Ang mga pangunahing yugto ng paglikha ng mga bagong gamot. Open Library - bukas na aklatan ng impormasyong pang-edukasyon
Mga paraan upang lumikha ng mga bago mga gamot ako. Chemical synthesis ng mga gamot na nakadirekta sa synthesis; empirikal na landas. II. Pagkuha ng mga gamot mula sa panggamot na hilaw na materyales at ang pagpapalabas ng mga indibidwal na sangkap: pinagmulan ng hayop; pinagmulan ng halaman; mula sa mineral. III. Pagpili mga sangkap na panggamot, na mga produkto ng mahahalagang aktibidad ng mga microorganism at fungi. Biotechnology.
Chemical synthesis ng mga gamot na nakadirekta synthesis Pagpaparami ng mga sustansya Adrenaline, norepinephrine, γ -aminobutyric acid, hormones, prostaglandin at iba pang physiologically active compounds. Paglikha ng Antimetabolites Synthesis mga istrukturang analogue mga likas na metabolite na may kabaligtaran na epekto. Halimbawa, ang mga ahente ng antibacterial sulfonamides ay katulad ng istraktura sa para-aminobenzoic acid, na kinakailangan para sa buhay ng mga microorganism, at ang mga antimetabolite nito:
Chemical synthesis ng mga gamot na nakadirekta sa synthesis Pagbabago ng kemikal ng mga compound na may alam na aktibidad Pangunahing gawain- paglikha ng mga bagong gamot na maihahambing sa mga kilala na (mas aktibo, hindi gaanong nakakalason). 1. Batay sa hydrocortisone na ginawa ng adrenal cortex, maraming mas aktibong glucocorticoids ang na-synthesize, na may mas mababang epekto sa metabolismo ng tubig-asin. 2. Daan-daang mga synthesized sulfonamides ang kilala, kung saan iilan lamang ang ipinakilala sa medikal na kasanayan. Ang pag-aaral ng isang serye ng mga compound ay naglalayong ipaliwanag ang kaugnayan sa pagitan ng kanilang istraktura, mga katangian ng physicochemical at biological na aktibidad. Ang pagtatatag ng gayong mga pattern ay nagbibigay-daan para sa mas naka-target na synthesis ng mga bagong gamot. Kasabay nito, nagiging malinaw kung aling mga grupo ng kemikal at mga tampok na istruktura ang tumutukoy sa mga pangunahing epekto ng mga sangkap.
Pagbabago ng kemikal ng mga compound na may kilalang aktibidad: pagbabago ng mga sangkap na pinagmulan ng halaman Tubocurarine (curare poison) at mga sintetikong analogue nito I-relax ang skeletal muscles. Ang mahalaga ay ang distansya sa pagitan ng dalawang cationic center (N+ - N+).
Chemical synthesis ng mga gamot na nakadirekta synthesis Pag-aaral ng istraktura ng substrate kung saan nakikipag-ugnayan ang gamot Ang batayan ay hindi ang biologically active substance, ngunit ang substrate kung saan ito nakikipag-ugnayan: receptor, enzyme, nucleic acid. Ang pagpapatupad ng diskarte na ito ay batay sa data sa tatlong-dimensional na istraktura ng mga macromolecule na mga target ng gamot. Makabagong diskarte, gamit ang computer modeling; X-ray diffraction analysis; spectroscopy batay sa nuclear magnetic resonance; istatistikal na pamamaraan; genetic engineering.
Synthesis ng kemikal ng mga gamot; Prodrugs. 1. Mga kumplikadong "carrier substance - active substance" Magbigay ng direktang transportasyon sa mga target na cell at selectivity ng pagkilos. Ang aktibong sangkap ay inilabas sa lugar ng pagkilos sa ilalim ng impluwensya ng mga enzyme. Ang pag-andar ng mga carrier ay maaaring isagawa ng mga protina, peptide at iba pang mga molekula. Maaaring mapadali ng mga carrier ang pagdaan ng mga biological na hadlang: Ang Ampicillin ay mahinang nasisipsip sa bituka (~ 40%). Ang prodrug bacampicillin ay hindi aktibo ngunit 9899% ay hinihigop. Sa serum, sa ilalim ng impluwensya ng mga esterases, ang aktibong ampicillin ay na-cleaved.
Synthesis ng kemikal ng mga gamot; Prodrugs. 2. Bioprecursors Sila ay mga indibidwal na kemikal na sangkap na hindi aktibo sa kanilang sarili. Sa katawan, ang iba pang mga sangkap ay nabuo mula sa kanila - mga metabolite, na nagpapakita ng biological na aktibidad: prontosil - L-DOPA sulfonamide - dopamine
Synthesis ng kemikal ng mga gamot; Mga ahente na nakakaapekto sa biotransformation. Batay sa kaalaman sa mga proseso ng enzymatic na tinitiyak ang metabolismo ng mga sangkap, pinapayagan nito ang paglikha ng mga gamot na nagbabago sa aktibidad ng mga enzyme. Ang mga acetylcholinesterase inhibitors (prozerin) ay nagpapahusay at nagpapahaba sa pagkilos ng natural na mediator na acetylcholine. Mga inducers ng synthesis ng mga enzyme na kasangkot sa mga proseso ng detoxification mga kemikal na compound(phenobarbital).
Chemical synthesis ng mga gamot empirical na paraan Random na natuklasan. Ang pagbaba sa mga antas ng asukal sa dugo na natagpuan sa paggamit ng sulfonamides ay humantong sa paglikha ng kanilang mga derivatives na may binibigkas na mga katangian ng hypoglycemic (butamide). Malawakang ginagamit ang mga ito para sa diyabetis. Ang epekto ng teturam (antabuse), na ginagamit sa paggawa ng goma, ay aksidenteng natuklasan. Ginamit sa paggamot ng alkoholismo. Screening. Pagsubok ng mga kemikal na compound para sa lahat ng uri ng biological na aktibidad. Isang labor-intensive at hindi epektibong paraan. Gayunpaman, ito ay hindi maiiwasan kapag nag-aaral ng bagong klase mga kemikal, ang mga katangian nito ay mahirap hulaan batay sa istraktura.
Mga paghahanda at indibidwal na sangkap mula sa panggamot na hilaw na materyales Iba't ibang mga extract, tincture, at higit pa o mas kaunting purified na mga paghahanda ang ginagamit. Halimbawa, ang laudanum ay isang tincture ng hilaw na opyo.
Mga paghahanda at indibidwal na sangkap mula sa panggamot na hilaw na materyales Mga indibidwal na sangkap: Digoxin - cardiac glycoside mula sa digitalis Atropine - M-anticholinergic mula sa belladonna (belladonna) Salicylic acid- anti-inflammatory substance mula sa willow Colchicine - isang alkaloid ng colchicum, na ginagamit sa paggamot ng gota.
Mga yugto ng pag-unlad ng gamot Paghahanda ng gamot Pagsusuri sa mga hayop Mga likas na pinagkukunan Efficacy Selectivity Mekanismo ng pagkilos Metabolismo Pagtatasa ng kaligtasan ~ 2 taon Substansya ng droga (aktibong tambalan) Chemical synthesis ~ 2 taon Mga klinikal na pagsubok Phase 1 ligtas ba ang gamot? Phase 2: Mabisa ba ang gamot? Phase 3: Mabisa ba ang gamot sa double-blind na mga kondisyon? Metabolism Safety assessment ~ 4 na taon Marketing PANIMULA NG MGA GAMOT 1 taon Phase 4 post-marketing surveillance Hitsura ng Genetics 17 taon pagkatapos ng pag-apruba para sa paggamit Patent expiration
Ang landas mula sa pagkuha ng isang indibidwal na compound ng kemikal hanggang sa pagpasok ng gamot sa medikal na kasanayan ay tumatagal ng mahabang panahon at kasama ang mga sumusunod na yugto:
1) pinong organic, bioorganic o microbiological
synthesis, pagkilala at paghihiwalay ng mga compound. Screening (pagpili ng BAS) sa vitro;
2) paglikha ng isang modelo ng form ng dosis;
3) pagsubok ng biological na aktibidad sa mga hayop (sa vivo);
4) paghahanap ng pinakamainam na paraan ng synthesis, pagsubok ng biological na aktibidad;
5) pagbuo ng isang form ng dosis;
6) pag-aaral ng talamak at talamak na toxicity, mutagenicity, teratotoxicity, pyrogenicity;
7) pag-aaral ng mga pharmacokinetics at pharmacodynamics (kabilang ang synthesis ng isang gamot na may label na 3 H at 14 C isotopes);
8) pagbuo ng mga regulasyon sa paggawa ng laboratoryo;
9) mga klinikal na pagsubok;
10) pagbuo ng mga pilot na regulasyong pang-industriya, mga regulasyon sa produksyon, VFS, pag-apruba ng VFS;
11) pahintulot ng pharmaceutical committee, order ng Ministry of Health ng Russian Federation para sa paggamit ng gamot. Paghahanda ng dokumentasyon para sa produksyon.
Ang kabuuang halaga ng pagbuo ng isang bagong gamot ay umabot sa 400 milyong US dollars.
Ang mga nakamit ay ginagamit upang bawasan ang gastos sa pagbuo ng gamot molecular biology – naka-target na synthesis. Ang isang halimbawa ng naturang synthesis ay ang paglikha ng mga antagonist ng nucleic acid metabolism metabolites - 5-fluorouracil, 6-mercaptopurine, fludarabine. Ang isa pang halimbawa ay ang anticancer na gamot na melphalan (racemate - sarcolysin).
Sa pinakadulo simula ng pag-unlad ng mga gamot na antitumor, ginamit ang embiquin - N- methyl- N- bis(b-chloroethyl)amine.
Ang paggamot sa gamot na ito ay malinaw na inilarawan ng A.I. Solzhenitsyn sa nobelang "Cancer Ward". Ang gamot ay lubhang nakakalason, ang porsyento ng mga gumaling na pasyente ay maliit (maswerte si A.I. Solzhenitsyn). Academician ng Academy of Medical Sciences L.F. Iminungkahi ni Larionov na ipasok ang isang azotiprite group sa metabolite, phenylalanine. Ito ay kung paano na-synthesize ang sarcolysin, nagbibigay magandang resulta sa paggamot ng testicular cancer. Sa kasalukuyan, hindi ang racemate ang ginagamit, ngunit isang optically individual na gamot, melphalan. Ang isang napakatalino na halimbawa ng naka-target na synthesis ay ang captopril ng gamot, isang inhibitor ng conversion ng hindi aktibong agiotensin I sa aktibong agiotensin II. Ang Agiotensin I ay isang decapeptide, at ang agiotensin II ay isang octapeptide. Ang Carboxypeptidase A ay sunud-sunod na nagtanggal ng leucine at histidine mula sa carboxy-terminus ng peptide, ngunit hindi ito gagana kung ang dating amino acid ay proline.
Ang kaalaman sa banayad na mekanismo ng operasyon ng enzyme ay naging posible upang synthesize ang inhibitor nito. Ang Angiotensin II ay binibigkas ang biological na aktibidad - nagiging sanhi ito ng pagsisikip ng mga arterioles, ang epekto ng pressor ay 40 beses na mas malaki kaysa sa epekto ng norepinephrine. Pinipigilan ng Captopril ang carboxypeptidase at ginagamit upang gamutin ang hypertension. Ang parehong prinsipyo ay ginamit sa synthesis ng enalapril ng gamot. Ang mga gamot na isinasaalang-alang - methotrexate, azomethonium bromide, atenolol at phenylephrine - ay nakuha bilang resulta ng naka-target na synthesis.
Ang isa pang direksyon ng paghahanap ng mga biologically active substance ay mass screening– pagsubok sa biological na aktibidad ng mga bagong synthesize na compound. Ang mga enzyme at receptor ay may "mga bulsa" sa kanilang spatial na istraktura, na naglalaman ng mga metabolite o mediator. Ang parehong mga polar at hydrophobic na grupo ay nakikibahagi sa pakikipag-ugnayan ng metabolite sa enzyme. Samakatuwid, kapag pumipili ng mga bagong compound para sa pag-aaral ng biological na aktibidad, kinakailangan na magkaroon ng kumbinasyon ng mga polar at hydrophobic na grupo sa molekula. Bilang isang hydrophobic na bahagi - Alk, Alk(F) n, pati na rin ang mga cyclic compound. Ngunit ang mga heterocycle, bilang karagdagan sa hydrophobic na bahagi, ay mayroon nang singil. Ang mga sumusunod na polar group ay ginagamit: OH; O-Alk, OAc, NH 2 ; NHAlk, N(Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, polar hydrophobic – Cl, Br, J, F. Ang mga pangkat na ito ay ipinakilala sa isang hydrophobic molecule , kadalasang nagbibigay ng biological na aktibidad sa isang compound at tinatawag na mga pharmacophore group.
Ang pagpapakilala ng mga grupo ng pharmacophore ay hindi dapat basta-basta. Ito ay kanais-nais na ang mga hydrophobic na rehiyon at polar group ay matatagpuan sa isang tiyak na distansya. Sa ganitong paraan, maaari silang magmodelo ng alinman sa isang metabolite o isang natural na gamot. Ang prinsipyong ito ng pagkakatulad ay inilatag sa synthesis ng mga lokal na anesthetic na gamot - anesthesin at novocaine. Ang isang natural na produkto na may malakas na anesthetic effect ay cocaine. Gayunpaman, ang paggamit narkotikong gamot malayo sa ligtas. Sa kasong ito, pagmomodelo ng istraktura natural na produkto humantong sa positibong resulta. Ang mga istruktura ng mga koneksyon ay ipinapakita sa diagram:
Ang paghahanap para sa mga naturang gamot ay tumagal ng halos dalawampung taon.
Bumalik sa 80s. XX siglo ang pagpili ng BAS ay isinagawa sa mga hayop, habang ang sintetikong chemist ay kinakailangang gumawa ng sampu-sampung gramo ng tambalan para sa paunang pagsusuri. Ipinapakita ng mga istatistika na ang isang bagong BAS ay matatagpuan sa isang "bulag" na synthesis sa 100,000 bagong synthesize na mga sangkap. Upang mabawasan ang mga gastos, nagsimulang magsagawa ng screening sa mga nakahiwalay na organo, at pagkatapos ay sa mga cell. Bukod dito, ang dami ng substance na ginawa ay nabawasan sa daan-daang milligrams. At, natural, ang bilang ng mga sangkap na pinag-aralan ay tumaas. Ang antitumor at antiviral na aktibidad ng mga bagong compound ay kasalukuyang pinag-aaralan sa mga selula. Ang mga buhay at pinatay na mga cell ay may iba't ibang kulay kapag nabahiran. Ang mas maraming mga patay na selula ng strain ng tao ay matatagpuan malignant na tumor sa ilalim ng impluwensya ng sangkap ng pagsubok, mas aktibo ito sa Cancer Institute National Institute US Health, ang mga pagsusuri ay isinasagawa sa 55 na mga strain ng mga tumor ng tao na inangkop para sa paglaki sa vitro. Kapag nag-aaral ng aktibidad ng antiviral, ang mga cell na nahawaan ng virus ay idinagdag sa isang solusyon ng gamot. Ang mga live na cell ay binibilang.
Sa pag-aaral ng aktibidad ng mga bagong synthesized compound, isang tunay na rebolusyon ang naganap salamat sa mga tagumpay ng biotechnology. Ang pagkakaroon ng biomacromolecules (enzymes, receptor proteins, RNA, atbp.) na inilagay sa isang solidong suporta ay ginagawang posible upang matukoy ang kanilang pagsugpo o pagpapasigla sa ilalim ng impluwensya ng isang bagong substansiya sa pamamagitan ng pagsukat ng bioluminescence. Kasalukuyang sinusubok ng Bayer ang 20,000 bagong compound bawat taon sa vitro. Kasabay nito, ang papel ng mga sintetikong chemist, na dapat tiyakin ang napakalaking produksyon ng mga bagong compound at mga bloke ng gusali, ay tumataas nang malaki. Ang tinatawag na combinatorial chemistry ay lumitaw (ang mga prinsipyo ng combinatorial chemistry ay tinalakay sa isang hiwalay na seksyon). Ang batayan para sa pagpili ng naturang synthesis ay isang pagsusuri sa computer ng mga database, kabilang ang pagkakaroon ng mga grupo ng pharmacophore sa ilang mga posisyon ng mga molekula. Upang lumikha ng isang "library" ng mga bagong compound gamit ang combinatorial chemistry na pamamaraan, kinakailangang malaman ang mga pattern ng paglitaw ng mga reaksiyong kemikal. Ito ay isa sa mga layunin ng kursong ito.
Ang isa pang direksyon sa paghahanap ng mga biologically active substance ay ang pagbabago ng mga kilalang compound na panggamot. Ang layunin ng pagbabago ng istraktura ng isang gamot ay upang mabawasan ang mga side effect ng gamot, pati na rin dagdagan ang aktibidad nito - dagdagan ang therapeutic index I t. Ang pag-aaral ng quantitative structure-activity relationship ay gumaganap ng isang tiyak na papel. Ang isang halimbawa ay ang paggamit ng paraan ng Hench, na batay sa pagtukoy o pagkalkula ng lipophilicity ng isang tambalan gamit ang isang additive scheme. Bilang sukatan ng lipophilicity, ginagamit ang distribution coefficient (P) ng isang substance sa octanol-water system. SA pangkalahatang pananaw Ang equation ni Hanche ay maaaring katawanin ng sumusunod na expression
log 1/c = a 0 + a 1 logP – a 2 (logP) 2 + a 3 s + a 4 E s
kung saan ang c ay anumang pang-eksperimentong halaga na nagpapakita ng biyolohikal na aktibidad; a i – mga constant na nakuha sa pamamagitan ng pagproseso ng pang-eksperimentong data; Ang P ay ang koepisyent ng pamamahagi ng octanol - tubig (P = C octanol / C tubig, C ay ang konsentrasyon ng sangkap sa bawat yugto), ang mga parameter s, E s ay sumasalamin sa electronic at steric na mga parameter ng molekula.
Ang pagsusuri sa equation ay nagpapakita na ang log 1/c = f logP, i.e. ang kurba ay dumadaan sa pinakamataas na katumbas ng sangkap na may pinakamalaking aktibidad. Ang equation ay halos naglalarawan ng dalawang yugto ng pagkilos ng gamot:
1) transportasyon sa lugar ng pagkilos;
2) pakikipag-ugnayan sa isang biomacromolecule.
Bilang halimbawa, maaari tayong magbigay ng equation na nauugnay sa P sa aktibidad ng antitumor ng nitrosoalkyl ureas:
lg 1/c = - 0.061(lgP) 2 + 0.038lgP + 1.31
Ang sedative activity ng barbiturates na pinag-aralan sa mga daga ay nauugnay sa lipophilicity sa pamamagitan ng sumusunod na equation:
log 1/c = 0.928 + 1.763 logP - 0.327(logP) 2
Ang aktibidad na pinag-aralan sa mga kuneho ay nagbibigay ng bahagyang naiibang ratio:
log 1/c = 0.602 + 2.221 logP - 0.326(logP) 2
Bagama't ang mga coefficient sa mga equation na ito ay magkaiba, ang pangkalahatang kalakaran ay nananatiling pareho. Ang Hanch equation ay gumanap ng isang papel sa pagbuo ng mga modernong programa sa computer para sa pagpili ng mga sangkap upang pag-aralan ang kanilang biological na aktibidad. Bilang resulta ng screening, natagpuan ang mga gamot na pinag-uusapan, cimetidine at phentolamine. Ang pag-aaral ng kanilang mekanismo ng pagkilos ay humantong sa pagtuklas ng a-adrenergic receptors at H 2 receptors.
Kapag pinaplano ang synthesis ng isang bilang ng mga bagong sangkap, ipinapayong magtakda ng isang tiyak na molecular biological hypothesis, i.e. lumapit sa may layuning synthesis. Matapos mahanap ang in vitro na aktibidad ng isang tambalan, kinakailangang suriin ang epekto ng tambalan sa vivo. Sa mga susunod na yugto, ang hinaharap na gamot ay napapailalim sa mga sumusunod na kinakailangan:
1) mataas na kahusayan therapeutic effect;
2) maximum na halaga ng I t, minimal na epekto;
3) pagkatapos magbigay ng therapeutic effect, ang gamot ay dapat na hindi aktibo at alisin mula sa katawan;
4) ang gamot ay hindi dapat maging sanhi kawalan ng ginhawa(panlasa, amoy, hitsura);
5) ang gamot ay dapat na matatag, ang pinakamababang buhay ng istante ng gamot ay dapat na hindi bababa sa dalawang taon.
Ang karaniwang kinakailangan para sa sintetikong gamot, na may ilang mga pagbubukod, ay ang mataas na kadalisayan ng sangkap. Bilang isang patakaran, ang nilalaman ng pangunahing sangkap sa sangkap ay dapat na hindi bababa sa 98 - 99%. Ang pagkakaroon ng mga impurities ay kinokontrol ng Pharmacopoeial monograph. Kapag binabago ang paraan ng synthesis, kinakailangang suriin ang gamot para sa bioequivalence sa dating ginamit na gamot.
1.2.2. Pagbuo ng isang synthesis plan
Ang bawat gamot ay maaaring i-synthesize ng ilang alternatibong pamamaraan gamit ang iba't ibang uri ng panimulang produkto (hilaw na materyales). Ang paglitaw ng mga bagong uri ng mga intermediate na produkto, reaksyon at teknolohikal na proseso ay maaaring kapansin-pansing baguhin ang paraan ng pagkuha ng kahit kilalang gamot. Samakatuwid, kinakailangan upang bumuo ng kasanayan sa pagguhit ng isang plano para sa synthesis ng mga biologically active substance batay sa kaalaman sa teorya ng mga proseso ng kemikal ng organic synthesis, ang mga tiyak na kondisyon nito at mga tampok na disenyo ng teknolohiya.
Kapag bumubuo ng isang synthesis plan, mayroong dalawang pangunahing diskarte - synthetic at retrosynthetic. Ang una ay ipinapalagay ang karaniwang diskarte: batay sa kilalang species hilaw na materyales, balangkasin ang pagkakasunod-sunod ng mga reaksyon. Ang pangalawang paraan para sa pagbuo ng mga alternatibong ruta para sa paggawa ng mga biologically active substance ay ang retrosynthetic approach sa synthesis planning. Una sa lahat, upang makabisado ito, kinakailangan na magbigay ng terminolohiya:
1. Ang palatandaang ito ay Þ pagbabagong-anyo– isang mental na operasyon ng paghiwa-hiwalay ng molekula sa panahon ng pagsusuri ng retrosynthetic, kabaligtaran ng tanda ng reaksyon.
2. Matapos ang molekula ay nahahati sa mga bahagi, ang mga sisingilin na fragment X + Y¯ - ay lilitaw synths.
3. Ang mga particle X + at Y¯ ay kailangang pumili ng isang tunay na tambalang kemikal, na magkakaroon ng parehong mga singil, o d +, d¯ - synthetic na katumbas. Ang katumbas ng sintetikong ay isang tunay na tambalang kemikal na nagbibigay-daan sa iyong ipasok ang isang synthon sa isang molekula sa panahon ng pagtatayo nito.
4. BAS – target compound.
Dagdag pa, sa panahon ng pagbabagong-anyo, kinakailangan upang ayusin ang mga singil ng mga synthon upang ang negatibong singil ay nasa atom na may mas mataas na electronegativity, at ang positibong singil ay nasa mas kaunting electronegative. Bilang halimbawa, isaalang-alang ang pagsusuri ng retrosynthetic ng molekula ng paracetamol.
Kapag nagbabago, ang mga molekula ay nasira Koneksyon ng C-N. Ang negatibong singil ay nananatili sa pangkat ng NH at ang positibong singil sa pangkat ng acetyl. Alinsunod dito, magiging katumbas ng synthetic n-aminophenol at acetic anhydride o acetyl chloride. Ang isang synthetic na diskarte sa pagbuo ng isang synthesis plan ay ipinapakita sa diagram. Teknikal n-Ang aminophenol ay hindi angkop para sa paggawa ng paracetamol, dahil naglalaman ito ng hanggang 5% na mga produkto ng oksihenasyon at iba pang mga impurities, at ang purification ay hindi matipid sa ekonomiya. Upang i-synthesize ang gamot, kinakailangan na gumamit ng isang sariwang inihanda na produkto. Maaari itong makuha sa pamamagitan ng pagbawi n-nitrosophenol o n-nitrophenol. Habang ang industriya ay gumagamit ng pagbawi n-nitrophenol (ang mga dahilan para dito ay tinalakay sa seksyong "Mga reaksyon ng Nitrosation").
Sa turn n-nitrophenol ay maaaring synthesize sa pamamagitan ng nitration ng phenol o hydrolysis n-nitrochlorobenzene. Sa kaso ng nitration ng phenol, ang mga teknolohikal na paghihirap ay lumitaw dahil sa masiglang paglitaw ng reaksyon ng nitration, na sinamahan ng ilang tarring ng mass ng reaksyon. Bilang karagdagan, ang pagkonsumo ng enerhiya para sa paghihiwalay ay mataas O- At n-isomer . Kaya, ito ay pinaka-makatuwirang makuha n-nitrophenol sa pamamagitan ng hydrolysis ng nitrochlorobenzene, na isang produktong pang-industriya. Kahit na ang simpleng halimbawang ito ay nagpapakita na ang pagsusuri ng retrosynthetic ay nangangailangan ng isang tiwala na kaalaman sa mga organikong reaksyon, ang kanilang mekanismo, isang ideya ng mga mapagkukunan ng mga hilaw na materyales at ang kanilang kakayahang magamit. Ang mga posibilidad para sa pagbuo ng teknolohiya ng produksyon ay tinutukoy ng mga kondisyon para sa pagsasagawa ng mga reaksyon, ang instrumental na disenyo ng mga proseso, mga isyu ng maximum na paggamit ng mga hilaw na materyales, pati na rin ang mga isyu sa ekonomiya at kapaligiran.
Pagkatapos gumuhit ng mga alternatibong plano para sa pagkuha ng gamot, bumuo pinakamainam na paraan pang-industriya synthesis (OMPS). Ang pagbuo ng OMPS ay nangangailangan ng pagsasaalang-alang ang mga sumusunod na salik:
1) minimum na dami mga yugto. Ang bawat yugto ay nagkakahalaga ng oras at hilaw na materyales, at pinapataas ang dami ng basura. Ang synthesis ay dapat na maikli hangga't maaari. Maipapayo na gumamit ng mga reaksyon na isinasagawa sa isang yugto o, ayon sa kahit man lang, hindi nangangailangan ng paghihiwalay ng mga intermediate na produkto;
2) output sa bawat yugto. Sa isip, ang output ay dapat na quantitative (sa katotohanan, ito ay napakabihirang), ngunit hindi bababa sa maximum na posible. Ito ay kanais-nais na ang paghihiwalay ng produkto ay simple at naa-access;
3) chemoselectivity ng reaksyon. Mula sa isang praktikal na pananaw, napakahalaga na isagawa ang reaksyon sa isa sa ilang mga sentro ng reaksyon ng panimulang tambalan (regioselectivity) o upang makakuha ng isa sa mga posibleng stereoisomer (stereoselectivity). Ang pagsasaalang-alang sa kinakailangang ito ay nakakatulong upang maiwasan ang maingat na trabaho sa paghihiwalay ng mga isomer at binabawasan ang dami ng basura sa produksyon;
4) mga kondisyon ng reaksyon. Ang pagbabago ay dapat maganap sa ilalim ng madaling matamo na mga kondisyon at hindi dapat sinamahan ng paggamit o pagpapalabas ng mga lubhang nasusunog, sumasabog o nakakalason na mga sangkap;
5) ang proseso ay hindi dapat humantong sa anumang sakuna sa kapaligiran;
6) ang mga by-product ng proseso ay dapat na madaling alisin at, sa isip, ay dapat gamitin o madaling gamutin.
Sa totoong mga kondisyon ng produksyon, ang kahirapan ay nakasalalay sa katotohanan na ang pagsasaalang-alang sa lahat ng mga salik na ito ay humahantong sa magkasalungat na mga resulta, at ang OMPS ay nagiging hindi maliwanag. Ang technologist ay dapat magbigay ng kagustuhan sa mga pamamaraan na nagbibigay ng pinakamataas na pang-ekonomiyang epekto, ngunit hindi nakakapinsala sa kapaligiran.
1.3. hilaw na materyal na base
industriya ng kemikal at parmasyutiko
Ang mga pangunahing produkto na nakuha gamit ang fine, basic, petrochemical synthesis, wood chemistry, coke at microbiological production.
Upang planuhin ang synthesis ng isang tiyak na gamot at teknolohikal na disenyo ng mga proseso, kinakailangan muna sa lahat na bumaling sa panitikan at alamin ang estado ng pag-unlad ng industriya sa ating bansa at sa ibang bansa. Ang ikalawang hakbang ay upang suriin ang umiiral o bagong binuo na mga alternatibong pamamaraan para sa pagkuha ng gamot sa mga tuntunin ng paggamit ng iba't ibang uri ng mga hilaw na materyales sa bawat pamamaraan, ang gastos at kakayahang magamit. Halimbawa: sa synthesis ng isang gamot kailangan itong gamitin n-nitrochlorobenzene. Ginagawa ito sa Berezniki Chemical Plant, Rubezhansky Chemical Plant (Ukraine) at Merk (Germany). Ang halaga ng 1 tonelada ng produkto ay pareho, ngunit ang mga gastos sa transportasyon ay ibang-iba. Bilang karagdagan, kinakailangan upang suriin ang pagiging maaasahan ng tagapagtustos. Siyempre, ang pinaka-maaasahang paraan ay ang paggawa nito sa iyong sariling pabrika, ngunit ang halaga ng malakihang produksyon, siyempre, ay mas mababa kaysa sa iyong sariling maliit.
Ang mga pangunahing industriya na nagbibigay ng mga hilaw na materyales para sa pang-industriyang produksyon ng mga sintetikong gamot sa industriya ng kemikal-parmasyutiko (CPI):
1) kemikal na pagproseso ng karbon, langis, gas, kahoy;
2) paghihiwalay ng mga produkto mula sa mga hilaw na materyales na pinagmulan ng halaman at hayop;
3) microbiological synthesis.
Tingnan natin ang bawat isa sa mga mapagkukunan.
PANGKALAHATANG RESIPI."
1. Kahulugan ng paksa ng pharmacology at mga gawain nito.
2. Mga yugto ng pag-unlad ng pharmacology.
3.Mga paraan ng pag-aaral ng pharmacology sa Russia.
4. Mga paraan upang makahanap ng mga gamot.
5. Mga prospect para sa pagbuo ng pharmacology.
7. Ang konsepto ng mga gamot, mga sangkap na panggamot at mga form ng dosis.
8. Pag-uuri ng mga gamot ayon sa lakas,
sa pamamagitan ng pagkakapare-pareho at aplikasyon.
9. Ang konsepto ng galenic at new-galenic na paghahanda.
10. Ang konsepto ng pharmacology ng estado.
Pinag-aaralan ng pharmacology ang epekto ng mga gamot sa katawan.
1. Paghahanap ng mga bagong gamot at dalhin ang mga ito sa praktikal na gamot.
2. Pagpapabuti umiiral na mga gamot(pagtanggap ng mga gamot na may hindi gaanong binibigkas na mga epekto)
3. Maghanap ng mga gamot na may mga bagong therapeutic effect.
4. Pag-aaral ng tradisyunal na gamot.
Ang gamot ay dapat na: mabisa, hindi nakakapinsala at may kalamangan sa mga gamot ng grupong ito.
MGA YUGTO NG PHARMACOLOGY DEVELOPMENT.
1st stage- empiric (primitive communal)
Ang mga random na pagtuklas ay mga random na paghahanap.
ika-2 yugto- emperiko-mystical (pagmamay-ari ng alipin)
Ang hitsura ng mga unang form ng dosis
(mabangong tubig,)
Hippocrates, Paracelsus, Galen.
ika-3 yugto- relihiyoso - eskolastiko o pyudal.
ika-4 na yugto- siyentipikong pharmacology, pagtatapos ng U111 simula ng ika-1 siglo.
1st stage- pre-Petrine
Noong 1672, binuksan ang pangalawang parmasya, kung saan mayroong buwis (nakolekta ang pagbabayad).
Sa ilalim ng Peter 1, 8 botika ang binuksan.
ika-2 yugto- pre-rebolusyonaryo
ika-3 yugto- moderno
Nabubuo ang siyentipikong pharmacology. Ang pagtatapos ng ika-16 na siglo at ang yugtong ito ay nauugnay sa pagbubukas ng mga medikal na faculties sa mga unibersidad.
PARAAN NG PAG-AARAL.
1.Napaglalarawan. Nestor Maximovich
2. Eksperimental: ang unang laboratoryo ay binuksan sa Tartu.
Mga Tagapagtatag: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.
3. Eksperimental-klinikal. Lumilitaw ang mga unang klinika.
Botkin, Pavlov, Kravkov.
4. Eksperimental - klinikal Sa pathologically binago na mga organo.
Academician Pavlov and Kravkov, sila rin ang mga founder
pharmacology ng Russia.
Academician Pavlov - pag-aaral ng panunaw, ANS, CVS.
Kravkov - (mag-aaral ni Pavlov) - inilathala ang unang aklat-aralin sa pharmacology,
na muling inilimbag ng 14 na beses.
5. Eksperimental - klinikal sa mga pathologically nagbago na organo
isinasaalang-alang ang dosis.
Nikolaev at Likhachev - ipinakilala ang konsepto ng dosis.
Noong 1920, binuksan ang VNIHFI.
Noong 1930, binuksan ang VILR.
Noong 1954, binuksan ang Research Institute of Pharmacology at Chemistry of Therapy sa Academy of Medical Sciences.
Ang "gintong edad" ng pharmacology ay nagsimula noong 1954.
Noong 1978, sa aming halaman ng Medpreparatov - NIIA. (Biosynthesis)
MGA PRINSIPYO NG PAGLIKHA NG MGA BAGONG GAMOT.
Ang mga resultang gamot ay katulad ng mga umiiral sa buhay
katawan (halimbawa, adrenaline).
2.Paglikha ng mga bagong gamot batay sa kilalang biologically
3.Imperyal na landas. Random na pagtuklas, paghahanap.
4. Pagkuha ng mga gamot mula sa mga produkto ng fungi at microorganisms
(antibiotics).
5. Pagkuha ng mga gamot mula sa mga halamang gamot.
MGA PROSPEK PARA SA PAGBUBUO NG PHARMACOLOGY.
1. Taasan ang antas at kahusayan ng klinikal na pagsusuri.
2. Itaas ang antas at kalidad ng pangangalagang medikal.
3. Lumikha at dagdagan ang produksyon ng mga bagong gamot para sa paggamot ng mga pasyente ng kanser, mga pasyente diabetes mellitus, SSS.
4. Pagbutihin ang kalidad ng pagsasanay para sa mid- at senior-level na mga tauhan.
Ito ay isang sangay ng pharmacology na nag-aaral ng mga patakaran para sa pagrereseta, paghahanda at pagbibigay ng mga gamot sa mga pasyente.
RECIPE- Ito nakasulat na kahilingan doktor, humihingi ng paghahanda
at pagbibigay ng gamot sa pasyente.
Ayon sa Order No. 110 ng Ministry of Health ng Russia ng 2007 No. 148-1 U/-88, mayroong tatlong anyo ng mga form ng reseta.
FORM 107/U- Maaari kang magreseta ng: isang lason o hindi hihigit sa dalawang simple o makapangyarihan.
Para sa mga simple at malakas, ang reseta ay may bisa sa loob ng dalawang buwan, at para sa malakas at may alkohol - sa loob ng 10 araw.
FORM 148/U- Inilabas sa dalawang kopya ng ipinag-uutos na pagpuno bilang isang kopya ng carbon, para sa pagbibigay ng mga gamot nang walang bayad o sa mga kagustuhang termino.
Ang pagkakaiba sa pagitan ng form No. 2 at form No. 3
FORM No. 1. 1. Stamp o code ng klinika.
2.Petsa ng reseta.
3.F.I.O. pasyente, edad.
4.F.I.O. doktor.
5. Ang gamot ay inireseta.
6.Stamp at lagda.
Ang recipe ay isang legal na dokumento
FORM Blg. 2. 1.Stamp at code.
2.Ipinahiwatig: libre.
3. Ang mga recipe na ito ay may sariling numero.
4. Ipahiwatig ang numero ng sertipiko ng pensiyon.
5. Isang gamot lamang ang inireseta.
FORM Blg. 3. Ang recipe ay nakasulat sa mga espesyal na anyo na gawa sa moire na papel, kulay rosas na kulay, ang mga alon ay nakikita sa liwanag, i.e. Ang form na ito ay hindi maaaring pekeng.
Ito ay isang espesyal na form ng accounting, may kulay rosas na kulay, mga watermark at isang serye
Pagkakaiba mula sa form No. 3 mula sa iba pang mga anyo ng kaukulang mga form.
1. Ang bawat form ay may sariling serye at numero (halimbawa, ХГ - No. 5030)
2. Ang bilang ng kasaysayan ng medikal o kasaysayan ng outpatient ay nakasaad sa form ng reseta
3. Ang mga form ay naka-imbak sa mga safe, sila ay sarado at naselyohang, i.e. ay tinatakan. Ang isang talaan ng mga pormularyo ng reseta ay iniingatan sa isang espesyal na journal, na binibilangan, sinilid at selyadong.
4. Ang taong responsable para sa pag-iimbak ay isinasagawa sa pamamagitan ng utos sa ospital o klinika.
5. Isang substance lamang ang inireseta para sa mga gamot, na inireseta lamang ng doktor mismo at pinatunayan ng punong manggagamot o tagapamahala. departamento.
MGA TUNTUNIN PARA SA PAGSULAT NG MGA RESITO:
Ang reseta ay nakasulat lamang bolpen, hindi pinapayagan ang mga pagwawasto at pagtawid. Inilabas lamang sa Latin.
Ang mga solidong sangkap na panggamot ay inireseta sa gramo (halimbawa: 15.0),
Ang mga likidong sangkap ay ipinahiwatig sa ml.,
· Ang ethyl alcohol sa purong anyo nito ay ibinebenta mula sa bodega ng parmasya na angro i.e. sa timbang. at samakatuwid, para sa mga layunin ng accounting, ito ay nakasulat sa mga reseta ayon sa timbang, ibig sabihin, sa gramo
Pinahihintulutan ang mga tradisyonal na pagdadaglat. (tingnan ang pagkakasunud-sunod)
Ang pirma ay nakasulat sa Russian o sa pambansang wika. Ang paraan ng aplikasyon ay ipinahiwatig.
BAWAL: sa lagda isulat ang mga expression tulad ng:
panloob
o ang paggamit ay kilala.
Ang bawat parmasya ay may talaan ng mga maling reseta.
DRUG SUBSTANCE ay isang sangkap na ginagamit para sa paggamot,
pag-iwas at pagsusuri ng mga sakit.
GAMOT ay isang gamot (l.f.) na naglalaman ng isa o higit pang mga sangkap na panggamot at ginawa sa isang partikular na form ng dosis.
FORM NG DOSAGE - Ito ay isang anyo ng isang gamot na ginagawang maginhawang gamitin.
Paksa: KLASIFIKASYON NG MGA DROGA NG
KAPANGYARIHAN NG PAGKILOS.
1. Lason at narkotiko. (listahan A. mga pulbos)
Ang mga ito ay itinalaga (Venena "A"), na nakaimbak sa mga standglass, ang label ay itim,
Ang pangalan ng gamot ay nakasulat sa puting mga titik. Iniimbak alinsunod sa Order No. 328 ng 08/23/1999 sa mga safe, sa ilalim ng lock at key, nilagyan ng tunog o light alarm, na selyado sa gabi. Ang susi ay hawak ng taong responsable sa pagrerehistro ng mga narcotic substance.
Naka-on sa loob ligtas na pinto, listahan A - ang mga nakakalason na gamot ay ipinahiwatig, na nagpapahiwatig ng pinakamataas na solong dosis at ang pinakamataas araw-araw na dosis.. Sa loob ng safe ay may hiwalay na lugar kung saan nakaimbak ang mga espesyal na bagay mga nakakalason na sangkap(sublimate, arsenic).
2.Makapangyarihan
(Heroica "B")
Ang label sa mga rod ay puti, ang mga pangalan ng mga sangkap ay nakasulat sa mga pulang titik, at naka-imbak sa mga ordinaryong cabinet.
3. Pangkalahatang aksyong gamot.
Maaari din silang ilagay sa mga regular na cabinet.
Ang label ay puti, nakasulat sa itim na mga titik.
CLASSIFICATION BY CONSISTENCY.
Nahahati sa:
1. Solid.
CLASSIFICATION AYON SA PARAAN NG APPLICATION:
1.Para sa panlabas na paggamit.
2.Para sa panloob na paggamit.
3.Para sa mga iniksyon.
Ayon sa paraan ng paggawa ng mga form ng dosis ng likido ang mga gamot ay inuri sa isang espesyal na grupo, na tinatawag na galenic
GALENIC NA PAGHAHANDA- ito ay mga extract ng alkohol mula sa mga hilaw na materyales na panggamot, na naglalaman ng mga sangkap ng ballast kasama ang mga aktibong sangkap. - (walang therapeutic effect ang mga substance at hindi rin nakakasama sa katawan)
NOVOGALENIC NA PAGHAHANDA:- ang mga gamot na ito ay pinadalisay hangga't maaari
mula sa mga sangkap ng ballast. Pangunahing naglalaman ang mga ito ng purong aktibong sangkap.
MGA AKTIBONG SUstansya- ito ay mga kemikal na dalisay na sangkap ng isang tiyak na direksyon therapeutic action.
BALLAST SUBSTANCES- bawasan o dagdagan ang epekto ng therapeutic action nang hindi nagdudulot ng pinsala sa kalusugan
Ang STATE PHARMACOPOEIA ay isang koleksyon ng mga pangkalahatang pamantayan ng estado na tumutukoy sa kalidad, bisa at kaligtasan ng mga gamot. Naglalaman ito ng mga artikulo sa pagtukoy ng qualitative at quantitative na nilalaman ng mga sangkap sa mga form ng dosis.
Paglikha ng mga gamot - mahabang proseso, na kinabibilangan ng ilang pangunahing yugto - mula sa pagtataya hanggang sa pagbebenta sa isang parmasya.
Ang paglikha ng isang bagong gamot ay isang serye ng mga sunud-sunod na yugto, na ang bawat isa ay dapat matugunan ang ilang mga regulasyon at pamantayang naaprubahan. mga ahensya ng gobyerno, Pharmacopoeial Committee, Pharmacological Committee, Department of the Ministry of Health ng Russian Federation para sa Introduction of New Medicines.
Ang pagbuo ng isang bagong gamot ay kinabibilangan ng mga sumusunod na yugto:
- 1) Ang ideya ng paglikha ng isang bagong gamot. Karaniwan itong lumitaw bilang isang resulta ng magkasanib na gawain ng mga siyentipiko ng dalawang specialty: mga pharmacologist at synthetic chemist. Nasa yugto na ito, ang isang paunang pagpili ng mga synthesized compound ay isinasagawa, na, ayon sa mga eksperto, ay maaaring potensyal na biologically active substances.
- 2) Synthesis ng mga pre-selected structures. Sa yugtong ito, ang pagpili ay isinasagawa din, bilang isang resulta kung saan ang mga sangkap, atbp., ay hindi napapailalim sa karagdagang pananaliksik.
- 3) Pharmacological screening at preclinical testing. Ang pangunahing yugto, kung saan ang mga hindi nakakumbinsi na sangkap na na-synthesize sa nakaraang yugto ay tinanggal.
- 4) Klinikal na pagsusuri. Ginagawa lamang ito para sa mga promising na biologically active substance na nakapasa sa lahat ng yugto ng pharmacological screening.
- 5) Pag-unlad ng teknolohiya para sa paggawa ng isang bagong gamot at isang mas nakapangangatwiran na form ng dosis.
- 6) Paghahanda ng dokumentasyon ng regulasyon, kabilang ang mga pamamaraan para sa kontrol sa kalidad ng parehong gamot mismo at ang form ng dosis nito.
- 7) Pagpapasok ng mga gamot sa industriyal na produksyon at pagsubok sa lahat ng yugto ng produksyon sa pabrika.
Pagkuha ng bagong aktibong sangkap ( aktibong sangkap o isang kumplikadong mga sangkap) nagpapatuloy sa tatlong pangunahing direksyon.
- - Empirical path: screening, incidental findings;
- - Direktang synthesis: pagpaparami ng istraktura ng mga endogenous na sangkap, kemikal na pagbabago ng mga kilalang molekula;
- - Naka-target na synthesis (nakapangangatwiran na disenyo ng isang kemikal na tambalan), batay sa pag-unawa sa ugnayang "estruktura ng kemikal-pagkilos na parmasyutiko".
Ang empirical na paraan (mula sa Greek empeiria - karanasan) ng paglikha ng mga gamot na sangkap ay batay sa "pagsubok at pagkakamali" na pamamaraan, kung saan ang mga pharmacologist ay kumukuha ng isang bilang ng mga kemikal na compound at tinutukoy gamit ang isang set mga pagsubok sa biyolohikal(sa molecular, cellular, organ level at sa buong hayop) ang presensya o kawalan ng ilang partikular na aktibidad sa parmasyutiko. Kaya, ang pagkakaroon ng aktibidad na antimicrobial ay tinutukoy sa mga microorganism; aktibidad na antispasmodic - sa nakahiwalay na makinis na mga organo ng kalamnan (ex vivo); hypoglycemic na aktibidad batay sa kakayahang magpababa ng mga antas ng asukal sa dugo sa mga hayop sa pagsubok (sa vivo). Pagkatapos, kabilang sa mga kemikal na compound na pinag-aaralan, ang mga pinaka-aktibo ay pinili at ang antas ng kanilang pharmacological na aktibidad at toxicity ay inihambing sa mga umiiral na gamot na ginagamit bilang isang pamantayan. Ang pamamaraang ito ng pagpili ng mga aktibong sangkap ay tinatawag pagsusuri sa droga(mula sa English screen - salain, pag-uri-uriin). Ang isang bilang ng mga gamot ay ipinakilala sa medikal na kasanayan bilang resulta ng mga aksidenteng pagtuklas. Kaya, ang antimicrobial effect ng isang azo dye na may sulfonamide side chain (red streptocide) ay ipinahayag, bilang isang resulta kung saan ang isang buong grupo ng mga chemotherapeutic agent, sulfonamides, ay lumitaw.
Ang isa pang paraan upang lumikha ng mga panggamot na sangkap ay ang pagkuha ng mga compound na may partikular na uri ng aktibidad ng pharmacological. Ito ay tinatawag na directed synthesis ng medicinal substances.
Ang unang yugto ng naturang synthesis ay ang pagpaparami ng mga sangkap na nabuo sa mga buhay na organismo. Ito ay kung paano na-synthesize ang adrenaline, norepinephrine, isang bilang ng mga hormone, prostaglandin, at bitamina.
Ang pagbabago sa kemikal ng mga kilalang molekula ay ginagawang posible na lumikha ng mga panggamot na sangkap na may mas malinaw na pharmacological effect at mas kaunti. side effect. Kaya, ang pagbabago sa kemikal na istraktura ng carbonic anhydrase inhibitors ay humantong sa paglikha ng thiazide diuretics, na may mas malakas na diuretic na epekto.
Ang pagpapakilala ng mga karagdagang radical at fluorine sa molekula ng nalidixic acid ay naging posible upang makuha bagong grupo mga ahente ng antimicrobial pinahabang spectrum fluoroquinolones pagkilos na antimicrobial.
Ang naka-target na synthesis ng mga panggamot na sangkap ay nagsasangkot ng paglikha ng mga sangkap na may paunang natukoy na mga katangian ng pharmacological. Ang synthesis ng mga bagong istruktura na may aktibidad na putative ay madalas na isinasagawa sa klase ng mga kemikal na compound kung saan ang mga sangkap na may tiyak na direksyon ng pagkilos ay natagpuan na. Ang isang halimbawa ay ang paglikha ng mga H2 blocker mga receptor ng histamine. Ang histamine ay kilala bilang isang makapangyarihang secretagogue hydrochloric acid sa tiyan at ang mga antihistamine na iyon (ginagamit para sa mga reaksiyong alerdyi) huwag alisin ang epektong ito. Sa batayan na ito, napagpasyahan na mayroong mga subtype ng mga receptor ng histamine na nagsasagawa ng iba't ibang mga pag-andar, at ang mga subtype ng receptor na ito ay hinarangan ng mga sangkap ng iba't ibang mga istruktura ng kemikal. Ito ay hypothesized na ang pagbabago ng histamine molecule ay maaaring humantong sa paglikha ng mga pumipili na antagonist ng gastric histamine receptors. Bilang resulta ng makatuwirang disenyo ng molekula ng histamine, ang antiulcer na gamot na cimetidine, ang unang H2 histamine receptor blocker, ay lumitaw noong kalagitnaan ng 70s ng ika-20 siglo. Paghihiwalay ng mga nakapagpapagaling na sangkap mula sa mga tisyu at organo ng mga hayop, halaman at mineral
Sa ganitong paraan, ang mga nakapagpapagaling na sangkap o mga complex ng mga sangkap ay nakahiwalay: mga hormone; galenic, novogalenic na paghahanda, organopreparations at mineral. Ang paghihiwalay ng mga nakapagpapagaling na sangkap na mga produkto ng mahahalagang aktibidad ng fungi at microorganism gamit ang mga pamamaraan ng biotechnology (cellular at genetic engineering). Ang biotechnology ay tumatalakay sa paghihiwalay ng mga panggamot na sangkap na mga produkto ng mahahalagang aktibidad ng fungi at microorganism.
Ang biotechnology ay gumagamit ng mga biological system sa isang pang-industriya na sukat at biological na proseso. Karaniwang ginagamit ang mga microorganism, cell culture, plant at animal tissue culture.
Ang mga biotechnological na pamamaraan ay gumagawa semisynthetic antibiotics. Ang malaking interes ay ang paggawa ng insulin ng tao sa isang pang-industriya na sukat gamit ang genetic engineering. Ang mga biotechnological na pamamaraan ay binuo para sa paggawa ng somatostatin, follicle-stimulating hormone, thyroxine, mga steroid hormone. Matapos makuha ang isang bagong aktibong sangkap at matukoy ang pangunahing nito mga katangian ng pharmacological Ito ay sumasailalim sa isang bilang ng mga preclinical na pag-aaral.
May iba't ibang gamot magkaibang termino kaangkupan. Ang buhay ng istante ay ang panahon kung saan ang produktong panggamot ay dapat ganap na matugunan ang lahat ng mga kinakailangan ng nauugnay na pamantayan ng kalidad ng Estado. Ang katatagan (stability) ng isang medicinal substance (DS) at ang kalidad nito ay malapit na magkakaugnay. Ang pamantayan para sa katatagan ay ang pagpapanatili ng kalidad ng gamot. Ang pagbawas sa dami ng nilalaman ng isang pharmacologically active substance sa isang gamot ay nagpapatunay sa kawalang-tatag nito. Ang prosesong ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng pare-pareho ang rate ng decomposition ng gamot. Ang pagbaba sa dami ng nilalaman ay hindi dapat sinamahan ng pagbuo ng mga nakakalason na produkto o mga pagbabago sa pisikal at kemikal na mga katangian LW. Bilang isang patakaran, ang pagbawas sa dami ng mga gamot ng 10% ay hindi dapat mangyari sa loob ng 3-4 na taon sa mga natapos na form ng dosis at sa loob ng 3 buwan sa mga gamot na inihanda sa isang parmasya.
Ang shelf life ng mga gamot ay nauunawaan bilang ang tagal ng panahon kung saan dapat nilang ganap na mapanatili ang kanilang therapeutic activity, hindi nakakapinsala at, sa mga tuntunin ng qualitative at quantitative na mga katangian, sumunod sa mga kinakailangan ng Global Fund o Federal Pharmacopoeia, alinsunod sa kung saan ang mga ito ay inilabas at inimbak sa ilalim ng mga kondisyong itinatadhana sa mga artikulong ito.
Pagkatapos ng petsa ng pag-expire, ang gamot ay hindi maaaring gamitin nang walang muling kontrol sa kalidad at isang kaukulang pagbabago sa itinatag na petsa ng pag-expire.
Ang mga prosesong nagaganap sa panahon ng pag-iimbak ng mga gamot ay maaaring humantong sa mga pagbabago sa kanilang komposisyon ng kemikal o pisikal na katangian(pagbuo ng sediment, pagkawalan ng kulay o estado ng pagsasama-sama). Ang mga prosesong ito ay humantong sa isang unti-unting pagkawala ng aktibidad ng pharmacological o sa pagbuo ng mga impurities na nagbabago sa direksyon ng pagkilos ng pharmacological.
Ang buhay ng istante ng mga gamot ay nakasalalay sa pisikal, kemikal at biyolohikal na mga prosesong nagaganap sa mga ito. Ang mga prosesong ito ay lubos na naiimpluwensyahan ng temperatura, halumigmig, liwanag, pH, komposisyon ng hangin at iba pang mga kadahilanan.
SA mga pisikal na proseso na nangyayari sa panahon ng pag-iimbak ng gamot ay kinabibilangan ng: pagsipsip at pagkawala ng tubig; pagbabago sa estado ng phase, halimbawa ng pagkatunaw, pagsingaw o sublimation, delamination, pagpapalaki ng mga particle ng dispersed phase, atbp. Kaya, kapag nag-iimbak ng mga highly volatile substance (ammonia solution, bromine camphor, yodo, iodoform, mahahalagang langis) ang nilalaman ng gamot sa form ng dosis ay maaaring magbago.
Ang mga proseso ng kemikal ay nangyayari sa anyo ng mga reaksyon ng hydrolysis, pagbabawas ng oksihenasyon, racemization, at pagbuo ng mga high-molecular compound. Ang mga biological na proseso ay nagdudulot ng mga pagbabago sa mga gamot sa ilalim ng impluwensya ng mahahalagang aktibidad ng mga microorganism, na humahantong sa pagbawas sa katatagan ng mga gamot at impeksyon sa tao.
Ang mga gamot ay kadalasang nahawahan ng saprophytes, na laganap sa kapaligiran. Ang mga saprophyte ay may kakayahang mabulok organikong bagay: protina, lipid, carbohydrates. Ang yeast at filamentous fungi ay sumisira sa mga alkaloids, antipyrine, glycosides, glucose, at iba't ibang bitamina.
Ang buhay ng istante ng isang gamot ay maaaring bumaba nang husto dahil sa hindi magandang kalidad ng packaging. Halimbawa, kapag nag-iimbak ng mga solusyon sa iniksyon sa mga bote o ampoules na gawa sa mababang kalidad na baso, ang sodium at potassium silicate ay inilipat mula sa baso papunta sa solusyon. Ito ay humahantong sa pagtaas ng pH value ng medium at pagbuo ng tinatawag na "sparkles" (mga particle ng basag na salamin). Kapag tumaas ang pH, ang mga asin ng alkaloid at sintetikong nitrogen-containing base ay nabubulok na may pagbaba o pagkawala ng therapeutic effect at pagbuo ng mga nakakalason na produkto. Ang mga solusyon sa alkalina ay nagpapagana ng mga proseso ng oksihenasyon ascorbic acid, aminazine, ergotal, vikasol, bitamina, antibiotics, glycosides. Bilang karagdagan, ang alkalinity ng salamin ay nagtataguyod din ng pag-unlad ng microflora.
Ang shelf life ng mga gamot ay maaaring tumaas sa pamamagitan ng stabilization.
Dalawang paraan ng pagpapapanatag ng gamot ang ginagamit - pisikal at kemikal.
Ang mga pisikal na paraan ng pagpapapanatag ay karaniwang nakabatay sa pagprotekta sa mga panggamot na sangkap mula sa masamang epekto panlabas na kapaligiran. SA mga nakaraang taon Ang ilang mga pisikal na pamamaraan ay iminungkahi upang mapataas ang katatagan ng mga gamot sa panahon ng kanilang paghahanda at pag-iimbak. Halimbawa, ginagamit ang freeze drying ng mga thermolabile substance. Kaya, ang isang may tubig na solusyon ng benzylpenicillin ay nagpapanatili ng aktibidad nito sa loob ng 1 - 2 araw, habang ang dehydrated na gamot ay aktibo sa loob ng 2 - 3 taon. Ang ampulasyon ng mga solusyon ay maaaring isagawa sa isang daloy ng mga inert na gas. Posibleng mag-aplay ng mga proteksiyon na coatings sa solid heterogenous system (tablet, dragees, granules), pati na rin ang microencapsulation.
Gayunpaman, ang mga pisikal na paraan ng pagpapapanatag ay hindi palaging epektibo. Samakatuwid, ang mga pamamaraan ng pag-stabilize ng kemikal batay sa pagpapakilala ng mga espesyal na sangkap sa mga gamot ay mas madalas na ginagamit. mga excipients- mga stabilizer. Tinitiyak ng mga stabilizer ang katatagan ng physicochemical, microbiological properties, at biological na aktibidad ng mga gamot sa isang partikular na panahon ng pag-iimbak. Ang pagpapapanatag ng kemikal ay mayroon espesyal na kahulugan para sa mga gamot na nakalantad iba't ibang uri isterilisasyon, lalo na ang thermal. Kaya, ang pagpapapanatag ng mga gamot ay isang kumplikadong problema, kabilang ang pag-aaral ng paglaban ng mga gamot sa anyo ng mga tunay na solusyon o dispersed system sa mga pagbabagong kemikal at kontaminasyon ng microbial.
Ang pagbuo ng mga bagong gamot ay pinagsama-samang isinasagawa ng maraming sangay ng agham, na may pangunahing papel na ginagampanan ng mga espesyalista sa larangan ng kimika, pharmacology, at parmasya. Ang paglikha ng isang bagong gamot ay isang serye ng mga sunud-sunod na yugto, ang bawat isa ay dapat matugunan ang ilang mga probisyon at pamantayan na inaprubahan ng mga ahensya ng gobyerno - ang Pharmacopoeial Committee, ang Pharmacological Committee, ang Kagawaran ng Ministri ng Kalusugan ng Russian Federation para sa Pagpapakilala ng Mga Bagong Gamot.
Ang proseso ng paglikha ng mga bagong gamot ay isinasagawa alinsunod sa internasyonal na pamantayan- GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice - Quality
pang-industriya na kasanayan) at GCP (Good Clinical Practice).
Isang tanda ng pagsunod sa isang bagong gamot na binuo sa mga pamantayang ito ay ang opisyal na pag-apruba ng proseso ng karagdagang pananaliksik - IND (Investigation New Drug).
Ang paggawa ng isang bagong aktibong sangkap (aktibong sangkap o kumplikadong mga sangkap) ay nagpapatuloy sa tatlong pangunahing direksyon.
Chemical synthesis ng medicinal substances Empirical route: screening, incidental findings; Direktang synthesis: pagpaparami ng istraktura ng mga endogenous na sangkap, pagbabago ng kemikal ng mga kilalang molekula; Naka-target na synthesis (nakapangangatwiran na disenyo ng isang kemikal na tambalan), batay sa isang pag-unawa sa "estruktura ng kemikal - pagkilos ng parmasyutiko" na relasyon.
Ang empirical na paraan (mula sa Greek empeiria - karanasan) ng paglikha ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay batay sa pamamaraang "pagsubok at pagkakamali", kung saan ang mga pharmacologist ay kumukuha ng isang bilang ng mga kemikal na compound at tinutukoy gamit ang isang hanay ng mga biological na pagsubok (sa molekular, cellular, mga antas ng organ at sa buong hayop) ang presensya o ang kanilang kakulangan ng ilang partikular na aktibidad sa parmasyutiko. Kaya, ang pagkakaroon ng aktibidad na antimicrobial ay tinutukoy sa mga microorganism; aktibidad na antispasmodic - sa nakahiwalay na makinis na mga organo ng kalamnan (ex vivo); aktibidad ng hypoglycemic - sa pamamagitan ng kakayahang babaan ang mga antas ng asukal sa dugo sa mga hayop sa pagsubok (sa vivo). Pagkatapos, kabilang sa mga kemikal na compound na pinag-aaralan, ang mga pinaka-aktibo ay pinili at ang antas ng kanilang pharmacological na aktibidad at toxicity ay inihambing sa mga umiiral na gamot, na ginagamit bilang isang pamantayan. Ang ganitong paraan ng pagpili ng mga aktibong substance ay tinatawag na drug screening (mula sa English, screen - to sift out, sort). Ang isang bilang ng mga gamot ay ipinakilala sa medikal na kasanayan bilang resulta ng mga aksidenteng pagtuklas. Kaya, ang antimicrobial effect ng isang azo dye na may sulfonamide side chain (red streptocide) ay ipinahayag, bilang isang resulta kung saan lumitaw ang isang buong grupo ng mga chemotherapeutic agent - sulfonamides.
Ang isa pang paraan upang lumikha ng mga panggamot na sangkap ay ang pagkuha ng mga compound na may partikular na uri ng aktibidad ng pharmacological. Ito ay tinatawag na directed synthesis ng medicinal substances. Ang unang yugto ng naturang synthesis ay ang pagpaparami ng mga sangkap na nabuo sa mga buhay na organismo. Ito ay kung paano na-synthesize ang adrenaline, norepinephrine, isang bilang ng mga hormone, prostaglandin, at bitamina.
Ang kemikal na pagbabago ng mga kilalang molekula ay ginagawang posible na lumikha ng mga panggamot na sangkap na may mas malinaw na pharmacological effect at mas kaunting mga side effect. Kaya, ang pagbabago sa kemikal na istraktura ng carbonic anhydrase inhibitors ay humantong sa paglikha ng thiazide diuretics, na may mas malakas na diuretic na epekto.
Ang pagpapakilala ng mga karagdagang radical at fluorine sa molekula ng nalidixic acid ay naging posible upang makakuha ng isang bagong pangkat ng mga ahente ng antimicrobial - mga fluoroquinolones na may pinahabang spectrum ng pagkilos na antimicrobial.
Ang naka-target na synthesis ng mga panggamot na sangkap ay nagsasangkot ng paglikha ng mga sangkap na may paunang natukoy na mga katangian ng pharmacological. Ang synthesis ng mga bagong istruktura na may aktibidad na putative ay madalas na isinasagawa sa klase ng mga kemikal na compound kung saan ang mga sangkap na may tiyak na direksyon ng pagkilos ay natagpuan na. Ang isang halimbawa ay ang paglikha ng H2-histamine receptor blockers. Napag-alaman na ang histamine ay isang malakas na stimulator ng pagtatago ng hydrochloric acid sa tiyan at ang mga antihistamine (ginagamit para sa mga reaksiyong alerdyi) ay hindi nag-aalis ng epekto na ito. Sa batayan na ito, napagpasyahan na mayroong mga subtype ng histami - mga bagong receptor na gumaganap ng iba't ibang mga pag-andar, at ang mga subtype ng receptor na ito ay hinarangan ng mga sangkap ng iba't ibang mga istruktura ng kemikal. Ito ay hypothesized na ang pagbabago ng histamine molecule ay maaaring humantong sa paglikha ng mga pumipili na antagonist ng gastric histamine receptors. Bilang resulta ng makatuwirang disenyo ng molekula ng histamine, ang antiulcer na gamot na cimetidine, ang unang H2-histamine receptor blocker, ay lumitaw noong kalagitnaan ng 70s ng ika-20 siglo.
Paghihiwalay ng mga nakapagpapagaling na sangkap mula sa mga tisyu at organo ng mga hayop, halaman at mineral
Sa ganitong paraan, ang mga nakapagpapagaling na sangkap o mga complex ng mga sangkap ay nakahiwalay: mga hormone; galenic, novogalenic na paghahanda, organopreparations at mineral substance.
Ang paghihiwalay ng mga nakapagpapagaling na sangkap na mga produkto ng mahahalagang aktibidad ng fungi at microorganism gamit ang mga pamamaraan ng biotechnology (cellular at genetic engineering)
Ang biotechnology ay tumatalakay sa paghihiwalay ng mga panggamot na sangkap na mga produkto ng mahahalagang aktibidad ng fungi at microorganism.
Gumagamit ang biotechnology ng mga biological system at biological na proseso sa isang pang-industriya na sukat. Karaniwang ginagamit ang mga microorganism, cell culture, plant at animal tissue culture.
Ang mga semi-synthetic na antibiotic ay nakuha gamit ang mga biotechnological na pamamaraan. Ang malaking interes ay ang paggawa ng insulin ng tao sa isang pang-industriya na sukat gamit ang genetic engineering. Ang mga biotechnological na pamamaraan ay binuo para sa produksyon ng somatostatin, follicle-stimulating hormone, thyroxine, at steroid hormones.
Matapos makakuha ng isang bagong aktibong sangkap at matukoy ang mga pangunahing katangian ng parmasyutiko, sumasailalim ito sa isang serye ng mga preclinical na pag-aaral.
