Tayahin ang klinikal na kahalagahan ng mga parameter ng pharmacokinetic at iba pang impormasyon sa mga pharmacokinetics ng isang gamot. Mga parameter ng pharmacokinetic Mga pangunahing parameter ng pharmacokinetic
PharmacokineticsPHARMACOKINETICS
Pharmacokinetics (mula sa sinaunang Greek φάρμακον - gamot
at κίνησις - paggalaw) - isang sangay ng pharmacology na nag-aaral
kinetic pattern ng kemikal at biyolohikal
mga prosesong nagaganap kasama ng gamot sa
katawan ng mammal.
Ang mga pharmacokinetics ay hindi dapat malito sa pharmacodynamics;
Sinasabi nila na ang pharmacokinetics ay ang agham ng kemikal
pagbabago ng mga gamot sa katawan, habang
Ang pharmacodynamics ay ang agham ng mekanismo ng pagkilos
mga gamot sa katawan.
pagsipsip at pamamahagi ng mga gamot
mga sangkap.
Pagsipsip
Nagkakalat
Pag-aalis
Paglabas
Pamamahagi
Metabolismo Mga ruta ng pamamahagi ng gamot
Site ng iniksyon
Mga receptor
dugo
Deposito
sa mga tissue
Mga ardilya
plasma
Paglabas
Biyolohikal na tugon
metabolismo Bakit kailangan mong malaman ang mga parameter ng pharmacokinetic?
at regimen ng dosis?
Mga parameter ng pharmacokinetic at
Ang regimen ng dosis ay tinutukoy ng:
Ang antas ng gamot sa katawan ay
sa anumang oras
Gaano katagal upang makamit
patuloy na antas ng sangkap ng droga sa
katawan na may paulit-ulit na pangangasiwa
Gaano katagal bago makumpleto
pag-alis ng gamot mula sa
katawan
Pangunahing klinikal na makabuluhang mga parameter ng pharmacokinetic
PANGUNAHING KLINIKAL NA MAHALAGAMGA PARAMETER NG PHARMACOKINETIC
Ang pinakamahalagang mga parameter ng pharmacokinetic
kapag pumipili ng regimen ng dosis
clearance (isang sukatan ng kakayahan ng isang organismo
alisin ang mga gamot)
dami ng pamamahagi (sukat ng maliwanag na espasyo sa
katawan na may kakayahang maglaman ng mga gamot). Dami ng pamamahagi Vd (l, l/kg) - hypothetical na dami ng likido
katawan, kinakailangan para sa pare-parehong pamamahagi ng lahat
dami ng mga gamot (ibinibigay na dosis) sa isang konsentrasyon na katulad ng
mga konsentrasyon sa plasma ng dugo.
kung saan ang C0 ay ang paunang konsentrasyon ng gamot sa dugo.
Para sa intravenous administration: High volume values
ipinahihiwatig ng mga distribusyon na ang gamot ay aktibo
pumapasok sa mga biological fluid at tissue. Kung ang gamot
aktibong nagbubuklod, halimbawa, sa adipose tissue, ang konsentrasyon nito sa
dugo ay maaaring halos agad na maging napaka
mababa, at ang dami ng pamamahagi ay aabot sa ilang daang litro,
lumalampas sa aktwal na dami ng likido sa katawan. Kaugnay nito, ang kanyang
tinatawag ding "maliwanag na dami ng pamamahagi". Ang dami ng pamamahagi ay ginagamit kapag pumipili ng isang rehimen
dosing para kalkulahin ang ND (loading dose) na kinakailangan para sa
pagkamit ng kinakailangang konsentrasyon ng gamot sa dugo:
kung saan ang C ay ang mabisang konsentrasyon ng gamot sa dugo. Kabuuang Cl clearance (ml/min, l/h) - dami ng plasma o
dugo, na ganap na naalis sa loob ng gamot
yunit ng oras. Sa loob ng linear na modelo:
Dahil sa ang katunayan na ang mga pangunahing ruta ng pag-aalis ay ang mga bato at
atay, kabuuang clearance ang halaga
renal at hepatic clearance. Sa ilalim ng hepatic
Ang clearance ay tumutukoy sa metabolic clearance sa
atay at paglabas ng gamot sa apdo Ang rate ng pag-aalis ay pare-pareho ang kel (h-1) - pagbawas ng porsyento
konsentrasyon ng isang sangkap sa bawat yunit ng oras (sinasalamin ang proporsyon
gamot na inilabas mula sa katawan bawat yunit ng oras).
Kabuuang clearance, dami ng pamamahagi at pare-pareho ang pag-aalis
ay nauugnay sa equation:
Tl/2 kalahating buhay (h) - oras na kinakailangan para sa pagbawas
konsentrasyon ng plasma ng 50%:
Halos sa isang kalahating buhay ito ay tinanggal mula sa katawan.
50% LS, para sa dalawang panahon - 75%, para sa tatlong panahon - tungkol sa 87%, atbp. Pag-asa sa pagitan ng panahon
half-elimination at rate constant
ang pag-aalis ay mahalaga sa pagpili ng agwat
sa pagitan ng mga dosis, pati na rin upang matukoy
ang tagal ng panahon na kinakailangan para sa
pagkamit ng ekwilibriyong konsentrasyon
(karaniwan ay 5-7 Tl/2) na may paulit-ulit na pangangasiwa
PM.
Kung ang mga gamot ay ibinibigay sa isang pare-parehong dosis sa pamamagitan ng
nakapirming agwat ng oras,
mas mababa kaysa sa oras ng pag-aalis ng gamot,
pagkatapos ay tumataas ang konsentrasyon nito sa dugo, at
pagkatapos ay darating ang isang panahon kung kailan sa bawat isa
agwat sa pagitan ng pagkuha ng mga kasunod na dosis
Dami ng gamot na hinihigop na gamot
katumbas ng halagang inalis. Ang estadong ito ay tinatawag na "nakatigil", o Steady state, at
ang konsentrasyon na nakamit sa kasong ito ay "nakatigil" (mas madalas na "equilibrium"), - Css. Bilang resulta, ang mga konsentrasyon ng gamot ay nagbabago
sa loob katamtamang laki nang may tiyak
maximum (Cssmax) at minimum
mga halaga (Cssmin) ng konsentrasyon ng gamot. Sa pagsasagawa, ang konsentrasyon ng balanse ng isang gamot ay maaaring
kalkulahin sa pamamagitan ng konsentrasyon gamot na ito pagkatapos
solong administrasyon:
kung saan ang τ ay ang agwat ng oras sa pagitan ng mga dosis.
Kapag kinakalkula ang dosis na kinakailangan upang mapanatili ang ninanais
konsentrasyon ng mga gamot sa dugo, ang tinatawag na dosis ng pagpapanatili,
gamitin ang halaga ng clearance:
Kapag ang gamot ay pinangangasiwaan ng extravascularly natural na mga dahilan Hindi
ang buong halaga nito ay umaabot sa systemic bloodstream. Bioavailability F (%) - ang bahagi ng dosis ng gamot na umabot sa sistematikong antas
daloy ng dugo pagkatapos ng extravascular administration nito.
Ang bioavailability ay maaaring ganap o kamag-anak, at tinutukoy
ito bilang isang ratio ng mga halaga ng "lugar sa ilalim ng kurba" (AUC). kailan
Ang data sa extravascular administration ng gamot ay inihambing sa data
ang parehong gamot kapag ibinibigay sa intravenously, pagkatapos ay makukuha mo
ganap na bioavailability:
Kapag inihambing ang dalawang extravascular na ruta ng pangangasiwa, pinag-uusapan nila
kamag-anak na bioavailability (para sa higit pang mga detalye, tingnan ang seksyong "Pananaliksik".
bioequivalence"). Gamit ang mga formula sa itaas, nakukuha namin:
Kaya, isang tablet (capsule) na naglalaman ng isang dosis
humigit-kumulang 350 mg, maaaring inireseta
pagkatapos ng 12 oras Kung ang isang walong oras na pagitan ay ginagamit, pagkatapos ay ang dosis
dapat ay tungkol sa 233 mg, at sa pagitan ng 24 na oras - 700
Ang pharmacokinetics ay isang sangay ng clinical pharmacology na nag-aaral sa mga ruta ng pangangasiwa, biotransformation, pagbubuklod sa mga protina ng dugo, pamamahagi at paglabas ng mga gamot (JIC).
Isa sa mga pangunahing tagapagpahiwatig na tumutukoy epekto ng parmasyutiko, ay ang konsentrasyon ng gamot sa lugar ng receptor, ngunit imposibleng maitatag ito sa ilalim ng mga kondisyon ng isang buong organismo. Napatunayan sa eksperimento na sa karamihan ng mga kaso ay may kaugnayan sa pagitan ng konsentrasyon ng gamot sa dugo at nilalaman nito sa iba pang mga biological fluid at tissue (Larawan 1-1).
Samakatuwid, upang matukoy ang mga parameter ng pharmacokinetic ng isang gamot, ang nilalaman nito sa dugo ay pinag-aralan. Upang makakuha ng naaangkop na impormasyon tungkol sa pagpasok ng gamot sa dugo at pagtanggal nito mula sa katawan, ang nilalaman ng mga gamot sa plasma ng dugo ay tinutukoy sa mahabang panahon gamit ang mga pamamaraan ng likido o gas-liquid chromatography, radioimmune at enzyme immunoassays, paraan ng spectrophotometric. Batay sa data na nakuha, ang isang graph (pharmacokinetic curve) ay binuo, na binabanggit ang oras ng pag-aaral sa abscissa axis, at ang konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo sa ordinate axis.
Dahil sa pagiging kumplikado ng paglalarawan ng mga detalye ng proseso ng pamamahagi ng gamot sa lahat ng mga organo at tisyu, ang katawan ay conventionally na kinakatawan bilang isa o ilang mga bahagi (mga silid) na nakahiwalay sa pamamagitan ng isang permeable membrane kung saan ang gamot ay ipinamamahagi. Ang ganitong uri ng pagmomolde ay tinatawag na chamber modeling. Ang gitnang silid ay karaniwang itinuturing na dugo at mga organo na may sapat na suplay (puso, baga, atay, bato, mga glandula ng endocrine), para sa peripheral - hindi gaanong masinsinang ibinibigay sa mga organo at tisyu ng dugo (mga kalamnan, balat, adipose tissue). Sa mga silid na ito ang gamot ay ipinamamahagi kasama sa iba't ibang bilis: mas mabilis - sa gitna, mas mabagal - sa paligid. Ang pinakasimpleng isa ay ang single-chamber model, kapag ipinapalagay na pagkatapos ng pangangasiwa ng gamot ang konsentrasyon nito ay bumababa ayon sa isang monoexponential law. Alinsunod sa mga batas ng linear kinetics, ang rate ng pagbabago sa dami ng gamot sa isang chamber ay proporsyonal sa halaga nito sa chamber na ito.
Ang maliwanag na dami ng pamamahagi (V d) ay ang hypothetical na dami ng likido sa katawan na kinakailangan upang pantay na maipamahagi ang buong halaga ng gamot (pinapangasiwaan na dosis) sa isang konsentrasyon na katulad ng sa plasma ng dugo. Ang tagapagpahiwatig na ito ay sinusukat sa l/kg. Kapag pinangangasiwaan nang intravenously, ang dami ng pamamahagi ay katumbas ng ratio ng dosis ng gamot sa paunang konsentrasyon nito sa dugo.
Ang mataas na dami ng mga halaga ng pamamahagi ay nagpapahiwatig na ang JIC ay aktibong tumagos sa mga biological fluid at tissue. Bukod dito, kung ang JIC ay aktibong nakagapos, halimbawa, sa pamamagitan ng adipose tissue, ang konsentrasyon nito sa dugo ay maaaring halos agad na maging napakababa, at ang dami ng pamamahagi ay maaaring umabot ng ilang daang litro, na lumampas sa aktwal na dami ng mga likido sa katawan. Samakatuwid, ang tagapagpahiwatig na ito ay tinatawag na maliwanag na dami ng pamamahagi.
Ang dami ng pamamahagi ay nakasalalay sa iba't ibang mga kadahilanan.
· Mga katangian ng physico-kemikal Ang mga gamot (molecular weight, antas ng ionization at polarity, solubility sa tubig at taba) ay nakakaapekto sa pagpasa nito sa mga lamad.
· Mga pisyolohikal na kadahilanan (edad, kasarian, kabuuang dami ng adipose tissue sa katawan). Halimbawa, sa mga matatandang tao at mga bagong silang, ang V d ay nabawasan.
· Mga kondisyon ng pathological, lalo na ang mga sakit sa atay, bato, cardiovascular system(CCS).
Pinakamataas na konsentrasyon (C max) at oras ng pagsisimula pinakamataas na konsentrasyon(T max). Kapag ang isang gamot ay pumasok sa systemic na sirkulasyon (sa kaso ng extravascular administration), ang konsentrasyon nito ay unti-unting tumataas, na umaabot sa halaga (C max) sa sandaling T max, at pagkatapos ay nagsisimulang bumaba.
Kung ang proseso ng pagsipsip ay linear (ang bilis ng proseso ay direktang proporsyonal sa dami ng mga gamot sa system), ang bilis ng prosesong ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng pare-parehong pagsipsip (k abs), sinusukat sa mga oras at kinakalkula sa pamamagitan ng kalahating- panahon ng pagsipsip (T 1/2) - ang oras kung kailan 1/2 ng ibinibigay na dosis ng gamot.
Ang bioavailability (F) ay ang bahagi ng dosis ng gamot (sa%) na umabot sa systemic na sirkulasyon pagkatapos ng extravascular administration (sa kasong ito, hindi ang buong halaga ng gamot ay umabot sa systemic circulation).
Ang ganap na bioavailability ay tinutukoy ng ratio ng mga halaga ng area under curve (AUC) sa panahon ng extravascular at intravenous na pangangasiwa ng gamot.
Ang bioequivalence (relative bioavailability) ay ang ratio ng dami ng gamot na pumapasok sa systemic circulation kapag ginamit sa iba't ibang mga form ng dosis ah o mga gamot x, na ginawa ng iba't ibang kumpanya. Kung magkatulad ang mga gamot na inihahambing (aktibong sangkap, dosis, form ng dosis), ngunit gawa ng iba't ibang mga tagagawa, ang mga ito ay tinatawag na generics, kung saan ang isang pag-aaral ng kanilang bioequivalence ay kinakailangan. Dalawang gamot ang bioequivalent kung nagbibigay sila ng parehong bioavailability ng gamot.
Ang elimination rate constant (k e) ay ang porsyentong pagbaba ng konsentrasyon ng isang sangkap sa dugo bawat yunit ng oras (sinasalamin ang proporsyon ng gamot na inilabas mula sa katawan bawat yunit ng oras). Ang pag-aalis ay binubuo ng mga proseso ng biotransformation at excretion. Ang pare-parehong rate ng eliminasyon ay nagpapakilala sa pag-aalis sa loob ng balangkas ng isang solong silid na modelo na may linear na katangian ng proseso ng pag-aalis.
Ang kalahating buhay (T 1/2) ay ang oras na kinakailangan upang bawasan ang konsentrasyon ng gamot sa dugo ng 50% bilang resulta ng pag-aalis. Sa loob ng balangkas ng linear na modelo, ang T 1/2 ay kinakalkula gamit ang formula:
G 1/2 =0.693/*.
Sa halos isang T 1/2, 50% ng JIC ay tinanggal mula sa katawan, sa dalawang panahon - 75%, sa 3 panahon - humigit-kumulang 90%, atbp.
Ang kaugnayan sa pagitan ng T 1/2 at k e1 ay mahalaga para sa pagpili ng regimen ng dosis at lalo na para sa pagtukoy ng pagitan sa pagitan ng mga dosis.
Ang clearance (CI) ay ang dami ng plasma o dugo na ganap na na-clear ng J1C bawat yunit ng oras. Ang indicator na ito ay quantitatively characterizes ang excretion ng gamot at ipinahayag sa ml/min o l/h. Sa loob ng linear na modelo, ang clearance ay kinakalkula gamit ang formula:
Cl = V d -k el = D/AUC,
kung saan ang C/ ay ang clearance, ang V d ay ang dami ng pamamahagi, ang K e1 ay ang elimination rate constant, ang D ay ang dosis, ang AUC ay ang lugar sa ilalim ng kinetic curve.
Ang kabuuang clearance ay ang kabuuan ng renal at hepatic clearance (dahil ang mga organ na ito ay nagsisilbing pangunahing ruta para sa paglabas ng gamot). (Ang ibang mga ruta ng elimination o extrahepatic metabolism ay karaniwang hindi isinasaalang-alang kapag kinakalkula ang kabuuang clearance.)
Ang hepatic clearance ay nagpapakilala sa biotransformation ng mga gamot sa atay (metabolic clearance) at excretion sa apdo (biliary clearance).
Ang clearance ng bato ay sumasalamin sa paglabas ng gamot sa ihi. Halimbawa, renal clearance Ang cimetidine ay humigit-kumulang 600 ml/min, metabolic - 200 ml/min, biliary - 10 ml/min, kaya ang kabuuang clearance ay 810 ml/min.
Ang pangunahing physiological na mga kadahilanan na tumutukoy sa clearance ay: functional na estado pangunahing mga sistemang pisyolohikal katawan, ang dami ng papasok na dugo at ang bilis ng daloy ng dugo sa organ. Ang hepatic clearance ay depende sa rate ng hepatic blood flow o ang functional capacity ng metabolizing enzymes. Halimbawa, ang clearance ng lidocaine, na malawakang na-metabolize mga enzyme sa atay, ay pangunahing nakasalalay sa bilis ng paghahatid nito sa atay (i.e., sa dami ng papasok na dugo at ang bilis ng daloy ng dugo), samakatuwid, halimbawa, sa congestive heart failure ito ay nabawasan. Ang clearance ng phenothiazines ay higit sa lahat ay nakasalalay sa aktibidad ng metabolizing enzymes, samakatuwid, kapag ang mga hepatocytes ay nasira, ang clearance ng mga gamot sa pangkat na ito ay bumababa nang husto, bilang isang resulta kung saan ang kanilang konsentrasyon sa dugo ay tumaas nang malaki.
Ang equilibrium (o nakatigil) na konsentrasyon (C ss) ay ang konsentrasyon na nakamit sa isang estado kung saan, sa bawat agwat sa pagitan ng pagkuha ng mga kasunod na dosis, ang halaga ng hinihigop na gamot ay katumbas ng halagang naalis [i.e. ibig sabihin, nasa isang nakatigil na estado, o equilibrium na estado]. Iyon ay, kung ang isang gamot ay ibinibigay sa isang pare-parehong dosis sa mga nakapirming agwat ng oras, ang tagal nito ay mas mababa kaysa sa oras ng pag-aalis, ang konsentrasyon nito sa dugo ay tumataas at pagkatapos ay nagbabago sa loob ng average na halaga sa pagitan ng maximum at minimum na mga halaga.
Kapag naabot ang C, ang ss ay nagpapakita ng sarili nang buo klinikal na epekto PM. Ang mas maliit na T 1/2 LC, mas maagang makakamit ang C at magiging mas malinaw ang mga pagbabago-bago nito. Halimbawa, ang T 1/2 ng novocainamide ay 2-3 oras, at kapag pinangangasiwaan tuwing 6 na oras, ang C ss nito ay nailalarawan sa pamamagitan ng malawak na hanay ng mga halaga. Samakatuwid, upang maiwasan at mabawasan ang mga pagbabago sa C ss sa dugo, ang mga form ng dosis na may naantalang paglabas ng aktibong sangkap ay nagiging pangkaraniwan.
Sa pagsasagawa, ang C s ng isang sangkap ay maaaring kalkulahin mula sa konsentrasyon nito sa dugo pagkatapos ng isang solong dosis:
s _ 1.44 F D- T u2 V d -t
kung saan ang F ay bioavailability, D ay dosis, T 1/2 ay kalahating buhay, V d ay dami ng pamamahagi, t ay agwat ng oras sa pagitan ng mga dosis.
SA klinikal na kasanayan Ang mga parameter ng pharmacokinetic ay ginagamit, sa partikular, upang kalkulahin ang mga iniresetang dosis ng mga gamot.
Upang kalkulahin ang dosis ng paglo-load na kinakailangan upang makamit ang kinakailangang epektibong konsentrasyon ng JIC sa dugo, gamitin ang dami ng pamamahagi:
C, kung saan ang D Haep ay ang dosis ng paglo-load, ang V D ay ang dami ng pamamahagi, ang C ay ang konsentrasyon ng JIC sa plasma ng dugo.
Upang kalkulahin ang dosis ng pagpapanatili, i.e. ang dosis na kinakailangan upang mapanatili ang nais na konsentrasyon ng J1C sa dugo, ginagamit ang halaga ng clearance:
Sa ilalim ng ss, kung saan ang D nod ay ang maintenance dose, ang C ay ang kabuuang clearance, ang C m ay ang equilibrium concentration.
| Talahanayan 1-1. Klinikal na kahalagahan ng pangunahing mga parameter ng pharmacokinetic |
Ang klinikal na kahalagahan ng pangunahing mga parameter ng pharmacokinetic ay ibinibigay sa talahanayan. 1-1.
Ang mga pangunahing proseso ng pharmacokinetic ay kinabibilangan ng pagsipsip, metabolismo (biotransformation), pamamahagi at paglabas ng JIC.
Pagsipsip ng droga
Ang pagsipsip (absorption) ay ang proseso ng pagpasok ng gamot mula sa lugar ng iniksyon sa circulatory at/o lymphatic system. Ang pagsipsip ay nakasalalay sa ruta ng pangangasiwa, ang solubility ng gamot sa mga tisyu sa lugar ng pangangasiwa at daloy ng dugo sa mga tisyu na ito, ang form ng dosis at ang mga katangian ng physicochemical ng gamot.
Ang rate ng pag-unlad, kalubhaan at tagal ng epekto ay depende sa ruta ng pangangasiwa ng gamot, at sa sa ilang pagkakataon at ang katangian ng pagkilos ng gamot. Ang enteral ay nakahiwalay [sa pamamagitan ng gastrointestinal tract(GIT)] at parenteral (bypassing ang GIT) na mga ruta ng pangangasiwa, ang pagsipsip nito ay naiiba (na may intravenous at intra-arterial administration, ang gamot ay agad at ganap na pumapasok sa pangkalahatang daluyan ng dugo).
Bibig pagsipsip
Ang pinakakaraniwan at naa-access na ruta ng pangangasiwa ng gamot ay sa pamamagitan ng bibig (oral).
Mga mekanismo ng pagsipsip
Kapag pinangangasiwaan nang enterally, ang pagsipsip ay nangyayari sa pamamagitan ng passive diffusion, aktibong transportasyon, pagsasala sa pamamagitan ng mga pores at pinocytosis (Fig. 1-2). Kapag ang isang gamot ay nasisipsip, ang isa sa mga nakalistang mekanismo ay karaniwang nangingibabaw, depende sa ruta ng pangangasiwa at ang mga katangian ng physicochemical ng gamot. Kaya, sa oral cavity, tiyan,
sa colon at tumbong, pati na rin mula sa ibabaw ng balat, ang pagsipsip ay nangyayari pangunahin sa pamamagitan ng passive diffusion at, sa isang mas mababang lawak, pagsasala.
Ang passive diffusion ay ang pinakakaraniwang mekanismo ng pagsipsip ng gamot. Hindi ito nangangailangan ng paggasta ng enerhiya ang dami ng hinihigop na sangkap ay direktang proporsyonal sa gradient ng konsentrasyon at koepisyent ng pamamahagi sa media ng lipid-tubig. Ang mga gamot na nalulusaw sa taba ay mas mabilis na nasisipsip kaysa sa mga nalulusaw sa tubig, sa pagitan ng dalawang JIC na magkatulad komposisyon ng kemikal walang kompetisyon para sa pagsipsip. Kapag hinihigop, ang gamot ay unang tumagos sa likido sa ibabaw ng lamad ng cell, pagkatapos ay natutunaw sa lipid layer nito at sa wakas ay tumagos sa may tubig na bahagi sa sa loob mga lamad. Ang pagsipsip ng isang gamot ay nakasalalay sa mga katangian ng physicochemical nito, lalo na ang antas ng ionization sa lumen ng gastrointestinal tract. Ang mga electrolyte na nasa non-dissociated state ay sumasailalim sa diffusion. Ang solubility at antas ng ionization ng mga gamot ay tinutukoy ng pH ng mga nilalaman ng tiyan at bituka. Kapag bumaba ang pH, ang mga mahinang acid ay mas mahusay na nasisipsip (sa acidic na kapaligiran ang mga ito ay nasa isang hindi gaanong ionized na estado), at ang pagtaas ng pH ay nagpapadali sa pagsipsip ng mga mahihinang base at pagkaantala sa pagsipsip ng mga mahinang acid. Sa teorya, ang mga acid ay mas mahusay na hinihigop sa tiyan (sa isang mababang halaga ng pH ng mga nilalaman ng o ukol sa sikmura, sila ay nasa isang hindi gaanong ionized na estado) kaysa sa mga bituka, gayunpaman panandalian ang kanilang presensya sa tiyan at ang limitadong lugar ng pagsipsip sa ibabaw kumpara sa bituka ay praktikal na nag-aalis ng kahalagahan ng pH factor. Dapat bigyang-diin na ang mga gamot ay mahusay na hinihigop sa pamamagitan ng passive diffusion hindi lamang sa maliit, kundi pati na rin sa colon at tumbong, na nagsisilbing batayan para sa pag-unlad ng maraming JIC na may naantalang paglabas. aktibong sangkap, pati na rin ang pangangasiwa ng mga gamot sa pamamagitan ng rectal route.
Ang aktibong transportasyon ay nagsasangkot ng paggasta ng enerhiya upang ilipat ang mga gamot sa buong cell membrane, madalas laban sa isang gradient ng konsentrasyon. Ang mekanismong ito ay lubos na tiyak at katangian ng pagsipsip mga likas na sangkap(halimbawa, mga amino acid, asukal at ilang bitamina), pati na rin ang mga gamot na may istrukturang katulad sa kanila (halimbawa, methyldopa). Ang antas ng pagsipsip ng gamot ay nakasalalay sa dosis ng gamot, dahil ang kababalaghan ng "saturation ng mga protina ng carrier" ay posible.
Pagsala sa pamamagitan ng mga pores. Noong nakaraan, pinaniniwalaan na ang mga gamot lamang na may molekular na timbang na mas mababa sa 100 Da ang maaaring masipsip sa rutang ito, gayunpaman pinakabagong pananaliksik ipahiwatig ang higit na kahalagahan nito.
Pinocytosis - pagsipsip na binubuo sa pagsipsip ng mga particle ng isang sangkap lamad ng cell. Ang mekanismong ito ay wala ng malaking kahalagahan sa pagsipsip ng gamot.
Mga salik na nakakaapekto sa pagsipsip
Ang pagsipsip ng mga gamot ay nakasalalay sa mga katangian ng physicochemical ng gamot at ang form ng dosis, ang estado ng gastrointestinal tract ng pasyente, ang pakikipag-ugnayan ng gamot sa mga nilalaman ng tiyan at bituka, at ang mga parameter ng pharmacokinetic ng gamot.
Physico-chemical properties ng mga gamot at form ng dosis:
Tagal ng paghahati ng isang tablet o kapsula;
Oras ng paglusaw sa mga nilalaman ng tiyan at bituka;
Ang pagkakaroon ng mga excipients (drying agent) sa tablet o kapsula;
Katatagan sa gastrointestinal tract;
Physico-chemical properties ng mga gamot (fat solubility, hydrophilicity, pK a).
Ang estado ng gastrointestinal tract ng pasyente:
pH ng mga nilalaman ng gastrointestinal tract;
Rate ng pag-alis ng tiyan;
Oras ng pagpasa ng mga gamot sa maliit na bituka;
Pagkakaroon ng mga sakit sa gastrointestinal;
Intensity ng supply ng dugo sa gastrointestinal tract;
Aktibidad ng enzyme.
Pakikipag-ugnayan ng mga gamot sa mga nilalaman ng tiyan at bituka:
Pakikipag-ugnayan sa iba pang mga gamot;
Pakikipag-ugnayan sa pagkain.
Mga katangian ng pharmacokinetic ng gamot:
Metabolismo sa dingding ng bituka;
Metabolismo sa ilalim ng impluwensya ng bituka microflora.
Ang anyo ng pagpapalabas ng isang gamot ay maaaring matukoy ang solubility nito at karagdagang pagsipsip. Ang pagkakaroon ng mga excipients (mga drying agent) na dating itinuturing na inert ay maaari ring magbago sa pagsipsip ng gamot. Halimbawa, ang bentonite, isang bahagi ng ilang granular na anyo ng para-aminosalicylic acid, ay maaaring mag-adsorb ng rifampicin at makapinsala sa pagsipsip nito kapag ginamit sa kumbinasyon.
Tinutukoy ng rate ng pag-alis ng gastric ang rate kung saan pumapasok ang mga gamot sa maliit na bituka, kung saan nasisipsip ang karamihan sa mga gamot. Karaniwan, ang mga gamot na nagpapabagal sa pag-alis ng tiyan ay nakakatulong na bawasan ang rate ng pagsipsip ng karamihan sa mga gamot. Gayunpaman, ang pagsipsip ng ilang gamot, tulad ng mga gamot na hindi natutunaw o hindi pantay na nasisipsip, ay maaaring tumaas kung naantala ang pag-alis ng tiyan o peristalsis. maliit na bituka.
Ang pagkasira sa pagsipsip ng ilang mga gamot ay maaaring resulta ng malabsorption syndrome (malabsorption), sanhi ng kapansanan sa pagsipsip sa pamamagitan ng mauhog lamad ng maliit na bituka ng isa o higit pa. sustansya na may kasunod na paglabag metabolic proseso. May mga pangunahin (nagmana na tinutukoy) at pangalawang (nakuha) na malabsorption syndrome. Ang epekto ng gastrointestinal na patolohiya sa pagsipsip ng JIC ay ibinibigay sa Talahanayan. 1-2.
Talahanayan 1-2. Ang impluwensya ng mga sakit at pathological na kondisyon ng gastrointestinal tract sa pagsipsip ng mga gamot
|
Ang pagsipsip ng mga gamot ay maaaring maapektuhan ng ibang mga gamot, gayundin ng mga produktong pagkain (tingnan ang kabanata "Mga pakikipag-ugnayan sa droga").
Ang epekto ng mga gamot sa pagsipsip ng mga sustansya (nutrients)
Maraming gamot ang maaaring makapinsala sa pagsipsip ng mga sustansya (protina, taba, carbohydrates, bitamina, microelement, atbp.), na humahantong sa pangmatagalang paggamit sa kanilang kakulangan (Talahanayan 1-3).
Ang ilang mga gamot (halimbawa, biguanides, acarbose) ay binabawasan ang pagsipsip ng carbohydrates. Pinapahusay din ng mga biguanides ang paggamit ng glucose sa mga peripheral na tisyu, pinipigilan ang gluconeogenesis sa atay at binabawasan tumaas na nilalaman insulin sa mga pasyente diabetes mellitus Type II at napakataba. Pinipigilan ng acarbose ang bituka a-glucosidases at binabawasan ang enzymatic decomposition ng di
Talahanayan 1-3. Ang epekto ng mga gamot sa pagsipsip ng mga sustansya (nutrients)
|
oligo- at polysaccharides sa monosaccharides, sa gayon binabawasan ang pagsipsip ng glucose mula sa bituka at hapon na hyperglycemia. Binabawasan ng acarbose ang pagsipsip ng karamihan sa mga carbohydrate, tulad ng starch, maltose, sucrose, habang ang gamot mismo ay hindi nasisipsip.
May mga gamot na nagbabawas sa pagsipsip ng taba, halimbawa orlistat, isang partikular na inhibitor ng gastrointestinal lipases. Ito ay bumubuo ng isang covalent bond na may aktibong serine site ng gastric at pancreatic lipases. Ang hindi aktibo na enzyme ay nawawalan ng kakayahang magbuwag ng mga taba ng pagkain, na nagmumula sa anyo ng triglycerides (TG). Ang mga unsplit na TG ay hindi hinihigop.
Mga oral na sistema ng paghahatid ng gamot na may kontroladong rate ng pagpapalabas
Ang ilang mga gamot na may maikling T2 (halimbawa, procainamide) ay dapat inumin sa maikling pagitan upang mapanatili ang matatag na konsentrasyon sa dugo. Kapag umiinom ng iba pang J1C nang pasalita (hal., indomethacin, carbamazepine) aktibong sangkap ay mabilis na inilabas sa gastrointestinal tract at, samakatuwid, mabilis na umabot nito mataas na konsentrasyon sa plasma, na maaaring magdulot ng hindi kanais-nais na mga reaksyon ng gamot. Ang pangunahing solusyon sa mga problemang ito ay ang pagbuo ng mga form ng dosis na may matagal na pagpapalabas ng aktibong sangkap.
Ang batayan ng system ay isang semi-permeable membrane na nakapalibot sa osmotically active core ng gamot. Isang butas ang ibinubutas sa bawat kapsula gamit ang teknolohiyang laser. Matapos makapasok ang kapsula sa gastrointestinal tract, ang tubig mula sa maliit na bituka ay pumapasok sa core ng kapsula sa pamamagitan ng isang semi-permeable na lamad, na natutunaw ang gamot sa ibabaw nito. Kaya, ang isang matatag na osmotic pressure ay nilikha sa loob ng aparato, na nagtutulak sa solusyon ng gamot palabas sa butas. Ang bilis ng paghahatid ng gamot ay pangunahing kontrolado ng laki ng orifice. Ang rate ng paglabas ay nananatiling pare-pareho hanggang ang mga nilalaman ng kapsula ay ganap na natunaw, at pagkatapos, habang ang konsentrasyon ng gamot sa core ay bumababa, ito ay unti-unting bababa. Sa kauna-unahang pagkakataon, ang sistemang ito ay nagsimulang malawakang ginagamit sa matagal na mga form ng dosis ng indomethacin, pagkatapos - (3-blockers.
Binuo iba't ibang sistema kontroladong pagpapalabas ng mga gamot. Ang kanilang layunin ay ang mga sumusunod:
pagpasok sa katawan ng pinakamainam na dami ng mga gamot;
pagtiyak ng mahusay na kontrol ng therapy sa gamot na tinatanggap ng pasyente.
Nabuo ang mga controlled release system hormonal contraceptive(subcutaneous implants), kung saan kinakailangang dami Ang hormone ay inilabas sa medyo pare-pareho ang rate sa loob ng ilang taon.
Pagsipsip mula sa bibig at ilong
Ang buccal at sublingual na pangangasiwa ng gamot ay nagtataguyod ng mabilis na pagsipsip nito, habang walang epektong "first pass" (nabanggit kapag ang isang bilang ng mga gamot ay nasisipsip mula sa maliit na bituka). Kabilang sa mga disadvantage ng mga rutang ito ng pangangasiwa masamang lasa ang gamot at ang pangangailangan na panatilihin ito sa bibig nang hindi ngumunguya o lumulunok. Ang nitrates ay tradisyonal na ginagamit sa sublingually, ngunit ang iba pang mga gamot ay kadalasang ginagamit, halimbawa captopril, pentazocine. Sa pamamagitan ng sublingual na pangangasiwa ng buprenorphine at morphine, ang analgesic effect ay bubuo nang mas mabilis kaysa sa oral administration sa parehong dosis.
Panimula
Ang Pharmacokinetics ay isang seksyon ng clinical pharmacology na nag-aaral ng mga ruta ng pangangasiwa, biotransformation, komunikasyon sa mga protina ng dugo, pamamahagi at paglabas ng mga gamot.
Ang isa sa mga pangunahing tagapagpahiwatig na tumutukoy sa epekto ng parmasyutiko ay ang konsentrasyon ng gamot sa lugar ng receptor, ngunit imposibleng maitatag ito sa ilalim ng mga kondisyon ng isang buong organismo. Napatunayan na sa eksperimento na sa karamihan ng mga kaso mayroong ugnayan sa pagitan ng konsentrasyon ng gamot sa dugo at nilalaman nito sa iba pang mga biological na likido at tisyu.
Pangunahing mga parameter ng pharmacokinetic
Upang matukoy ang mga parameter ng pharmacokinetic ng isang gamot, pinag-aralan ang nilalaman nito sa dugo. Upang makakuha ng naaangkop na impormasyon tungkol sa pagpasok ng gamot sa dugo at pagtanggal nito mula sa katawan, ang nilalaman ng mga gamot sa plasma ng dugo ay tinutukoy sa loob ng mahabang panahon gamit ang likido o gas-liquid chromatography na pamamaraan, radioimmunoassays at enzyme immunoassays, at ang spectrophotometric na pamamaraan. Batay sa data na nakuha, ang isang graph (pharmacokinetic curve) ay binuo, na binabanggit ang oras ng pag-aaral sa abscissa axis, at ang konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo sa ordinate axis.
Dahil sa pagiging kumplikado ng paglalarawan ng mga detalye ng proseso ng pamamahagi ng gamot sa lahat ng mga organo at tisyu, ang katawan ay conventionally na kinakatawan bilang isa o ilang mga bahagi (mga silid) na nakahiwalay sa pamamagitan ng isang permeable membrane kung saan ang gamot ay ipinamamahagi. Ang ganitong uri ng pagmomolde ay tinatawag na chamber modeling. Ang gitnang silid ay karaniwang itinuturing na dugo at mga organo na may mahusay na suplay (puso, baga, atay, bato, mga glandula ng endocrine), habang ang silid sa paligid ay itinuturing na hindi gaanong ibinibigay na mga organo at tisyu (mga kalamnan, balat, adipose tissue). Sa mga silid na ito, ang gamot ay ipinamamahagi sa iba't ibang bilis: mas mabilis sa gitnang silid, mas mabagal sa paligid ng silid. Ang pinakasimpleng isa ay ang single-chamber model, kapag ipinapalagay na pagkatapos ng pangangasiwa ng gamot ang konsentrasyon nito ay bumababa ayon sa isang monoexponential law. Alinsunod sa mga batas ng linear kinetics, ang rate ng pagbabago sa dami ng gamot sa isang chamber ay proporsyonal sa halaga nito sa chamber na ito.
Ang maliwanag na dami ng pamamahagi (Vd) ay ang hypothetical na dami ng likido sa katawan na kinakailangan upang pantay na maipamahagi ang buong halaga ng isang gamot (pinapangasiwaan na dosis) sa isang konsentrasyon na katulad ng sa plasma ng dugo. Ang tagapagpahiwatig na ito ay sinusukat sa l/kg. Kapag pinangangasiwaan ng intravenously, ang dami ng pamamahagi ay katumbas ng ratio ng dosis ng gamot sa paunang konsentrasyon nito sa dugo.
- * Ang mataas na halaga ng dami ng pamamahagi ay nagpapahiwatig na ang gamot ay aktibong tumagos sa mga biological fluid at tissue. Bukod dito, kung ang isang gamot ay aktibong nakagapos, halimbawa, ng adipose tissue, ang konsentrasyon nito sa dugo ay maaaring halos agad na maging napakababa, at ang dami ng pamamahagi ay aabot sa ilang daang litro, na lumampas sa aktwal na dami ng mga likido sa katawan. Samakatuwid, ang tagapagpahiwatig na ito ay tinatawag na maliwanag na dami ng pamamahagi.
- *Ang dami ng pamamahagi ay depende sa iba't ibang salik.
- - Ang physicochemical properties ng gamot (molecular weight, degree of ionization at polarity, solubility sa tubig at fats) ay nakakaapekto sa pagdaan nito sa mga lamad.
- - Mga pisyolohikal na kadahilanan (edad, kasarian, kabuuang halaga ng adipose tissue sa katawan). Halimbawa, sa mga matatanda at bagong panganak na Vd ay nabawasan.
- - Mga kondisyon ng pathological, lalo na ang mga sakit sa atay, bato, cardiovascular system(CCS).
Pinakamataas na konsentrasyon (Cmax) at oras ng pagsisimula ng pinakamataas na konsentrasyon (Tmax). Kapag ang isang gamot ay pumasok sa systemic na sirkulasyon (sa kaso ng extravascular administration), ang konsentrasyon nito ay unti-unting tumataas, na umaabot sa halaga (Cmax) sa sandaling Tmax, at pagkatapos ay nagsisimulang bumaba.
* Kung ang proseso ng pagsipsip ay linear (ang bilis ng proseso ay direktang proporsyonal sa dami ng mga gamot sa system), ang bilis ng prosesong ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng pare-parehong pagsipsip (kabs), sinusukat sa mga oras at kinakalkula sa kalahating- panahon ng pagsipsip (T1/2abs) - ang oras kung saan ang 1 ay nasisipsip /2 ng ibinibigay na dosis ng gamot.
URL
Kabanata 6
Klinikal na pharmacology at pharmacotherapy
Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K.
URL
Aklat na "Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy" - Kabanata 6 PANGUNAHING ISYU NG PHARMACOKINETICS - 6.1 KAHULUGAN NG PHARMACOKINETICS AT MGA BATAYANG PARAMETER NITOKabanata 6
PANGUNAHING ISYU NG PHARMACOKINETICS
DETERMINATION OF PHARMACOKINETICS AT NITO PANGUNAHING PARAMETER
Ang mga pharmacokinetics ay isang seksyon ng klinikal na pharmacology, ang paksa kung saan ay ang pag-aaral ng mga proseso ng pagsipsip, pamamahagi, pagbubuklod ng protina, biotransformation at paglabas ng mga gamot. Ang pharmacokinetics ay medyo bagong agham. Naging posible ang pag-unlad nito salamat sa pagbuo at pagpapatupad ng mga napaka-sensitibong pamamaraan para sa pagtukoy ng nilalaman ng mga sangkap na panggamot sa biological media - gas-liquid chromatography, radioimmune, enzyme-chemical at iba pang mga pamamaraan, pati na rin sa pamamagitan ng pagbuo ng mga pamamaraan para sa pagmomolde ng matematika ng mga proseso ng pharmacokinetic. Ang mga pag-aaral sa pharmacokinetic ay isinasagawa ng mga espesyalista sa larangan ng analytical chemistry, mga parmasyutiko, mga parmasyutiko, mga biologist, ngunit ang mga resulta ay maaaring maging lubhang kapaki-pakinabang para sa doktor. Batay sa data sa mga pharmacokinetics ng isang partikular na gamot, ang mga dosis, ang pinakamainam na ruta ng pangangasiwa, ang regimen ng paggamit ng gamot at ang tagal ng paggamot ay tinutukoy. Ang regular na pagsubaybay sa nilalaman ng mga gamot sa biological fluid ay nagbibigay-daan para sa napapanahong pagwawasto ng paggamot.
Ang kaalaman sa mga pangunahing prinsipyo ng pharmacokinetics at ang kakayahang gamitin ang mga ito sa pagsasanay ay nakuha espesyal na kahulugan sa mga kaso kung saan ang mga dahilan para sa hindi epektibo ng paggamot o mahinang pagpapaubaya ng gamot ng pasyente ay hindi malinaw, kapag ginagamot ang mga pasyente na nagdurusa sa mga sakit sa atay at bato, kapag gumagamit ng ilang mga gamot nang sabay-sabay, atbp.
Ang mga pag-aaral ng pharmacokinetic ay kinakailangan sa pagbuo ng mga bagong gamot, ang kanilang mga form ng dosis, pati na rin sa mga eksperimentong at klinikal na pagsubok ng mga gamot.
Ang mga prosesong nagaganap sa mga gamot sa katawan ay maaaring ilarawan gamit ang isang bilang ng mga parameter.
Ang rate constants ng elimination (Kel), absorption (Ka) at excretion (Kex) ay nagpapakilala, ayon sa pagkakabanggit, ang rate ng pagkawala ng gamot mula sa katawan sa pamamagitan ng biotransformation at excretion, ang rate ng pagpasok nito mula sa site ng pangangasiwa sa dugo. at ang bilis ng paglabas sa ihi, dumi, laway, atbp.
Half-life (T1/2) - ang oras na kinakailangan upang hatiin ang konsentrasyon ng gamot sa dugo ay depende sa elimination rate constant (T1/2 = 0.693/Kel). Half-absorption period (T1/2,a) - ang oras na kinakailangan para sa pagsipsip ng kalahati ng dosis ng gamot mula sa lugar ng pag-iiniksyon patungo sa dugo, ay proporsyonal sa pare-pareho ang rate ng pagsipsip (T1/2,a = 0.693/Ka ).
Ang pamamahagi ng gamot sa katawan ay nailalarawan sa pamamagitan ng kalahating buhay, maliwanag na inisyal at steady-state (equilibrium) na mga konsentrasyon, at dami ng pamamahagi. Ang kalahating buhay (T1/2,a) ay ang oras na kinakailangan upang makamit ang konsentrasyon ng gamot sa dugo na katumbas ng 50% ng equilibrium, i.e. sa pagkakaroon ng balanse sa pagitan ng dugo at mga tisyu. Ang maliwanag na paunang konsentrasyon (C0) ay ang konsentrasyon ng gamot na makakamit sa plasma ng dugo kung ibibigay sa intravenously at agad na ipapamahagi sa mga organo at tisyu. Ang equilibrium concentration (Css) ay ang konsentrasyon ng gamot na itatatag sa plasma ng dugo (serum) kapag ang gamot ay pumasok sa katawan na may pare-pareho ang bilis. Sa pasulput-sulpot na pangangasiwa (administrasyon) ng gamot sa pantay na agwat ng oras sa pantay na dosis, ang maximum (Cssmax) at pinakamababang (Cssmin) na mga konsentrasyon ng equilibrium ay pinakawalan. Ang dami ng pamamahagi ng gamot (Vd) ay nagpapakilala sa antas ng pagsipsip nito ng mga tisyu mula sa plasma ng dugo (serum). Ang Vd (Vd = D/C0) ay ang conditional volume ng likido kung saan ang buong dosis ng gamot na pumapasok sa katawan ay dapat matunaw (D) upang makakuha ng konsentrasyon na katumbas ng maliwanag na inisyal na konsentrasyon sa serum ng dugo (C0).
Ang kabuuang clearance ng gamot (Clt) ay tumutukoy sa rate ng "paglilinis" ng gamot mula sa katawan. Mayroong renal (Clr) at extrarenal (Cler) clearance, na sumasalamin sa paglabas ng gamot, ayon sa pagkakabanggit, sa pamamagitan ng ihi at iba pang mga ruta (pangunahin ang apdo). Ang kabuuang clearance ay ang kabuuan ng renal at extrarenal clearance.
Ang lugar sa ilalim ng concentration-time curve (AUC) ay ang lugar ng figure na nililimitahan ng pharmacokinetic curve at coordinate axes (AUC = C0/Kel). Ang halaga (AUC) ay nauugnay sa iba pang mga parameter ng pharmacokinetic - dami ng pamamahagi, kabuuang clearance. Kung ang kinetics ng gamot sa katawan ay linear, ang halaga ng AUC ay proporsyonal sa kabuuang bilang(dosis) ng gamot na pumapasok sa sistematikong sirkulasyon. Ang lugar sa ilalim ng isang bahagi ng curve ay madalas na tinutukoy (mula sa zero hanggang ilang oras t); ang parameter na ito ay tinutukoy ng AUCt, halimbawa, ang lugar sa ilalim ng curve mula 0 hanggang 8 oras ay AUC8.
Ang ganap na bioavailability (f) ay ang bahagi ng dosis ng gamot (sa%) na umabot sa systemic bloodstream pagkatapos ng extravascular administration, katumbas ng ratio ng AUC pagkatapos ng pangangasiwa sa pamamagitan ng pinag-aralan na pamamaraan (pasalita, sa kalamnan, atbp.) sa AUC pagkatapos intravenous administration. Ang kamag-anak na bioavailability ay tinutukoy upang ihambing ang bioavailability ng dalawang form ng dosis para sa extravascular administration. Ito ay katumbas ng ratio (AUC’/AUC)(D/D’) pagkatapos ng pagpapakilala ng dalawang pinaghahambing na anyo. Ang kabuuang bioavailability ay ang bahagi ng isang dosis ng gamot na ibinibigay sa bibig na umabot sa sistematikong sirkulasyon nang hindi nagbabago at sa anyo ng mga metabolite na nabuo sa panahon ng pagsipsip bilang resulta ng tinatawag na first-pass metabolism, o "first-pass effect."
