na cell ay binibilang.
Sa pag-aaral ng aktibidad ng mga bagong synthesized compound, isang tunay na rebolusyon ang naganap salamat sa mga tagumpay ng biotechnology. Ang pagkakaroon ng biomacromolecules (enzymes, receptor proteins, RNA, atbp.) na inilagay sa isang solidong suporta ay ginagawang posible upang matukoy ang kanilang pagsugpo o pagpapasigla sa ilalim ng impluwensya ng isang bagong substansiya sa pamamagitan ng pagsukat ng bioluminescence. Kasalukuyang sinusubok ng Bayer ang 20,000 bagong compound bawat taon sa vitro. Kasabay nito, ang papel ng mga sintetikong chemist, na dapat tiyakin ang napakalaking produksyon ng mga bagong compound at mga bloke ng gusali, ay tumataas nang malaki. Ang tinatawag na combinatorial chemistry ay lumitaw (ang mga prinsipyo ng combinatorial chemistry ay tinalakay sa isang hiwalay na seksyon). Ang batayan para sa pagpili ng naturang synthesis ay isang pagsusuri sa computer ng mga database, kabilang ang pagkakaroon ng mga grupo ng pharmacophore sa ilang mga posisyon ng mga molekula. Upang lumikha ng isang "library" ng mga bagong compound gamit ang combinatorial chemistry na pamamaraan, kinakailangang malaman ang mga pattern ng paglitaw ng mga reaksiyong kemikal. Ito ay isa sa mga layunin ng kursong ito.
Ang isa pang direksyon sa paghahanap ng mga biologically active substance ay ang pagbabago ng mga kilalang compound na panggamot. Ang layunin ng pagbabago ng istraktura ng isang gamot ay upang mabawasan ang mga side effect ng gamot, pati na rin dagdagan ang aktibidad nito - dagdagan ang therapeutic index I t. Ang pag-aaral ng quantitative structure-activity relationship ay gumaganap ng isang tiyak na papel. Ang isang halimbawa ay ang paggamit ng paraan ng Hench, na batay sa pagtukoy o pagkalkula ng lipophilicity ng isang tambalan gamit ang isang additive scheme. Bilang sukatan ng lipophilicity, ginagamit ang distribution coefficient (P) ng isang substance sa octanol-water system. SA pangkalahatang pananaw Ang equation ni Hanche ay maaaring katawanin ng sumusunod na expression
log 1/c = a 0 + a 1 logP – a 2 (logP) 2 + a 3 s + a 4 E s
kung saan ang c ay anumang pang-eksperimentong halaga na nagpapakita ng biyolohikal na aktibidad; a i – mga constant na nakuha sa pamamagitan ng pagproseso ng pang-eksperimentong data; Ang P ay ang koepisyent ng pamamahagi ng octanol - tubig (P = C octanol / C tubig, C ay ang konsentrasyon ng sangkap sa bawat yugto), ang mga parameter s, E s ay sumasalamin sa electronic at steric na mga parameter ng molekula.
Ang pagsusuri sa equation ay nagpapakita na ang log 1/c = f logP, i.e. ang kurba ay dumadaan sa pinakamataas na katumbas ng sangkap na may pinakamalaking aktibidad. Ang equation ay halos naglalarawan ng dalawang yugto ng pagkilos ng gamot:
1) transportasyon sa lugar ng pagkilos;
2) pakikipag-ugnayan sa isang biomacromolecule.
Bilang halimbawa, maaari tayong magbigay ng equation na nauugnay sa P sa aktibidad ng antitumor ng nitrosoalkyl ureas:
lg 1/c = - 0.061(lgP) 2 + 0.038lgP + 1.31
Ang sedative activity ng barbiturates na pinag-aralan sa mga daga ay nauugnay sa lipophilicity sa pamamagitan ng sumusunod na equation:
log 1/c = 0.928 + 1.763 logP - 0.327(logP) 2
Ang aktibidad na pinag-aralan sa mga kuneho ay nagbibigay ng bahagyang naiibang ratio:
log 1/c = 0.602 + 2.221 logP - 0.326(logP) 2
Bagama't ang mga coefficient sa mga equation na ito ay magkaiba, ang pangkalahatang kalakaran ay nananatiling pareho. Ang Hanch equation ay gumanap ng isang papel sa pagbuo ng mga modernong programa sa computer para sa pagpili ng mga sangkap upang pag-aralan ang kanilang biological na aktibidad. Bilang resulta ng screening, natagpuan ang mga gamot na pinag-uusapan, cimetidine at phentolamine. Ang pag-aaral ng kanilang mekanismo ng pagkilos ay humantong sa pagtuklas ng a-adrenergic receptors at H 2 receptors.
Kapag pinaplano ang synthesis ng isang bilang ng mga bagong sangkap, ipinapayong magtakda ng isang tiyak na molecular biological hypothesis, i.e. lumapit sa may layuning synthesis. Matapos mahanap ang in vitro na aktibidad ng isang tambalan, kinakailangang suriin ang epekto ng tambalan sa vivo. Sa mga susunod na yugto, ang hinaharap na gamot ay napapailalim sa mga sumusunod na kinakailangan:
1) mataas na kahusayan therapeutic effect;
2) maximum na halaga ng I t, minimal na epekto;
3) pagkatapos mag-render therapeutic effect ang gamot ay dapat na inactivated at excreted mula sa katawan;
4) ang gamot ay hindi dapat maging sanhi kawalan ng ginhawa(panlasa, amoy, hitsura);
5) ang gamot ay dapat na matatag, ang pinakamababang buhay ng istante ng gamot ay dapat na hindi bababa sa dalawang taon.
Ang karaniwang kinakailangan para sa sintetikong gamot, na may ilang mga pagbubukod, ay ang mataas na kadalisayan ng sangkap. Bilang isang patakaran, ang nilalaman ng pangunahing sangkap sa sangkap ay dapat na hindi bababa sa 98 - 99%. Ang pagkakaroon ng mga impurities ay kinokontrol ng Pharmacopoeial monograph. Kapag binabago ang paraan ng synthesis, kinakailangang suriin ang gamot para sa bioequivalence sa dating ginamit na gamot.
1.2.2. Pagbuo ng isang synthesis plan
Ang bawat gamot ay maaaring synthesize sa pamamagitan ng ilang alternatibong pamamaraan gamit iba't ibang uri mga panimulang produkto (hilaw na materyales). Ang paglitaw ng mga bagong uri ng mga intermediate na produkto, reaksyon at teknolohikal na proseso ay maaaring kapansin-pansing baguhin ang paraan ng pagkuha ng kahit kilalang gamot. Samakatuwid, kinakailangan upang bumuo ng kasanayan sa pagguhit ng isang plano para sa synthesis ng mga biologically active substance batay sa kaalaman sa teorya ng mga proseso ng kemikal ng organic synthesis, ang mga tiyak na kondisyon nito at mga tampok na disenyo ng teknolohiya.
Kapag bumubuo ng isang synthesis plan, mayroong dalawang pangunahing diskarte - synthetic at retrosynthetic. Ang una ay ipinapalagay ang karaniwang diskarte: batay sa kilalang species hilaw na materyales, balangkasin ang pagkakasunod-sunod ng mga reaksyon. Ang pangalawang paraan para sa pagbuo ng mga alternatibong ruta para sa paggawa ng mga biologically active substance ay ang retrosynthetic approach sa synthesis planning. Una sa lahat, upang makabisado ito, kinakailangan na magbigay ng terminolohiya:
1. Ang palatandaang ito ay Þ pagbabagong-anyo- isang mental na operasyon ng paghiwa-hiwalay ng isang molekula sa panahon ng pagsusuri ng retrosynthetic, kabaligtaran sa tanda ng reaksyon.
2. Matapos ang molekula ay nahahati sa mga bahagi, ang mga sisingilin na fragment X + Y¯ - ay lilitaw synthons.
3. Ang mga particle X + at Y¯ ay kailangang pumili ng isang tunay na tambalang kemikal, na magkakaroon ng parehong mga singil, o d +, d¯ - synthetic na katumbas. Ang katumbas ng sintetikong ay isang tunay na tambalang kemikal na nagbibigay-daan sa iyong ipasok ang isang synthon sa isang molekula sa panahon ng pagtatayo nito.
4. BAS – target compound.
Dagdag pa, sa panahon ng pagbabagong-anyo, kinakailangan upang ayusin ang mga singil ng mga synthon upang ang negatibong singil ay nasa atom na may mas mataas na electronegativity, at ang positibong singil ay nasa mas kaunting electronegative. Bilang halimbawa, isaalang-alang ang pagsusuri ng retrosynthetic ng molekula ng paracetamol.
Kapag nagbabago, ang mga molekula ay nasira Koneksyon ng C-N. Ang negatibong singil ay nananatili sa pangkat ng NH at ang positibong singil sa pangkat ng acetyl. Alinsunod dito, magiging katumbas ng synthetic n-aminophenol at acetic anhydride o acetyl chloride. Ang isang synthetic na diskarte sa pagbuo ng isang synthesis plan ay ipinapakita sa diagram. Teknikal n-Ang aminophenol ay hindi angkop para sa paggawa ng paracetamol, dahil naglalaman ito ng hanggang 5% na mga produkto ng oksihenasyon at iba pang mga impurities, at ang purification ay hindi matipid sa ekonomiya. Upang i-synthesize ang gamot, kinakailangan na gumamit ng isang sariwang inihanda na produkto. Maaari itong makuha sa pamamagitan ng pagbawi n-nitrosophenol o n-nitrophenol. Habang ang industriya ay gumagamit ng pagbawi n-nitrophenol (ang mga dahilan para dito ay tinalakay sa seksyong "Mga reaksyon ng Nitrosation").
Sa turn n-nitrophenol ay maaaring synthesize sa pamamagitan ng nitration ng phenol o hydrolysis n-nitrochlorobenzene. Sa kaso ng nitration ng phenol, ang mga teknolohikal na paghihirap ay lumitaw dahil sa masiglang paglitaw ng reaksyon ng nitration, na sinamahan ng ilang tarring ng mass ng reaksyon. Bilang karagdagan, ang pagkonsumo ng enerhiya para sa paghihiwalay ay mataas O- At n-isomer . Kaya, ito ay pinaka-makatuwirang makuha n-nitrophenol sa pamamagitan ng hydrolysis ng nitrochlorobenzene, na isang produktong pang-industriya. Kahit na ang simpleng halimbawang ito ay nagpapakita na ang pagsusuri ng retrosynthetic ay nangangailangan ng isang tiwala na kaalaman sa mga organikong reaksyon, ang kanilang mekanismo, isang ideya ng mga mapagkukunan ng mga hilaw na materyales at ang kanilang kakayahang magamit. Ang mga posibilidad para sa pagbuo ng teknolohiya ng produksyon ay tinutukoy ng mga kondisyon para sa pagsasagawa ng mga reaksyon, ang instrumental na disenyo ng mga proseso, mga isyu ng maximum na paggamit ng mga hilaw na materyales, pati na rin ang mga isyu sa ekonomiya at kapaligiran.
Pagkatapos gumuhit ng mga alternatibong plano para sa pagkuha ng gamot, bumuo pinakamainam na paraan pang-industriya synthesis (OMPS). Ang pagbuo ng OMPS ay nangangailangan ng pagsasaalang-alang ang mga sumusunod na salik:
1) minimum na dami mga yugto. Ang bawat yugto ay nagkakahalaga ng oras at hilaw na materyales, at pinapataas ang dami ng basura. Ang synthesis ay dapat na maikli hangga't maaari. Maipapayo na gumamit ng mga reaksyon na isinasagawa sa isang yugto o, ayon sa kahit man lang, hindi nangangailangan ng paghihiwalay ng mga intermediate na produkto;
2) output sa bawat yugto. Sa isip, ang output ay dapat na quantitative (sa katotohanan, ito ay napakabihirang), ngunit hindi bababa sa maximum na posible. Ito ay kanais-nais na ang paghihiwalay ng produkto ay simple at naa-access;
3) chemoselectivity ng reaksyon. Mula sa isang praktikal na pananaw, napakahalaga na isagawa ang reaksyon sa isa sa ilang mga sentro ng reaksyon ng panimulang tambalan (regioselectivity) o upang makakuha ng isa sa mga posibleng stereoisomer (stereoselectivity). Ang pagsasaalang-alang sa kinakailangang ito ay nakakatulong upang maiwasan ang masusing gawain sa paghihiwalay ng mga isomer at bawasan ang dami ng basura sa produksyon;
4) mga kondisyon ng reaksyon. Ang pagbabago ay dapat maganap sa ilalim ng madaling matamo na mga kondisyon at hindi dapat sinamahan ng paggamit o pagpapalabas ng mga lubhang nasusunog, sumasabog o nakakalason na mga sangkap;
5) ang proseso ay hindi dapat humantong sa anumang sakuna sa kapaligiran;
6) by-products ang proseso ay dapat na madaling matanggal at perpektong dapat gamitin o madaling ma-decontaminate.
SA tunay na kondisyon ang kahirapan sa produksyon ay nakasalalay sa katotohanan na ang pagsasaalang-alang sa lahat ng mga salik na ito ay humahantong sa mga magkasalungat na resulta, at ang OMPS ay nagiging malabo. Ang technologist ay dapat magbigay ng kagustuhan sa mga pamamaraan na nagbibigay ng pinakamataas na pang-ekonomiyang epekto, ngunit hindi nakakapinsala sa kapaligiran.
1.3. hilaw na materyal na base
industriya ng kemikal at parmasyutiko
Ang mga pangunahing produkto na nakuha gamit ang fine, basic, petrochemical synthesis, wood chemistry, coke at microbiological production.
Upang planuhin ang synthesis ng isang tiyak na gamot at teknolohikal na disenyo ng mga proseso, kinakailangan muna sa lahat na bumaling sa panitikan at alamin ang estado ng pag-unlad ng industriya sa ating bansa at sa ibang bansa. Ang ikalawang hakbang ay upang suriin ang umiiral o bagong binuo alternatibong pamamaraan pagkuha ng gamot sa mga tuntunin ng paggamit ng iba't ibang uri ng hilaw na materyales sa bawat pamamaraan, gastos at kakayahang magamit. Halimbawa: sa synthesis ng isang gamot kailangan itong gamitin n-nitrochlorobenzene. Ginagawa ito sa Berezniki Chemical Plant, Rubezhansky Chemical Plant (Ukraine) at Merk (Germany). Ang halaga ng 1 tonelada ng produkto ay pareho, ngunit ang mga gastos sa transportasyon ay ibang-iba. Bilang karagdagan, kinakailangan upang suriin ang pagiging maaasahan ng tagapagtustos. Siyempre, ang pinaka-maaasahang paraan ay ang paggawa nito sa iyong sariling pabrika, ngunit ang halaga ng malakihang produksyon, siyempre, ay mas mababa kaysa sa iyong sariling maliit.
Ang mga pangunahing industriya na nagbibigay ng mga hilaw na materyales para sa pang-industriyang produksyon ng mga sintetikong gamot sa industriya ng kemikal-parmasyutiko (CPI):
1) kemikal na pagproseso ng karbon, langis, gas, kahoy;
2) paghihiwalay ng mga produkto mula sa mga hilaw na materyales na pinagmulan ng halaman at hayop;
3) microbiological synthesis.
Tingnan natin ang bawat isa sa mga mapagkukunan.
Sa karaniwan, ang lahat ng pananaliksik at pag-unlad na kinakailangan upang makagawa ng isang bagong gamot na magagamit sa mga pasyente ay tumatagal ng higit sa 12 taon at higit sa 1 bilyong euro.
ay isang peligrosong negosyo. Ang karamihan ng mga compound na binuo (mga 98%) ay hindi kailanman umabot sa merkado. Nangyayari ito dahil kapag inihambing ang mga benepisyo at panganib (negatibo side effects), na natuklasan sa panahon ng pagbuo ng mga bagong gamot, mahirap makita ang higit na kahusayan kumpara sa mga gamot na magagamit na sa merkado.
Ang proseso ng pagbuo ng bagong gamot ay maaaring ilarawan sa 10 hakbang. Inilalarawan ng sumusunod na artikulo ang unang hakbang. Mga paunang pag-aaral.
Paglalarawan ng proseso ng pagbuo ng gamot
Hakbang 1: Paunang Pananaliksik
Pagtukoy kung mayroong "hindi natutugunan na pangangailangan."" Sa paunang yugto ng pananaliksik, ang mga mananaliksik sa mga institusyong pang-edukasyon(mga unibersidad) at mga kalahok sa industriya ( mga kumpanya ng parmasyutiko) magsagawa ng trabaho upang pag-aralan ang sakit.
Ang isang hindi natutugunan na pangangailangan ay umiiral kapag ang paggamot ilang sakit o
- walang magagamit na angkop na gamot o
- Available ang gamot, ngunit nagdudulot ito ng intolerance sa ilang pasyente, na ginagawang imposible para sa kanila na uminom ng gamot.
Ginamit sa proseso ng pananaliksik at pagpapaunlad malaking bilang mapagkukunan at cash. Ito ay nangyayari na ang mga kumpanya ay nagsisimulang magtrabaho sa kasiyahan ng isang pangangailangan lamang kapag mayroong isang komersyal na katwiran para dito. Ang katotohanan ay ang mga kumpanya ay nangangailangan ng kita mula sa mga bagong gamot upang mabayaran ang mga gastos sa kanilang pag-unlad at mamuhunan sa mga proyektong may kaugnayan sa mga bagong gamot. Maraming hindi natutugunan na mga pangangailangan para sa mga bagong gamot kung saan walang pag-unlad na kasalukuyang ginagawa. Alam ito ng batas sa Europa at sinusubukang hikayatin ang pagbuo ng mga gamot upang gamutin ang mas kumplikadong mga sakit, tulad ng mga bihirang sakit at mga sakit sa pagkabata, sa pamamagitan ng mga benepisyo at insentibo.
Ang mga pangunahing yugto ng pag-unlad ng gamot ay ipinapakita sa figure. Isang mahalagang hakbang ay magsumite ng aplikasyon para sa pag-apruba ng gamot ng mga awtoridad sa regulasyon at kumuha ng naturang pag-apruba. Dapat itong makumpleto bago lumabas ang gamot sa merkado (pagbebenta). Gayunpaman, ang matagumpay na koordinasyon ay hindi nakasalalay sa kumpanya ng pagmamanupaktura.
Ang bawat yugto ng pagbuo ng gamot ay nangangailangan ng ilang uri ng kasunduan hinggil sa mga mapagkukunang pinansyal(investment) at human resources - ito ay tinatawag na "investment decision". Sa hinaharap, kailangan mong pag-aralan ang mga resulta ng bawat hakbang bago magpatuloy sa susunod. Ang pattern ay paulit-ulit sa buong proseso ng pag-unlad "pagpasya sa pamumuhunan - trabaho - resulta - desisyon sa pamumuhunan". Kung ang mga resulta ng isa sa mga hakbang sa pag-unlad ay hindi kasiya-siya, ang proyekto ay sarado. Sa ganitong mga kaso, ang mga mapagkukunang pinansyal at tao ay ginagamit sa iba pang mga proyekto.
Mga sanggunian
- Edwards, L., Fox, A., & Stonier, P. (Eds.). (2010). Mga prinsipyo at pagsasagawa ng pharmaceutical medicine(ika-3 ed.). Oxford: Wiley-Blackwell.
Mga aplikasyon
-
Newsletter Paghahanap ng Bagong Gamot
Sukat: 1,247,915 bytes, Format: .docx
Maghanap ng mga bagong gamot. Inilalarawan ng fact sheet na ito ang mga hakbang sa proseso ng pagtuklas at pagbuo ng gamot na nangyayari bago masuri ang isang gamot sa mga tao, mula sa paunang yugto (pagtitipon ng impormasyon ng sakit) hanggang sa preclinical na pag-aaral sa kaligtasan sa mga hayop.
MGA YUGTO NG PAGLIKHA NG MGA BAGONG GAMOT
Ang pagbuo ng mga bagong gamot ay pinagsama-samang isinasagawa ng maraming sangay ng agham, na may pangunahing papel na ginagampanan ng mga espesyalista sa larangan ng kimika, pharmacology, at parmasya.
Ang paglikha ng isang bagong gamot ay isang serye ng mga sunud-sunod na yugto, na ang bawat isa ay dapat matugunan ang ilang mga regulasyon at pamantayang naaprubahan. mga ahensya ng gobyerno- Pharmacopoeial Committee, Pharmacological Committee, Department of the Ministry of Health ng Republic of Belarus para sa Introduction of New Medicines.
Ang proseso ng paglikha ng mga bagong gamot ay isinasagawa alinsunod sa internasyonal na pamantayan- GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice) at GCP (Good Clinical Practice).
Isang tanda ng pagsunod sa isang bagong gamot na binuo sa mga pamantayang ito ay ang opisyal na pag-apruba ng proseso ng karagdagang pananaliksik - IND (Investigation New Drug).
UNANG YUGTO - pagkuha ng bagong aktibong sangkap ( aktibong sangkap o isang kumplikadong mga sangkap) napupunta sa tatlong pangunahing direksyon:
1. CHEMICAL SYNTHESIS
· Empirical path: screening, incidental findings;
· Direktang synthesis: pagpaparami ng istraktura ng mga endogenous na sangkap, kemikal na pagbabago ng mga kilalang molekula;
· Naka-target na synthesis (nakapangangatwiran na disenyo ng isang kemikal na tambalan), batay sa isang pag-unawa sa "estruktura ng kemikal - pagkilos ng parmasyutiko" na relasyon.
Empirical na landas(mula sa Greek empeiria- karanasan) paglikha mga sangkap na panggamot batay sa pamamaraang "pagsubok at pagkakamali", kung saan kumukuha ang mga pharmacologist ng isang serye ng mga compound ng kemikal at tinutukoy ang paggamit ng isang kit mga pagsubok sa biyolohikal(sa molecular, cellular, organ level at sa buong hayop) ang presensya o kawalan ng ilang partikular na aktibidad sa parmasyutiko. Oo, availability aktibidad na antimicrobial tinutukoy sa mga mikroorganismo . Pagkatapos, kabilang sa mga kemikal na compound na pinag-aaralan, ang mga pinaka-aktibo ay pinili at ang antas ng kanilang pharmacological na aktibidad at toxicity ay inihambing sa mga umiiral na gamot na ginagamit bilang isang pamantayan. Ang landas ng pagpili na ito aktibong sangkap nakuha ang pangalan pagsusuri sa droga(mula sa English screen - salain, pag-uri-uriin). Ang isang bilang ng mga gamot ay ipinakilala sa medikal na kasanayan bilang resulta ng mga aksidenteng pagtuklas.
Nakadirekta synthesis ay binubuo ng pagkuha ng mga compound na may isang tiyak na uri ng aktibidad ng parmasyutiko. Ang unang yugto ng naturang synthesis ay ang pagpaparami ng mga sangkap na nabuo sa mga buhay na organismo. Ito ay kung paano na-synthesize ang adrenaline, norepinephrine, isang bilang ng mga hormone, prostaglandin, at bitamina. Ang kemikal na pagbabago ng mga kilalang molekula ay ginagawang posible na lumikha ng mga gamot na may mas malinaw epekto ng parmasyutiko at mas kaunting epekto.
Naka-target na synthesis Ang mga panggamot na sangkap ay nagsasangkot ng paglikha ng mga sangkap na may paunang natukoy na mga katangian ng parmasyutiko.
2. PAGHIHIWALAY NG MGA GAMOT NA SUBSTANS MULA SA TISSUE AT ORGAN NG MGA HAYOP, HALAMAN AT MINERAL
Sa ganitong paraan, ang mga nakapagpapagaling na sangkap o mga complex ng mga sangkap ay nakahiwalay: mga hormone; galenic, novogalenic na paghahanda, organopreparations at mineral substance.
3. PAG-ISOLATION NG MGA GAMOT NA SUBSTANCE NA MGA BUHAY NA PRODUKTO NG FUNGI AT MICROORGANISMS SA PAMAMARAAN NG BIOTECHNOLOGY (cellular at genetic engineering)
Ang paghihiwalay ng mga nakapagpapagaling na sangkap na mga produkto ng mahahalagang aktibidad ng fungi at microorganism ay isinasagawa ng bioteknolohiya.
Ginagamit ng biotechnology sa pang-industriya na sukat biological system at biological na proseso. Karaniwang ginagamit ang mga microorganism, cell culture, plant at animal tissue culture.
Ang mga biotechnological na pamamaraan ay gumagawa semisynthetic antibiotics. Ang malaking interes ay ang paggawa ng insulin ng tao sa isang pang-industriya na sukat gamit ang genetic engineering.
IKALAWANG YUGTO
Matapos makakuha ng isang bagong aktibong sangkap at matukoy ang mga pangunahing katangian ng parmasyutiko, sumasailalim ito sa isang serye ng mga preclinical na pag-aaral.
Panimula
Sa kabila ng mga tagumpay ng modernong kawalan ng pakiramdam, ang paghahanap para sa hindi gaanong mapanganib na mga gamot para sa kawalan ng pakiramdam, ang pagbuo ng iba't ibang mga opsyon para sa multicomponent selective anesthesia, na maaaring makabuluhang bawasan ang kanilang toxicity at negatibong epekto.
Ang paglikha ng mga bagong sangkap na panggamot ay may kasamang 6 na yugto:
Paglikha ng isang panggamot na sangkap gamit ang pagmomodelo ng computer.
Synthesis ng laboratoryo.
Bioscreening at preclinical testing.
Mga klinikal na pagsubok.
Pang-industriya na produksyon.
Kamakailan, ang pagmomodelo ng computer ay lalong pumasok sa teknolohiya ng paglikha ng mga bagong sintetikong sangkap na panggamot. Ang pre-conducted computer screening ay nakakatipid ng oras, materyales at pagsisikap sa pagtuklas ng analog na gamot. Ang lokal na anesthetic na gamot na Dicain ay pinili bilang object ng pag-aaral, na may mas mataas na antas ng toxicity sa mga analogue nito, ngunit hindi mapapalitan sa ophthalmic at otorhinolaryngological practice. Upang bawasan at mapanatili o mapahusay ang local anesthetic effect, ang mga komposisyon ay ginagawa na may kasamang antihistamines, amino blockers, at adrenaline.
Ang Dicaine ay kabilang sa klase ng mga ester n-aminobenzoic acid (β-dimethylaminoethyl ester n-butylaminobenzoic acid hydrochloride). Tinutukoy ng distansya ng C -N sa grupong 2-aminoethanol ang dalawang puntong kontak ng molekula ng dicaine sa receptor sa pamamagitan ng dipole-dipole at ionic na pakikipag-ugnayan.
Ang batayan para sa pagbabago ng molekula ng dicaine upang lumikha ng mga bagong anesthetics ay ang prinsipyo ng pagpapakilala ng mga grupo ng kemikal at mga fragment sa umiiral na anesthesiophore, na nagpapahusay sa pakikipag-ugnayan ng sangkap sa bioreceptor, binabawasan ang toxicity at gumagawa ng mga metabolite na may positibong epekto sa pharmacological.
Batay dito, iminungkahi namin ang mga sumusunod na opsyon para sa mga bagong istrukturang molekular:
Ang isang "ennobling" carboxyl group ay ipinakilala sa benzene ring, at ang dimethylamino group ay pinalitan ng isang mas pharmacoactive diethylamino group.
Aliphatic n-butyl radical ay pinalitan ng isang adrenaline fragment.
Mabangong base n-Ang aminobenzoic acid ay pinalitan ng nicotinic acid.
Ang benzene ring ay pinalitan ng piperidine ring, na katangian ng mabisang anesthetic promedol.
Ang gawain ay nagsagawa ng computer modelling ng lahat ng mga istrukturang ito gamit ang HyperChem program. Sa kasunod na mga yugto ng disenyo ng computer, ang biological na aktibidad ng mga bagong anesthetics ay pinag-aralan gamit ang PASS program.
1. Pagsusuri sa panitikan
1.1 Mga gamot
Sa kabila ng malaking arsenal ng mga magagamit na gamot, ang problema sa paghahanap ng mga bagong lubos na epektibong gamot ay nananatiling may kaugnayan. Ito ay dahil sa kakulangan o hindi sapat na bisa ng mga gamot upang gamutin ang ilang mga sakit; ang pagkakaroon ng mga side effect ng ilang mga gamot; mga paghihigpit sa buhay ng istante ng mga gamot; mahabang buhay ng istante ng mga gamot o ang kanilang mga form ng dosis.
Ang paglikha ng bawat bagong orihinal na sangkap na panggamot ay resulta ng pagbuo ng pangunahing kaalaman at mga tagumpay ng medikal, biyolohikal, kemikal at iba pang mga agham, masinsinang eksperimentong pananaliksik, at ang pamumuhunan ng malalaking gastos sa materyal. Ang mga tagumpay ng modernong pharmacotherapy ay ang resulta ng malalim na teoretikal na pag-aaral ng mga pangunahing mekanismo ng homeostasis, ang molekular na batayan ng mga proseso ng pathological, ang pagtuklas at pag-aaral ng mga physiologically active compound (mga hormone, mediator, prostaglandin, atbp.). Ang pagbuo ng mga bagong ahente ng chemotherapeutic ay pinadali ng mga pag-unlad sa pag-aaral ng mga pangunahing mekanismo ng mga nakakahawang proseso at biochemistry ng mga microorganism.
Ang produktong panggamot ay isang solong bahagi o kumplikadong komposisyon na may pang-iwas at therapeutic na bisa. Ang isang panggamot na sangkap ay isang indibidwal na kemikal na tambalan na ginagamit bilang isang gamot.
Form ng dosis - pisikal na kalagayan gamot, maginhawa para sa paggamit.
Ang produktong panggamot ay isang produktong panggamot sa dosis sa isang form ng dosis na sapat para sa indibidwal na paggamit at sa pinakamainam na disenyo na may anotasyon tungkol sa mga katangian at paggamit nito.
Sa kasalukuyan, ang bawat potensyal na sangkap ng gamot ay sumasailalim sa 3 yugto ng pag-aaral: pharmaceutical, pharmacokinetic at pharmacodynamic.
Sa yugto ng parmasyutiko, ang kapaki-pakinabang na epekto ng sangkap ng gamot ay natutukoy, pagkatapos nito ay sumasailalim sa preclinical na pag-aaral ng iba pang mga tagapagpahiwatig. Una sa lahat, ang matinding toxicity ay tinutukoy, i.e. nakamamatay na dosis para sa 50% ng mga eksperimentong hayop. Ang subchronic toxicity ay natutukoy sa ilalim ng mga kondisyon ng pangmatagalang (ilang buwan) na pangangasiwa ng gamot sa mga therapeutic na dosis. Kasabay nito, ang mga posibleng side effect at pathological na pagbabago sa lahat ng system ng katawan ay sinusunod: teratogenicity, epekto sa reproduction at immune system, embryotoxicity, mutagenicity, carcinogenicity, allergenicity at iba pang nakakapinsala. side effects. Pagkatapos ng yugtong ito, ang gamot ay maaaring ipasok sa mga klinikal na pagsubok.
Sa ikalawang yugto - pharmacokinetic - ang kapalaran ng gamot sa katawan ay pinag-aralan: ang mga ruta ng pangangasiwa at pagsipsip nito, pamamahagi sa mga biological fluid, pagtagos sa pamamagitan ng proteksiyon na mga hadlang, pag-access sa target na organ, mga pathway at bilis ng biotransformation ng pathway ng excretion mula sa katawan (na may ihi, feces, pawis at paghinga).
Sa ikatlong yugto - pharmacodynamic - ang mga problema sa pagkilala sa isang sangkap ng gamot (o mga metabolite nito) ng mga target at ang kanilang kasunod na pakikipag-ugnayan ay pinag-aralan. Maaaring kabilang sa mga target ang mga organo, tisyu, selula, lamad ng cell, enzymes, mga nucleic acid, regulatory molecules (hormones, bitamina, neurotransmitters, atbp.), pati na rin ang mga bioreceptor. Isinasaalang-alang ang mga isyu ng istruktura at stereospecific na complementarity ng mga nakikipag-ugnayang istruktura, functional at chemical na sulat ng isang sangkap ng gamot o metabolite sa receptor nito. Ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng isang sangkap ng gamot at isang receptor o acceptor, na humahantong sa activation (stimulation) o deactivation (inhibition) ng biotarget at sinamahan ng isang tugon mula sa katawan sa kabuuan, ay pangunahing sinisiguro ng mahina na mga bono - hydrogen, electrostatic, van der Waals, hydrophobic.
1.2 Paglikha at pagsasaliksik ng mga bagong gamot. Pangunahing direksyon sa paghahanap
Ang paglikha ng mga bagong sangkap na panggamot ay naging posible batay sa mga pag-unlad sa larangan ng organic at pharmaceutical chemistry, ang paggamit ng mga physicochemical na pamamaraan, at teknolohikal, biotechnological at iba pang pag-aaral ng sintetiko at natural na mga compound.
Ang pangkalahatang tinatanggap na pundasyon para sa paglikha ng isang teorya ng mga naka-target na paghahanap para sa ilang mga grupo ng mga gamot ay ang pagtatatag ng mga koneksyon sa pagitan ng pagkilos ng parmasyutiko at pisikal na katangian.
Sa kasalukuyan, ang paghahanap para sa mga bagong gamot ay isinasagawa sa mga sumusunod na pangunahing lugar.
1. Empirical na pag-aaral ng isa o ibang uri ng pharmacological activity ng iba't ibang substance na nakuha sa kemikal. Ang pag-aaral na ito ay batay sa isang trial-and-error na pamamaraan, kung saan ang mga pharmacologist ay kumukuha ng mga umiiral na substance at gumagamit ng isang hanay ng mga pharmacological technique upang matukoy kung sila ay kabilang sa isa o iba pa. pangkat ng parmasyutiko. Pagkatapos ay ang pinaka-aktibong mga sangkap ay pinili mula sa kanila at ang antas ng kanilang pharmacological na aktibidad at toxicity ay tinutukoy kumpara sa mga umiiral na gamot na ginagamit bilang isang pamantayan.
2. Ang pangalawang direksyon ay ang pumili ng mga compound na may isang tiyak na uri ng aktibidad ng pharmacological. Ang direksyong ito ay tinatawag na directed drug discovery.
Ang bentahe ng sistemang ito ay ang mas mabilis na pagpili ng mga pharmacologically active substances, ngunit ang kawalan ay ang kakulangan ng pagkakakilanlan ng iba, posibleng napakahalagang uri ng pharmacological activity.
3. Ang susunod na direksyon ng paghahanap ay pagbabago ng mga istruktura ng mga umiiral na gamot. Ang rutang ito sa paghahanap ng mga bagong gamot ay karaniwan na ngayon. Pinapalitan ng mga sintetikong chemist ang isang radikal sa isa pa sa isang umiiral na tambalan at ipinakilala ang iba sa komposisyon ng orihinal na molekula mga elemento ng kemikal o gumawa ng iba pang mga pagbabago. Ang rutang ito ay nagbibigay-daan sa iyo upang mapataas ang aktibidad ng gamot, gawing mas pumipili ang pagkilos nito, at bawasan din ang mga hindi kanais-nais na aspeto ng pagkilos at ang toxicity nito.
Ang naka-target na synthesis ng mga panggamot na sangkap ay nangangahulugang ang paghahanap para sa mga sangkap na may paunang natukoy na mga katangian ng parmasyutiko. Ang synthesis ng mga bagong istruktura na may aktibidad na putative ay madalas na isinasagawa sa klase na iyon mga kemikal na compound, kung saan natagpuan na ang mga substance na may partikular na epekto sa ang katawan na ito o tela.
Para sa pangunahing balangkas ng nais na sangkap, ang mga klase ng mga kemikal na compound na kinabibilangan ng mga natural na sangkap na kasangkot sa pagganap ng mga function ng katawan ay maaari ding mapili. Ang naka-target na synthesis ng mga pharmacological substance ay mas mahirap na isagawa sa mga bagong kemikal na klase ng mga compound dahil sa kakulangan ng kinakailangang paunang impormasyon tungkol sa kaugnayan sa pagitan ng pharmacological na aktibidad at ang istraktura ng sangkap. Sa kasong ito, kinakailangan ang data sa mga benepisyo ng sangkap o elemento.
Susunod, ang iba't ibang mga radikal ay idinagdag sa napiling pangunahing balangkas ng sangkap, na magsusulong ng paglusaw ng sangkap sa mga lipid at tubig. Maipapayo na gawin ang synthesized na istraktura na natutunaw sa parehong tubig at taba upang ito ay masipsip sa dugo, dumaan mula dito sa pamamagitan ng mga hadlang ng tissue ng dugo patungo sa mga tisyu at mga selula, at pagkatapos ay makipag-ugnay sa mga lamad ng cell o tumagos sa pamamagitan ng mga ito sa cell at kumonekta sa mga molekula ng nucleus at cytosol.
Nagiging matagumpay ang naka-target na synthesis ng mga sangkap na panggamot kapag posible na makahanap ng isang istraktura na, sa laki, hugis, spatial na posisyon, mga katangian ng electron-proton at ilang iba pang mga parameter ng physicochemical, ay tumutugma sa istraktura ng buhay na kinokontrol.
Ang naka-target na synthesis ng mga sangkap ay humahabol hindi lamang sa isang praktikal na layunin - pagkuha ng mga bagong gamot na sangkap na may kinakailangang pharmacological at biyolohikal na katangian, ngunit isa rin sa mga paraan ng pag-unawa sa pangkalahatan at partikular na mga pattern ng mga proseso ng buhay. Upang makabuo ng mga teoretikal na pangkalahatan, kinakailangan upang higit pang pag-aralan ang lahat ng mga katangian ng physicochemical ng molekula at linawin ang mga mapagpasyang pagbabago sa istraktura nito na tumutukoy sa paglipat mula sa isang uri ng aktibidad patungo sa isa pa.
Ang pagbabalangkas ng mga kumbinasyong gamot ay isa sa mga pinakamabisang paraan upang makahanap ng mga bagong gamot. Ang mga prinsipyo sa batayan kung saan ang mga multicomponent na gamot ay nabuo ay maaaring magkakaiba at magbago kasama ng pamamaraan ng pharmacology. Ang mga pangunahing prinsipyo at panuntunan para sa paghahanda ng pinagsamang mga produkto ay binuo.
Kadalasan, ang mga kumbinasyong gamot ay kinabibilangan ng mga nakapagpapagaling na sangkap na nakakaapekto sa etiology ng sakit at ang mga pangunahing link sa pathogenesis ng sakit. Ang kumbinasyong gamot ay kadalasang kinabibilangan ng mga panggamot na sangkap sa maliit o katamtamang dosis kung may mga phenomena ng kapwa pagpapahusay ng pagkilos sa pagitan ng mga ito (potentiation o summation).
Ang pinagsamang mga remedyo, na binuo na isinasaalang-alang ang mga makatwirang prinsipyong ito, ay nakikilala sa pamamagitan ng katotohanan na sila ay nagdudulot ng isang makabuluhang therapeutic effect sa kawalan o minimum na mga negatibong epekto. Ang kanilang huling pag-aari ay dahil sa pagpapakilala ng mga maliliit na dosis ng mga indibidwal na sangkap. Ang isang makabuluhang bentahe ng mga maliliit na dosis ay hindi nila naaabala ang mga natural na mekanismo ng proteksyon o compensatory ng katawan.
Ang mga pinagsamang paghahanda ay binuo din sa prinsipyo ng pagsasama ng mga karagdagang sangkap na nag-aalis ng mga negatibong epekto ng pangunahing sangkap.
Ang mga pinagsamang paghahanda ay binuo kasama ang pagsasama ng iba't ibang mga ahente ng pagwawasto na nag-aalis ng mga hindi kanais-nais na katangian ng mga pangunahing gamot na sangkap (amoy, panlasa, pangangati) o kinokontrol ang rate ng pagpapalabas ng gamot mula sa form ng dosis o ang rate ng pagsipsip nito sa dugo.
Ang makatwirang pagbabalangkas ng mga pinagsamang gamot ay nagbibigay-daan sa isa na sadyang pataasin ang pharmacotherapeutic effect at alisin o bawasan ang mga posibleng negatibong aspeto ng epekto ng mga gamot sa katawan.
Kapag pinagsasama-sama ang mga gamot, ang mga indibidwal na sangkap ay dapat na magkatugma sa bawat isa sa physicochemical, pharmacodynamic at pharmacokinetic na termino.
