Mga yugto ng pag-unlad ng droga. Pangunahing direksyon ng paghahanap at paglikha ng mga panggamot na sangkap
Mga gastos sa paglikha ng bago mga gamot: mula 5 hanggang 15 taon q mula $1 milyon hanggang $1 bilyon q 2
Ang mga pangunahing yugto ng paglikha ng mga produktong panggamot: n n n Paglikha ng isang biologically active substance (extract mula sa mga halaman o tissue ng hayop, biotechnological o chemical synthesis, paggamit ng natural na mineral) Pharmacological studies (pharmacodynamic, pharmacokinetic at toxicological studies) Pagsusuri ng mga dokumento sa preclinical studies sa ang Federal Service for Supervision of Medicines kalusugan at panlipunang pag-unlad(FGU" Science Center pagsusuri ng mga produktong medikal") Mga klinikal na pagsubok (mga yugto 1-4) Pagsusuri ng mga dokumento sa mga klinikal na pagsubok sa Serbisyong Pederal para sa Pagsubaybay sa Pangangalaga sa Kalusugan at Pag-unlad ng Panlipunan (FGU "Scientific Center para sa Eksperto ng mga Produktong Medikal") Order ng Ministry of Health at ang Russian Federation at pagsasama sa rehistro ng estado gamot Panimula sa medikal na kasanayan (organisasyon ng produksyon at paggamit sa mga institusyong medikal) 4
Pagkilala sa mga biologically active substances (medicinal substances) A. Paghihiwalay ng mga gamot mula sa natural panggamot na hilaw na materyales. B. Chemical synthesis ng mga gamot C. Biotechnological na pamamaraan (cellular at genetic engineering) 5
A. Paghihiwalay ng mga gamot mula sa natural na panggamot na hilaw na materyales n n halaman mga tissue ng hayop mula sa mga bukal ng mineral 6
B. Chemical synthesis ng mga gamot: n Empirical na ruta q q n Random na natuklasan Screening Targeted synthesis q q q q Enantiomer (chiral transition) Antisense peptides Anti-idiopathic antibodies Antisense nucleotides Paglikha ng mga prodrug Paglikha ng mga biological na produkto I-clone ang mga gamot (ako rin) C. Biotechnological na pamamaraan (cellular at genetic engineering) 7
Paraan ng naka-target na paghahanap para sa biologically active substances: q q Screening High-throughput screening § Batay sa pag-aaral ng dependence ng biological action sa chemical structure (paglikha ng pharmacophore) § Batay sa dependence ng biological action sa physicochemical properties ng compounds . § Mga pamamaraan ng regression pag-aaral ng kaugnayan sa pagitan ng kemikal na istruktura at biological na aktibidad § Pattern recognition analysis para sa paghula ng biological na aktibidad mga kemikal na compound(mula sa molecule hanggang descriptor) (combinatorial chemistry). 8
q Virtual screening § Paghahambing ng mga istruktura na may database ng mga biologically active substances (Flex, Catalyst, Pass, Microcosm programs, atbp.). § Quantum chemical modelling ng pakikipag-ugnayan ng isang gamot sa isang receptor (pagbuo ng isang 3D na modelo at docking). § Fragment-oriented na disenyo ng ligand. § Kombinatoryal na disenyo ng mga ligand. 9
Mga paraan para sa pag-screen ng mga biologically active substance: n n n Sa mga hayop Sa mga nakahiwalay na organo at tissue Sa mga nakahiwalay na cell Sa mga fragment ng cell (membrane, receptors) Sa mga molekula ng protina (enzymes) 10
Pananaliksik sa isang pharmacological laboratory (GLP standard) n n n Sa mga intact na hayop Sa mga hayop na may eksperimental na patolohiya Pag-aaral ng mekanismo ng pagkilos Pag-aaral ng toxicological properties Dami ng mga aspeto ng pharmacology (ED 50, LD 50, IC 50, atbp.) 11
12
Pananaliksik sa laboratoryo ng mga natapos na form ng dosis n Pagbuo ng mga form ng dosis ng gamot. Pagbuo ng mga makabagong porma ng dosis ( mahabang acting, naka-target na paghahatid, na may mga espesyal na katangian ng pharmacokinetic, atbp.). Pag-aaral ng bioavailability ng form ng dosis ng gamot Pag-unlad ng isang pharmacopoeial monograph ng gamot at isang pharmacopoeial monograph ng pamantayan ng gamot. 13
Pananaliksik sa laboratoryo ng mga pharmacokinetics ng mga form ng dosis n n Pag-unlad ng mga pamamaraan quantification gamot sa biological tissues. Pagpapasiya ng pangunahing mga parameter ng pharmacokinetic ng gamot sa mga eksperimentong pag-aaral at sa clinic. Pagpapasiya ng ugnayan sa pagitan ng pharmacokinetic at mga parameter ng parmasyutiko gamot. 14
Bioethical na pagsusuri ng pananaliksik sa droga n n n Ang pagsasagawa ng legal at etikal na kontrol ng preclinical na pananaliksik ay batay sa mga internasyonal na pamantayan. Mga kondisyon ng pamumuhay at pagkain. Sangkatauhan ng paggamot. Mga kondisyon para sa pagkatay ng mga hayop (anesthesia). Koordinasyon ng protocol ng pananaliksik sa komisyon ng bioethics. 15
Pananaliksik sa laboratoryo ng toxicology ng gamot. n n n n n Pagpapasiya ng matinding toxicity (LD 50, sa dalawang species ng hayop at magkaibang ruta ng pangangasiwa). Pag-aaral ng kakayahang mag-ipon (pharmacokinetic o toxicological method). Pag-aaral ng subacute o talamak na toxicity (sa tatlong dosis at ruta ng pangangasiwa, ayon sa pagkakabanggit) klinikal na aplikasyon). Pagpapasiya ng epekto sa male at female gonads (gonadotropic effect). Pagkilala sa mga epekto ng transplacental (embryotoxicity, teratogenicity, fetotoxicity at mga epekto sa postnatal period). Pag-aaral ng mutagenic properties. Pagpapasiya ng allergenicity at lokal na nakakainis na epekto ng gamot. Pagpapasiya ng immunotropicity ng gamot. Pag-aaral ng mga katangian ng carcinogenic. 16
Mga kinakailangan para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot n n n n Kontrol na grupo ng mga pasyente. Randomization ng mga pasyente ayon sa mga grupo ng pag-aaral. Paggamit ng double-blind na pag-aaral at placebo. Malinaw na pamantayan para sa pagsasama at pagbubukod ng mga pasyente mula sa pag-aaral (upang pumili ng isang homogenous na populasyon ng mga pasyente na may katulad na kalubhaan ng patolohiya). Malinaw na pamantayan para sa nakamit na epekto. Pagbibilang ng mga epekto. Paghahambing sa reference na gamot. Pagsunod sa mga prinsipyong etikal (informed consent). 17
Mga karapatan ng mga pasyente na nakikilahok sa mga klinikal na pagsubok. n n n Ø Ø Kusang-loob sa pakikilahok sa pag-aaral (nakasulat na pahintulot) Kabatiran ng pasyente tungkol sa pag-aaral Mandatory health insurance para sa pasyente. Karapatan na tanggihan ang pakikilahok sa pag-aaral. Ang mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot sa mga menor de edad ay hindi pinapayagan. Ang mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot sa: mga menor de edad, walang mga magulang, mga buntis na kababaihan, mga bilanggo ng militar, mga bilanggo ay ipinagbabawal. 18
Mga yugto ng mga klinikal na pagsubok ng mga gamot. n n n n 1st phase. Isinasagawa sa mga malulusog na boluntaryo ( pinakamainam na dosis, pharmacokinetics). 2nd phase. Isinagawa sa no malaking grupo mga pasyente (hanggang 100 -200 mga pasyente). Mga randomized na pagsubok na kinokontrol ng placebo. ika-3 yugto. Mga random na pag-aaral sa isang malaking grupo ng mga pasyente (hanggang ilang libo) kumpara sa mga kilalang gamot. ika-4 na yugto. Mga klinikal na pag-aaral pagkatapos ng pagpaparehistro. Randomization, kontrol. Pharmacoepidemiological at pharmacoeconomic na pag-aaral. 19
Kontrolin pangmatagalang kahihinatnan paggamit ng mga gamot. n n n Koleksyon ng impormasyon tungkol sa mga side effect at nakakalason na katangian. Pagsasagawa ng pharmacoepidemiological studies (pag-aaral ng pharmacotherapeutic at toxic properties). Aplikasyon mula sa tagagawa o iba pang mga organisasyon upang alisin ang gamot mula sa pagpaparehistro. 20
Mga gastos para sa paglikha ng mga bagong gamot: mula 5 hanggang 15 taon
mula $1 milyon hanggang $1 bilyon
2
Mga pangunahing termino:
sangkap ng drogapilot batch ng isang produktong panggamot
produktong panggamot
3
Ang mga pangunahing yugto ng paglikha ng mga gamot:
Paglikha ng isang biologically active substance (halaman ng halamano tissue ng hayop, biotechnological o chemical synthesis,
paggamit ng mga likas na mineral)
Pag-aaral sa pharmacological (pharmacodynamic,
pharmacokinetic at toxicological na pag-aaral)
Pagsusuri ng mga dokumento sa preclinical studies sa
Serbisyong Pederal para sa Pagsubaybay sa Pangangalaga sa Kalusugan at
panlipunang pag-unlad (FSI "Scientific Center for Expertise of Means
medikal na paggamit")
Mga klinikal na pagsubok (mga yugto 1-4)
Pagsusuri ng mga dokumento sa mga klinikal na pagsubok sa Federal
serbisyo para sa pangangasiwa sa larangan ng kalusugan at panlipunan
pag-unlad (FSI "Scientific Center for Expertise of Medical Products
application") Order ng Ministry of Health at ng Russian Federation at pagsasama sa estado
rehistro ng mga gamot
Panimula sa medikal na kasanayan (organisasyon ng produksyon at
gamitin sa mga institusyong medikal)
4
Pagkilala sa biologically active substances (medicinal substances)
A. Paghihiwalay ng mga gamot mula sa naturalpanggamot na hilaw na materyales.
B. Chemical synthesis ng mga gamot
C. Biotechnological na pamamaraan (cell at
genetic engineering)
5A. Paghihiwalay ng mga gamot mula sa
natural na gamot
hilaw na materyales
halaman
tissue ng hayop
mula sa mga bukal ng mineral
6B. Chemical synthesis ng mga gamot:
Empirikal na landas
Random na paghahanap
Screening
Nakadirekta synthesis
Enantiomer (chiral transition)
Antisense peptides
Anti-idiopathic antibodies
Antisensenucleotides
Paglikha ng mga prodrugs
Paglikha ng mga biological na produkto
Mga clone ng gamot (ako rin)
C. Biotechnological na pamamaraan
(cell at genetic engineering)
7
Mga pamamaraan para sa naka-target na paghahanap para sa mga biologically active substance:
ScreeningHigh Throughput Screening
Batay sa pag-aaral ng dependence ng biological
mga aksyon mula sa istrukturang kemikal (paglikha
pharmacophore)
Batay sa pag-asa ng biological action
sa mga katangian ng physicochemical ng mga compound.
Mga pamamaraan ng regression para sa pag-aaral ng relasyon sa pagitan ng
istrukturang kemikal at biyolohikal
aktibidad
Pagsusuri sa pagkilala ng pattern para sa hula
biological na aktibidad ng mga kemikal na compound
(mula sa molecule hanggang descriptor) (combinatorial
kimika).
8Virtual screening
Pagma-map ng mga istruktura sa database
mga biologically active substance
(Flex, Catalyst, Pass, Microcosm at
atbp.).
Quantum chemical modelling
pakikipag-ugnayan ng mga gamot-receptor
(pagbuo ng 3D model at docking).
Fragment-oriented na disenyo
ligand.
Kombinatorial na disenyo ng mga ligand.
9
10. Mga pamamaraan para sa pagsusuri ng mga biologically active substance:
Sa mga hayopSa mga nakahiwalay na organo at tisyu
Sa mga nakahiwalay na selula
Sa mga fragment ng cell (mga lamad,
mga receptor)
Sa mga molekula ng protina (mga enzyme)
10
11. Pananaliksik sa isang pharmacological laboratory (GLP standard)
Sa mga buo na hayopSa mga hayop na may pang-eksperimentong
patolohiya
Pag-aaral ng mekanismo ng pagkilos
Pag-aaral ng mga toxicological na katangian
Dami ng mga aspeto ng pharmacology
(ED50, LD50, IC50, atbp.)
11
12.
Mga pangunahing form ng dosisffffforms
Solid
likido
Malambot
Mga kapsula
Iba pa
Pills
Mga solusyon
Mga pamahid
gelatinous
Dragee
Mga pagsususpinde
Mga paste
Enteric
Mga pulbos
decoctions,
mga pagbubuhos
Mga suppositories
Mga butil
Mga gayuma
Mga plaster
Pills
Mga extract
I-retard ang mga tablet
Biphasic release retard tablets
Gastrointestinal
therapeutic system
12
Retard capsules
Gastrointestinal
therapeutic system
13. Magsaliksik sa laboratoryo ng mga natapos na form ng dosis
Pag-unlad ng mga form ng dosis ng gamot.Pag-unlad ng mga makabagong form ng dosis
(mahabang kumikilos, naka-target na paghahatid,
na may espesyal na pharmacokinetic
ari-arian, atbp.).
Pag-aaral ng bioavailability ng form ng dosis
gamot
Pagbuo ng isang pharmacopoeial monograph para sa gamot at
pharmacopoeial monograph ng pamantayan ng gamot.
13
14. Pananaliksik sa laboratoryo ng mga pharmacokinetics ng mga form ng dosis
Pag-unlad ng mga pamamaraan ng damipagpapasiya ng gamot sa biological tissues.
Pagpapasiya ng mga pangunahing pharmacokinetics
mga parameter ng gamot sa pang-eksperimentong
pananaliksik at sa klinika.
Pagtukoy sa ugnayan sa pagitan ng
pharmacokinetic at pharmacological
mga parameter ng gamot.
14
15. Bioethical na pagsusuri ng pananaliksik sa gamot
Pagsasagawa ng legal at etikalkontrol ng mga preclinical na pag-aaral
batay sa mga internasyonal na pamantayan.
Mga kondisyon ng pamumuhay at pagkain.
Sangkatauhan ng paggamot.
Mga kondisyon para sa pagkatay ng mga hayop (anesthesia).
Koordinasyon ng protocol ng pag-aaral sa
komisyon sa bioethics.
15
16. Pananaliksik sa laboratoryo ng toxicology ng mga gamot.
Pagpapasiya ng matinding toxicity (LD50, sa dalawang species ng hayop atiba't ibang ruta ng pangangasiwa).
Pag-aaral ng kakayahang mag-ipon (pharmacokinetic o
toxicological na pamamaraan).
Subacute o talamak na toxicity na pag-aaral (sa tatlo
dosis ayon sa ruta ng pangangasiwa ayon sa klinikal
aplikasyon).
Pagpapasiya ng epekto sa mga lalaki at babae na gonad
(gonadotropic effect).
Ang pagtuklas ng mga epekto ng transplacental (embryotoxicity,
teratogenicity, fetotoxicity at mga epekto sa postnatal
panahon).
Pag-aaral ng mutagenic properties.
Pagpapasiya ng allergenicity at lokal na pangangati
produktong panggamot.
Pagpapasiya ng immunotropicity ng gamot.
Pag-aaral ng mga katangian ng carcinogenic.
16
17. Mga kinakailangan para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot
Kontrolin ang pangkat ng mga pasyente.Randomization ng mga pasyente ayon sa mga grupo ng pag-aaral.
Ang paggamit ng "double-blind" na pag-aaral at
placebo.
Malinaw na pamantayan para sa pagsasama at pagbubukod ng mga pasyente mula sa
pananaliksik (upang pumili ng isang homogenous na populasyon ng mga pasyente
na may katulad na kalubhaan ng patolohiya).
Malinaw na pamantayan para sa nakamit na epekto.
Pagbibilang ng mga epekto.
Paghahambing sa reference na gamot.
Pagsunod sa mga prinsipyong etikal (informed
kasunduan).
17
18. Mga karapatan ng mga pasyenteng lumalahok sa mga klinikal na pagsubok.
Kusang-loob ng pakikilahok sa pag-aaral (nakasulatkasunduan)
Ang kamalayan ng pasyente sa pag-aaral
Mandatoryong seguro sa kalusugan ng pasyente.
Karapatan na tanggihan ang pakikilahok sa pag-aaral.
Mga klinikal na pag-aaral ng bago
gamot para sa mga menor de edad.
Ang mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot ay ipinagbabawal
gamot para sa:
menor de edad na walang magulang
mga buntis
mga tauhan ng militar
mga bilanggo.
18
19. Mga yugto ng mga klinikal na pagsubok ng mga gamot.
1st phase.Isinasagawa sa mga malulusog na boluntaryo (pinakamainam na dosis,
pharmacokinetics).
2nd phase.
Isinasagawa ito sa isang maliit na grupo ng mga pasyente (hanggang sa 100-200
may sakit). Randomized na kontrolado ng placebo
pananaliksik.
ika-3 yugto.
Mga random na pagsubok sa isang malaking grupo
mga pasyente (hanggang ilang libo) kung ihahambing sa kilala
droga.
ika-4 na yugto.
Mga klinikal na pag-aaral pagkatapos ng pagpaparehistro.
Randomization, kontrol. Pharmacoepidemiological at
pananaliksik sa pharmacoeconomic.
19
20. Pagsubaybay sa mga pangmatagalang kahihinatnan ng paggamit ng mga gamot.
Koleksyon ng impormasyon tungkol sa mga side effect atnakakalason na katangian.
Pagsasagawa ng pharmacoepidemiological
pananaliksik (pag-aaral
pharmacotherapeutic at nakakalason
ari-arian).
Tagagawa o iba pang aplikasyon
mga organisasyon upang alisin ang gamot mula sa
pagpaparehistro.
Tanong 1. Mga prinsipyo ng paghahanap ng mga bagong gamot, mga paraan ng pagpapakilala sa mga ito sa medikal na kasanayan
Ang pag-unlad ng pharmacology ay nailalarawan sa pamamagitan ng patuloy na paghahanap at paglikha ng mga bagong gamot. Ang pagtuklas ng gamot ay nagsisimula sa pagsasaliksik ng mga chemist at pharmacologist, na ang malikhaing pagtutulungan ay talagang mahalaga sa pagtuklas ng mga bagong gamot. Kasabay nito, ang paghahanap para sa mga bagong pondo ay umuunlad sa maraming direksyon.
Ang pangunahing ruta ay ang CHEMICAL synthesis ng mga gamot, na maaaring ipatupad sa anyo ng DIRECTED synthesis o may EMPIRIKAL na ruta. Kung ang direktang synthesis ay nauugnay sa pagpaparami ng mga sustansya (insulin, adrenaline, norepinephrine), ang paglikha ng mga antimetabolite (PABA-sulfonamides), pagbabago ng mga molekula ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad (mga pagbabago sa istraktura ng acetylcholine - ganglion blocker hygronium), atbp., kung gayon ang empirical na landas ay binubuo ng alinman mula sa mga random na paghahanap, o paghahanap sa pamamagitan ng screening, iyon ay, pagsasala ng iba't ibang kemikal na compound para sa pharmacological activity.
Ang isang halimbawa ng mga empirical na natuklasan ay ang kaso ng pagtuklas ng isang hypoglycemic effect kapag gumagamit ng sulfonamides, na kasunod na humantong sa paglikha ng sulfonamide synthetic perforal antidiabetic agent (butamide, chlorpropamide).
Ang isa pang opsyon para sa empirical na ruta sa paglikha ng mga gamot ay ang SCREENING METHOD, na napakahirap din sa paggawa. Gayunpaman, ito ay hindi maiiwasan, lalo na kung ang isang bagong klase ng mga compound ng kemikal ay pinag-aaralan, ang mga katangian nito, batay sa kanilang istraktura, ay mahirap hulaan (hindi epektibong paraan). At dito ang computerization ng siyentipikong pananaliksik ay kasalukuyang gumaganap ng malaking papel.
Sa kasalukuyan, ang mga gamot ay pangunahing nakukuha sa pamamagitan ng naka-target kemikal na synthesis, na maaaring isagawa a) sa pamamagitan ng pagkakatulad (pagpapakilala ng mga karagdagang chain, radical) b) sa pamamagitan ng complementarity, iyon ay, pagsusulatan sa anumang mga receptor ng mga tisyu at organo.
Sa arsenal ng mga gamot, bilang karagdagan sa mga sintetikong gamot, ang isang makabuluhang lugar ay inookupahan ng mga paghahanda at indibidwal na mga sangkap mula sa MEDICINAL RAW MATERIALS na pinagmulan ng halaman o hayop, pati na rin mula sa iba't ibang mga mineral. Ang mga ito ay pangunahing galenic at novogalenic na gamot, alkaloid, at glycoside. Kaya, ang morphine, codeine, papaverine ay nakuha mula sa opium, reserpine mula sa Rauflphia serpentine, at cardiac glycosides - digitoxin, digoxin - mula sa foxglove; wala sa linya mga glandula ng endocrine malaki baka- mga hormone, immunoactive na gamot (insulin, thyroidin, taactivin, atbp.).
Ang ilang mga gamot ay basurang produkto ng fungi at microorganism. Ang isang halimbawa ay antibiotics. Ang mga nakapagpapagaling na sangkap ng halaman, hayop, microbial, fungal na pinagmulan ay madalas na nagsisilbing batayan para sa kanilang synthesis, pati na rin ang kasunod na mga pagbabagong kemikal at ang paggawa ng semi-synthetic at mga sintetikong gamot.
Ang bilis ng paglikha ng gamot ay bumibilis sa pamamagitan ng paggamit ng mga pamamaraan ng genetic engineering (insulin, atbp.).
Ang isang bagong gamot, na dumaan sa lahat ng "sieves" na ito (pag-aaral ng pharmacoactivity, pharmacodynamics, pharmacokinetics, pag-aaral ng mga side effect, toxicity, atbp.) ay pinapayagan para sa mga klinikal na pagsubok. Ang paraan ng "blind control", ang placebo effect, ang paraan ng double "blind control" ay ginagamit dito, kapag hindi alam ng doktor o ng pasyente kung kailan ginamit ang placebo. Isang espesyal na komisyon lamang ang nakakaalam. Ang mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa mga tao, at sa maraming bansa ito ay ginagawa sa mga boluntaryo. Dito, siyempre, maraming legal, deontological, moral na aspeto ng problema ang lumitaw, na nangangailangan ng kanilang malinaw na pag-unlad, regulasyon at pag-apruba ng mga batas sa bagay na ito.
Ang ilang mga pagtuklas sa larangan ng pharmacology at ang kanilang pagpapatupad sa medikal na kasanayan:
1865 - naitatag ang epekto ng cardiac glycosides sa puso
1879 - pagkatuklas ng nitroglycerin
1921 - pagtuklas ng insulin
1939 - pagkatuklas ng penicillin
1942 - pagkatuklas ng mga unang gamot na antitumor
1952 - pagkatuklas ng mga psychotropic na gamot
1955 – mga oral contraceptive
1958 - unang β-blockers
1987 - pangkat ng mga statin (mga gamot na nagpapababa ng lipid)
1992 - Mga inhibitor ng ACE
1994 - mga inhibitor ng proton pump
tanong 2. . Mga relaxant ng kalamnan ng peripheral na pagkilos (mga gamot na tulad ng curare, mekanismo ng pagkilos, mga pharmacodynamics: pipecuronium bromide (Arduan), suxamethonium iodide (Ditylin), atracurium (Tracrium), tubocurarine. Mga hakbang upang makatulong sa kaso ng labis na dosis.
Pag-uuri:
1) Mga ahente ng antidepolarizing:
Tubocurarine chloride
Pancuronium bromide
Pipecuronium bromide
2) Mga ahente ng depolarizing:
3) Mga sangkap ng halo-halong uri ng pagkilos:
Dioxonium
1 .Ang mga antidepolarizing na gamot ay humaharang sa mga n-cholinergic receptor at nakakasagabal sa depolarizing effect ng acetylcholine. Ang epekto ng pagharang sa mga channel ng ion ay pangalawang kahalagahan. Ang mga antidepolarizing agent ay maaaring mapagkumpitensya o hindi mapagkumpitensyang n-anticholinergic blocker. Kaya, ang tunay na mapagkumpitensyang antagonism ay posible sa pagitan ng isang curare-like substance (halimbawa, tubocurarine) at acetylcholine sa epekto nito sa n-cholinergic receptors. Kung, laban sa background ng isang neuromuscular block na dulot ng tubocurarine, ang konsentrasyon ng acetylcholine sa lugar ng n-cholinergic receptors ng end plate ay makabuluhang tumaas, ito ay hahantong sa pagpapanumbalik ng neuromuscular transmission (competitively acting acetylcholine ay aalisin tubocurarine na nauugnay sa mga cholinergic receptor). Kung sa parehong oras ang konsentrasyon ng tubocurarine ay muling nadagdagan sa ilang mga halaga, kung gayon ang epekto ng pagharang ay magaganap muli. Ang mga gamot na tulad ng Curare na kumikilos sa prinsipyong ito ay tinatawag na mapagkumpitensya. Kasama rin sa mga mapagkumpitensyang gamot ang pancuronium (Pavulon) at pipecuronium (Arduan). Bilang karagdagan, may mga hindi mapagkumpitensyang gamot (halimbawa, Prestonal). Sa kasong ito, ang mala-curare na gamot at acetylcholine ay lumilitaw na tumutugon sa magkaiba ngunit nauugnay na mga substrate ng endplate receptor.
2. Ang mga depolarizing agent (halimbawa, ditilin) ay nagpapasigla sa mga n-cholinergic receptor at nagiging sanhi ng patuloy na depolarization ng postsynaptic membrane. Sa una, ang pag-unlad ng depolarization ay ipinahayag ng kalamnan twitching-fasciculations (neuromuscular transmission ay panandaliang pinadali). Pagkatapos ng maikling panahon, nangyayari ang isang myoparalytic effect.
3. Ang ilang mga gamot na tulad ng curare ay may magkahalong uri ng pagkilos (maaaring may kumbinasyon ng mga katangian ng depolarizing at antidepolarizing). Ang dioxonium (isang depolarizing-noncompetitive na gamot) ay kabilang sa grupong ito. Una, nagdudulot ito ng panandaliang depolarization, na sinusundan ng non-depolarizing block.
Batay sa tagal ng kanilang myoparalytic action, ang mga curare-like na gamot ay maaaring nahahati sa tatlong grupo: short-acting (5-10 min) - ditilin, medium-acting (20-50 min) - tubocurarine, pipecuronium, pancuronium.
Karamihan sa mga gamot na tulad ng curare ay may mataas na selectivity ng pagkilos laban sa neuromuscular synapses. Kasabay nito, maaari rin nilang maimpluwensyahan ang iba pang bahagi ng reflex arc. Ang isang bilang ng mga antidepolarizing na sangkap ay may katamtamang aktibidad na pagharang ng ganglion (lalo na ang tubocurarine), isa sa mga pagpapakita kung saan ay isang pagbawas sa presyon ng dugo, pati na rin ang isang nagbabawal na epekto sa mga n-cholinergic receptor ng sinocarotid zone at adrenal medulla. Ang ilang mga sangkap (pancuronium) ay may binibigkas na m-anticholinergic (vagolytic) na epekto sa puso, na humahantong sa tachycardia.
Ang Tubocurarine at ilang iba pang mga gamot ay maaaring pasiglahin ang pagpapalabas ng histamine, na sinamahan ng pagbaba ng presyon ng dugo at pagtaas ng tono ng kalamnan ng bronchial.
Ang mga depolarizing curare-like na gamot ay may tiyak na epekto sa balanse ng electrolyte. Bilang resulta ng depolarization ng postsynaptic membrane, ang mga potassium ions ay umalis sa mga skeletal na kalamnan at ang kanilang nilalaman sa extracellular fluid at pagtaas ng plasma ng dugo. Ito ay maaaring magdulot ng cardiac arrhythmias.
Ang mga depolarizing curare-like substance ay nagpapasigla sa annulospiral endings ng skeletal muscles. Ito ay humahantong sa pagtaas ng afferent impulses sa proprioceptive fibers at maaaring maging sanhi ng pagsugpo ng monosynaptic reflexes.
Ang mga gamot na tulad ng Curare, na mga quaternary ammonium compound, ay hindi gaanong nasisipsip sa gastrointestinal tract, kaya't ang mga ito ay pinangangasiwaan nang parenteral, kadalasang intravenously.
Ang mga gamot na tulad ng Curare ay malawakang ginagamit sa anesthesiology sa panahon ng iba't ibang surgical intervention. Sa pamamagitan ng pagdudulot ng pagpapahinga ng mga kalamnan ng kalansay, lubos nilang pinadali ang maraming mga operasyon sa mga organo ng thoracic at mga lukab ng tiyan, gayundin sa itaas at lower limbs. Ginagamit ang mga ito para sa tracheal intubation, bronchoscopy, pagbabawas ng mga dislocation at reposition ng mga fragment ng buto. Bilang karagdagan, ang mga gamot na ito ay minsan ginagamit sa paggamot ng tetanus at electroconvulsive therapy.
Ang mga side effect ng mga gamot na tulad ng curare ay hindi likas na nagbabanta. Maaaring bumaba ang presyon ng dugo (tubocurarine) at tumaas (ditiline). Ang tachycardia ay tipikal para sa isang bilang ng mga gamot. Minsan nangyayari ang cardiac arrhythmias (ditiline), bronchospasm (tubocurarine), at tumaas na intraocular pressure (ditiline). Ang mga depolarizing substance ay nailalarawan sa pananakit ng kalamnan. Sa mga indibidwal na may genetically determined deficiency ng plasma choline esterase, ang ditilin ay maaaring magdulot ng matagal na apnea (hanggang 6-8 na oras o higit pa sa halip na karaniwang 5-10 minuto).
Ang mga gamot na tulad ng Curare ay dapat gamitin nang may pag-iingat sa mga sakit sa atay, bato, at sa katandaan.
Dapat tandaan na ang mga gamot na tulad ng curare ay pinipigilan o ganap na pinapatay ang paghinga. Samakatuwid, maaari silang magamit sa medikal na kasanayan lamang sa pagkakaroon ng mga antagonist at lahat kinakailangang kondisyon para sa artipisyal na paghinga.
Tanong 3. Mga ahente ng antianginal na beta-blocker at blocker mga channel ng calcium. Mekanismo ng pagkilos na antianginal, pharmacodynamics. Mga katangian ng paghahambing– propranolol (anaprilin), atenolol (tenormin), verapamil, (isoptin), nifedipine. Mga pahiwatig para sa paggamit. Side effect.
MGA BETA BLOCKERS
Ang grupong ito ng mga pondo sa mga nakaraang taon ay natagpuan ang malawakang paggamit para sa paggamot ng isang bilang ng mga therapeutic na sakit.
Mayroong mga di-pumipili na beta-blocker (timolol, propranolol, sotalol, nadolol, oxprenolol, pindolol, atbp.) at mga pumipili na beta-1 blocker (metoprolol, atenolol, acebutolol, atbp.).
Ang therapeutic activity ng grupong ito ng mga gamot para sa angina pectoris ay dahil sa kanilang kakayahang hadlangan ang impluwensya ng sympathetic nervous system sa puso, na humahantong sa pagbawas sa trabaho nito at pagbaba sa pagkonsumo ng myocardial oxygen.
Ang ANAPRILIN (propranolol, inderal, obzidan; mga tablet na 0.01 at 0.04) ay isang non-cardioselective beta-blocker na walang sariling sympathomimetic na aktibidad na may panandaliang epekto. Binabawasan ng Anaprilin ang lahat ng 4 na function ng puso, pangunahin ang myocardial contractility. Ang pinaka-binibigkas na epekto ay sinusunod sa loob ng 30-60 minuto, ang therapeutic effect, dahil sa maikling kalahating buhay (2.5-3.2 na oras), ay tumatagal ng 5-6 na oras. Nangangahulugan ito na ang gamot ay dapat inumin 4-5 beses sa isang araw. Ang Anaprilin ay ginagamit lamang para sa pag-iwas sa mga pag-atake ng angina, eksklusibo sa tipikal na anyo nito, dahil sa vasospastic form ng angina laban sa background ng mga naka-block na beta-adrenergic receptors, ang mga catecholamines ay magpapataas ng spasm ng mga coronary vessel.
Mga side effect: nabawasan ang myocardial contractility, bradycardia, AV block, bronchospasm; pagduduwal, pagsusuka, pagtatae, pangkalahatang kahinaan, pagkahilo, at kung minsan ay mga reaksiyong alerdyi. Mga posibleng sintomas ng depresyon. Sa sabay-sabay na paggamit ng mga ahente ng hypoglycemic, mayroong panganib ng hypoglycemia.
CALCIUM ANTAGONISTS (CALCIUM CHANNEL BLOCKERS)
Ang kahalagahan ng calcium sa pagganap ng katawan ng mahahalagang function ay napakalaki. Ang kaltsyum ay kinakailangan upang makontrol ang mga proseso ng paggulo at pagsugpo sa parehong makinis at skeletal na mga kalamnan. Nagmumula sa panlabas na kapaligiran o mula sa intracellular depot sa ilalim ng impluwensya ng iba't ibang stimuli, ang calcium ay nakikipag-ugnayan sa mga protina na nagbubuklod ng calcium ng cytoplasm, na kumikilos bilang mga regulator.
Para sa mga daluyan ng puso at dugo, ang kahalagahan ng calcium ay medyo naiiba, na nauugnay sa pamamayani (sa puso o mga daluyan ng dugo) ng mga tiyak na protina na nagbubuklod ng calcium. Ang mga myocardiocytes ay may espesyal na protina - troponin (leiotonin), at ang makinis na vascular myocytes ay may espesyal na heat-stable na calcium-dependent protein calmodulin. Depende sa kung mas kumikilos sila sa troponin o calmodulin, ang ilang mga blocker ng calcium channel ay may mas malaking epekto sa puso at iba pa sa mga daluyan ng dugo. Halimbawa, ang isang calcium antagonist tulad ng VERAPAMIL ay may mas malaking epekto sa puso (ang antiarrhythmic effect nito ay napakahalaga).
Ang antianginal na epekto ng mga gamot sa pangkat na ito ay nauugnay kapwa sa kanilang direktang epekto sa myocardium at, higit sa lahat, sa kanilang epekto sa peripheral hemodynamics. Ang mga antagonist ng kaltsyum ay humaharang sa pagpasok ng calcium sa makinis na selula ng kalamnan, at sa gayon ay binabawasan ang kakayahang kumontra. Ang epekto ng mga gamot na ito sa coronary vessels ay nailalarawan bilang antispastic bilang isang resulta, ang coronary daloy ng dugo ay tumataas, at dahil sa epekto sa mga peripheral na sisidlan- bumababa ang presyon ng dugo. Binabawasan nito ang afterload sa puso at pinapabuti ang daloy ng dugo sa ischemic zone. Binabawasan ng mga gamot na ito ang mekanikal na gawain ng puso at ang pangangailangan ng myocardial oxygen, at pinapataas ang bilang ng mga collateral. Kapag ginamit sa mga pasyente, bumababa ang dalas at intensity ng pag-atake ng angina at tumataas ang tolerance sa pisikal na aktibidad.
Ang Nifedipine ay kadalasang ginagamit para sa layuning ito (mga kasingkahulugan: phenigidine, corinfar, cordafen, cordipine, atbp.; tab. 0, 01). Ang epekto ay nangyayari sa loob ng 15-20 minuto at tumatagal ng 4-6 na oras. Ang gamot ay mas mababa sa nitroglycerin sa mga tuntunin ng antianginal effect.
Hindi tulad ng verapamil, ang gamot ay may mahinang aktibidad na antiarrhythmic at lubos na binabawasan ang diastolic pressure. Pinapapahinga nito ang mga coronary vessel lalo na sa vasospastic angina. Sa pangkalahatan, para sa form na ito ng angina, mas mainam ang mga calcium antagonist. Bilang karagdagan sa nifedipine, ang pangalawang henerasyong nifedipine derivatives na nilikha noong 80s: isradipine (syn.: lomir) ay ginagamit para sa talamak na paggamot ng angina.
Ang grupong ito ng mga gamot ay gumagawa ng isang maliit na bilang ng mga side effect: pagbaba ng presyon ng dugo, pananakit ng ulo, panghihina ng kalamnan, pagduduwal, paninigas ng dumi. Ang patuloy na paggamit ng mga gamot sa loob ng 2-3 buwan ay humahantong sa pagbuo ng pagpapaubaya.
Para sa angina na may bradycardia, gumamit ng ephedrine derivative - OXYPHEDRINE (ildamen, MYOPHEDRINE; mga tablet na 0.016). Ang gamot ay may bahagyang agonist na aktibidad patungo sa mga beta-1 na receptor ng puso, may direktang coronary dilatatory effect, at pinatataas ang myocardial contractility nang walang labis na pagtaas ng oxygen demand. Ang isa pang katulad na gamot na NONACHLAZINE, na ginawa sa loob ng bansa, ay magagamit sa mga tablet na 0.03 - isang phenothiazine derivative. Ang gamot ay may positibong inotropic effect at binabawasan ang tono ng coronary arteries.
Kapag ginagamot ang mga pasyente na may angina pectoris, ginagamit din ang isang gamot tulad ng dipyridamole (chimes), isang pyrimidine derivative. Ang gamot na ito ay kumikilos sa microcirculation ng dugo sa mga maliliit na sisidlan, na pumipigil sa pagsasama-sama ng platelet, pinatataas ang bilang ng mga collateral at ang intensity ng collateral na daloy ng dugo, gayunpaman, maaari itong maging sanhi ng isang "magnakaw" na sintomas, lalo na kapag pinangangasiwaan ng intravenously sa mga pasyente na may malubhang coronary atherosclerosis, dahil ang gamot ay nagdudulot ng pagluwang ng mga sisidlan na hindi apektado ng sclerosis. Sa kabilang banda, ang gamot na ito ay ipinahiwatig para sa mga pasyente na may angina pectoris, at dahil din sa iba't ibang mga kadahilanan, nadagdagan ang pamumuo ng dugo.
Ang mga produkto tulad ng validol ay mayroon uri ng reflex mga aksyon. Ang gamot na ito ay naglalaman ng menthol (25% na solusyon ng menthol sa menthol ester ng isovaleric acid). Ito ay isang mahinang ahente ng antianginal at mayroon sedative effect at isang katamtamang reflex vasodilator effect. Ipinahiwatig para sa banayad na anyo ng angina.
Ticket 10
MGA YUGTO NG PAGLIKHA NG MGA BAGONG GAMOT
Ang pagbuo ng mga bagong gamot ay pinagsama-samang isinasagawa ng maraming sangay ng agham, na may pangunahing papel na ginagampanan ng mga espesyalista sa larangan ng kimika, pharmacology, at parmasya.
Ang paglikha ng isang bagong gamot ay isang serye ng mga sunud-sunod na yugto, ang bawat isa ay dapat matugunan ang ilang mga probisyon at pamantayan na inaprubahan ng mga ahensya ng gobyerno - ang Pharmacopoeial Committee, ang Pharmacological Committee, ang Kagawaran ng Ministry of Health ng Republika ng Belarus para sa Panimula ng mga Bagong Gamot.
Ang proseso ng paglikha ng mga bagong gamot ay isinasagawa alinsunod sa internasyonal na pamantayan- GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice) at GCP (Good Clinical Practice).
Isang tanda ng pagsunod sa isang bagong gamot na binuo sa mga pamantayang ito ay ang opisyal na pag-apruba sa proseso ng karagdagang pananaliksik - IND (Investigation New Drug).
UNANG YUGTO - pagkuha ng bagong aktibong sangkap ( aktibong sangkap o isang kumplikadong mga sangkap) napupunta sa tatlong pangunahing direksyon:
1. CHEMICAL SYNTHESIS
· Empirical path: screening, incidental findings;
· Direktang synthesis: pagpaparami ng istraktura ng mga endogenous na sangkap, kemikal na pagbabago ng mga kilalang molekula;
· Naka-target na synthesis (nakapangangatwiran na disenyo ng isang kemikal na tambalan), batay sa isang pag-unawa sa "estruktura ng kemikal - pagkilos ng parmasyutiko" na relasyon.
Empirikal na landas(mula sa Greek empeiria- karanasan) paglikha mga sangkap na panggamot batay sa pamamaraang "pagsubok at pagkakamali", kung saan kumukuha ang mga pharmacologist ng isang serye ng mga compound ng kemikal at tinutukoy ang paggamit ng isang kit mga pagsubok sa biyolohikal(sa molecular, cellular, organ level at sa buong hayop) ang presensya o kawalan ng ilang partikular na aktibidad sa parmasyutiko. Oo, availability aktibidad na antimicrobial tinutukoy sa mga mikroorganismo . Pagkatapos, kabilang sa mga kemikal na compound na pinag-aaralan, ang mga pinaka-aktibo ay pinili at ang antas ng kanilang pharmacological na aktibidad at toxicity ay inihambing sa mga umiiral na gamot na ginagamit bilang isang pamantayan. Ang pamamaraang ito ng pagpili ng mga aktibong sangkap ay tinatawag pagsusuri sa droga(mula sa English screen - salain, pag-uri-uriin). Ang isang bilang ng mga gamot ay ipinakilala sa medikal na kasanayan bilang resulta ng mga aksidenteng pagtuklas.
Nakadirekta synthesis ay binubuo ng pagkuha ng mga compound na may isang tiyak na uri ng aktibidad ng pharmacological. Ang unang yugto ng naturang synthesis ay ang pagpaparami ng mga sangkap na nabuo sa mga buhay na organismo. Ito ay kung paano na-synthesize ang adrenaline, norepinephrine, isang bilang ng mga hormone, prostaglandin, at bitamina. Ang kemikal na pagbabago ng mga kilalang molekula ay ginagawang posible na lumikha ng mga gamot na may mas malinaw epekto ng parmasyutiko at mas kaunting epekto.
Naka-target na synthesis Ang mga sangkap na panggamot ay nagsasangkot ng paglikha ng mga sangkap na may paunang natukoy na mga katangian ng parmasyutiko.
2. PAGHIHIBOL NG MGA GAMOT NA SUBSTANS MULA SA TISSUE AT ORGAN NG MGA HAYOP, HALAMAN AT MINERAL
Sa ganitong paraan, ang mga nakapagpapagaling na sangkap o mga complex ng mga sangkap ay nakahiwalay: mga hormone; galenic, novogalenic na paghahanda, organopreparations at mineral substance.
3. PAG-ISOLATION NG MGA GAMOT NA SARAP NA MGA PRODUKTO NG BUHAY NG FUNGI AT MICROORGANISMS SA PAMAMARAAN NG BIOTECHNOLOGY (cellular at genetic engineering)
Ang paghihiwalay ng mga nakapagpapagaling na sangkap na mga produkto ng mahahalagang aktibidad ng fungi at microorganism ay isinasagawa ng bioteknolohiya.
Ginagamit ng biotechnology sa pang-industriya na sukat biological system at biological na proseso. Karaniwang ginagamit ang mga microorganism, cell culture, plant at animal tissue culture.
Ang mga biotechnological na pamamaraan ay gumagawa semisynthetic antibiotics. Ang malaking interes ay ang paggawa ng insulin ng tao sa isang pang-industriya na sukat gamit ang genetic engineering.
IKALAWANG YUGTO
Matapos makakuha ng isang bagong aktibong sangkap at matukoy ang mga pangunahing katangian ng parmasyutiko, sumasailalim ito sa isang serye ng mga preclinical na pag-aaral.
3. SA PAGLIKHA NG MGA BAGONG GAMOT
3. SA PAGLIKHA NG MGA BAGONG GAMOT
Ang pag-unlad ng pharmacology ay nailalarawan sa pamamagitan ng patuloy na paghahanap at paglikha ng bago, mas aktibo at ligtas na mga gamot. Ang kanilang landas mula sa isang kemikal na tambalan patungo sa isang gamot ay ipinakita sa Scheme 1.1.
SA kani-kanina lang sa pagkuha ng mga bagong gamot ay lalong nagiging mahalaga pangunahing pananaliksik. Nababahala sila hindi lamang sa kemikal (teoretikal na kimika, pisikal na kimika, atbp.), kundi pati na rin sa mga biological na problema. Ang mga tagumpay ng molecular biology, molecular genetics, at molecular pharmacology ay nagsimulang makabuluhang makaapekto sa isang inilapat na aspeto ng pharmacology bilang paglikha ng mga bagong gamot. Sa katunayan, ang pagtuklas ng maraming mga endogenous ligand, pangalawang transmitters, presynaptic receptors, neuromodulators, paghihiwalay ng mga indibidwal na receptor, ang pagbuo ng mga pamamaraan para sa pag-aaral ng pag-andar ng mga channel ng ion at ang pagbubuklod ng mga sangkap sa mga receptor, pagsulong sa genetic engineering, atbp. - lahat ng ito ay gumaganap ng isang mapagpasyang papel sa pagtukoy ng karamihan promising direksyon disenyo ng mga bagong gamot.
Ang malaking kahalagahan ng pharmacodynamic na pananaliksik para sa paglutas ng mga inilapat na problema modernong pharmacology halata naman. Kaya, ang pagtuklas ng mekanismo ng pagkilos ng mga non-steroidal na anti-inflammatory na gamot ay panimula na nagbago sa paraan ng paghahanap at pagsusuri ng mga naturang gamot. Ang isang bagong direksyon sa pharmacology ay nauugnay sa paghihiwalay, malawak na pananaliksik at pagpapakilala ng mga prostaglandin sa medikal na kasanayan. Ang pagtuklas ng prostacyclin-thromboxane system ay isang seryosong siyentipikong batayan para sa isang naka-target na paghahanap at praktikal na aplikasyon mga ahente ng antiplatelet. Ang paglabas ng mga enkephalin at endorphins ay nagpasigla ng pananaliksik sa synthesis at pag-aaral ng mga opioid peptides na may iba't ibang spectrum ng pagkilos ng receptor. Ang pagtatatag ng papel ng proton pump sa pagtatago ng hydrochloric acid mula sa tiyan ay humantong sa paglikha ng mga dati nang hindi kilalang gamot - mga inhibitor ng proton pump. Pinapayagan ang pagtuklas ng endothelial relaxing factor (NO).
Scheme 1.1.Pagkakasunud-sunod ng paglikha at pagpapakilala ng mga gamot.
Tandaan. Ministry of Health ng Russian Federation - Ministry of Health ng Russian Federation.
ipaliwanag ang mekanismo epekto ng vasodilator m-cholinomimetics. Ang mga gawaing ito ay nag-ambag din sa pagpapaliwanag ng mekanismo ng vasodilating effect ng nitroglycerin at sodium nitroprusside, na mahalaga para sa karagdagang paghahanap para sa mga bagong physiologically active compound. Ang pag-aaral ng mga mekanismo ng fibrinolysis ay naging posible upang lumikha ng isang mahalagang selectively acting fibrinolytic - isang tissue activator ng profibrinolysin. Maraming tulad na mga halimbawa ang maaaring ibigay.
Ang paglikha ng mga gamot ay karaniwang nagsisimula sa pananaliksik ng mga chemist at pharmacologist, na ang malikhaing pakikipagtulungan ay ang batayan para sa "disenyo" ng mga bagong gamot.
Ang paghahanap para sa mga bagong gamot ay umuunlad sa mga sumusunod na direksyon.
ako. Chemical synthesis ng mga gamot A. Direktang synthesis:
1) pagpaparami ng mga sustansya;
2) paglikha ng mga antimetabolite;
3) pagbabago ng mga molekula ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad;
4) pag-aaral ng istraktura ng substrate kung saan ito nakikipag-ugnayan gamot;
5) isang kumbinasyon ng mga fragment ng mga istruktura ng dalawang compound na may mga kinakailangang katangian;
6) synthesis batay sa pag-aaral mga pagbabagong kemikal mga sangkap sa katawan (prodrugs; mga ahente na nakakaapekto sa mga mekanismo ng biotransformation ng mga sangkap).
B. Empirical na paraan:
1) random na paghahanap;
2) screening.
II. Pagkuha ng mga gamot mula sa panggamot na hilaw na materyales at paghihiwalay ng mga indibidwal na sangkap:
1) pinagmulan ng hayop;
2) pinagmulan ng halaman;
3) mula sa mga mineral.
III.Paghihiwalay ng mga nakapagpapagaling na sangkap na mga produkto ng mahahalagang aktibidad ng fungi at microorganism; biotechnology (cell at genetic engineering)
Tulad ng nabanggit na, ang mga gamot ay kasalukuyang nakukuha pangunahin sa pamamagitan ng chemical synthesis. Ang isa sa mga mahalagang paraan ng direktang synthesis ay sa pagpaparami ng mga sustansya, nabuo sa mga buhay na organismo. Halimbawa, adrenaline, norepinephrine, γ -aminobutyric acid, prostaglandin, isang bilang ng mga hormone at iba pang physiologically active compounds.
Maghanap ng mga antimetabolite (mga antagonist ng natural na metabolites) ay humantong din sa pagbuo ng mga bagong gamot. Ang prinsipyo ng paglikha ng mga antimetabolite ay ang synthesis ng mga istrukturang analogue ng mga natural na metabolite na may kabaligtaran na epekto ng mga metabolite. Halimbawa, ang mga ahente ng antibacterial na sulfonamide ay katulad ng istraktura sa para-aminobenzoic acid (tingnan sa ibaba), na kinakailangan para sa buhay ng mga microorganism, at ang mga antimetabolite nito. Sa pamamagitan ng pagbabago ng istraktura ng mga fragment ng molekula ng acetylcholine, posible ring makuha ang mga antagonist nito. sa ibaba
Ang istraktura ng acetylcholine at ang antagonist nito, ang ganglion blocker hygronium, ay ibinigay. Sa parehong mga kaso, mayroong isang malinaw na pagkakatulad sa istruktura sa bawat pares ng mga compound.
Ang isa sa mga pinakakaraniwang paraan upang makahanap ng mga bagong gamot ay kemikal na pagbabago ng mga compound na may kilalang biological activity. Ang pangunahing gawain ng naturang pananaliksik ay ang lumikha ng mga bagong gamot (mas aktibo, hindi gaanong nakakalason), na maihahambing sa mga kilala na. Ang mga panimulang compound ay maaaring natural na mga sangkap ng halaman (Fig. I.8) at pinagmulan ng hayop, pati na rin ang mga sintetikong sangkap. Kaya, sa batayan ng hydrocortisone na ginawa ng adrenal cortex, maraming makabuluhang mas aktibong glucocorticoids ang na-synthesize, na may mas mababang epekto sa metabolismo ng tubig-asin kaysa sa kanilang prototype. Daan-daang mga synthesized sulfonamides, barbiturates at iba pang mga compound ang kilala, kung saan ang mga indibidwal na sangkap lamang, ang istraktura na nagbibigay ng kinakailangang mga katangian ng pharmacotherapeutic, ay ipinakilala sa medikal na kasanayan. Ang ganitong mga pag-aaral ng mga serye ng mga compound ay naglalayong malutas ang isa sa mga pangunahing problema ng pharmacology - pinapaliwanag ang kaugnayan sa pagitan ng kemikal na istraktura ng mga sangkap, ang kanilang pisikal at kemikal na mga katangian at biyolohikal na aktibidad. Ang pagtatatag ng gayong mga pattern ay nagbibigay-daan para sa mas naka-target na synthesis ng mga gamot. Sa kasong ito, mahalagang malaman kung aling mga grupo ng kemikal at mga tampok na istruktura ang tumutukoy sa mga pangunahing epekto ng mga sangkap na pinag-aaralan.
Sa mga nagdaang taon, lumitaw ang mga bagong diskarte sa paglikha ng mga gamot. Hindi ito batay sa biology aktibong sangkap, tulad ng ginawa dati, ngunit ang substrate kung saan ito nakikipag-ugnayan (receptor, enzyme, atbp.). Para sa mga naturang pag-aaral, ang pinakadetalyadong data sa three-dimensional na istraktura ng mga macromolecule na iyon na pangunahing "target" para sa gamot ay kinakailangan. Sa kasalukuyan, mayroong isang bangko ng naturang data, kabilang ang isang makabuluhang bilang ng mga enzyme at mga nucleic acid. Ang ilang mga kadahilanan ay nag-ambag sa pag-unlad sa direksyon na ito. Una sa lahat, ang pagsusuri ng X-ray diffraction ay napabuti, at ang spectroscopy batay sa nuclear magnetic resonance ay binuo. Ang huling paraan ay nagbukas ng panimula ng mga bagong posibilidad, dahil naging posible na maitatag ang tatlong-dimensional na istraktura ng mga sangkap sa solusyon, i.e. sa isang non-crystalline na estado. Ang isa pang makabuluhang punto ay, sa tulong ng genetic engineering, posible na makakuha ng sapat na dami ng mga substrate para sa detalyadong pag-aaral ng kemikal at physicochemical.
Gamit ang magagamit na data sa mga katangian ng maraming macromolecules, posible na gayahin ang kanilang istraktura gamit ang mga computer. Nagbibigay ito ng isang malinaw na ideya ng geometry hindi lamang ang buong molekula, kundi pati na rin ang mga aktibong sentro nito na nakikipag-ugnayan sa mga ligand. Pinag-aaralan ang mga katangian ng topograpiya sa ibabaw
kanin. I.8.(I-IV) Pagkuha ng mga gamot mula sa mga materyales ng halaman at paglikha ng mga sintetikong kapalit nito (gamit ang halimbawa ng mga gamot na parang curare).
ako.Orihinal na mula sa isang bilang ng mga halaman Timog Amerika Ang mga Indian ay nagbukod ng isang lason na palaso - curare, na nagiging sanhi ng pagkalumpo ng mga kalamnan ng kalansay.
a, b - mga halaman kung saan nakuha ang curare;V - pinatuyong kaldero ng kalabasa na may mga tool sa pangangaso ng curare at Indian;G - pangangaso gamit ang curare. Ang mga Indian ay naglagay ng maliliit na light arrow na may mga puntos na pinadulas ng curare sa mga mahahabang tubo (blow gun); na may isang masiglang pagbuga, ang mangangaso ay nagpadala ng isang arrow sa target; Ang Curare ay hinihigop mula sa punto kung saan tumama ang arrow, naganap ang pagkalumpo ng kalamnan, at ang hayop ay naging biktima ng mga mangangaso.
II.Noong 1935 ito ay itinatag kemikal na istraktura Isa sa mga pangunahing alkaloid ng curare ay tubocurarine.
III.Sa medisina, ang purified curare na naglalaman ng pinaghalong alkaloid (mga gamot na curarin, intocostrin) ay nagsimulang gamitin noong 1942. Pagkatapos ay nagsimula silang gumamit ng solusyon ng alkaloid tubocurarine chloride (ang gamot ay kilala rin bilang "tubarin"). Ang Tubocurarine chloride ay ginagamit upang i-relax ang mga skeletal muscle sa panahon ng operasyon.
IV.Kasunod nito, maraming synthetic curare-like na gamot ang nakuha.
Kapag nilikha ang mga ito, nagpatuloy sila mula sa istraktura ng tubocurarine chloride, na mayroong 2 cationic center (N+ - N+), na matatagpuan sa isang tiyak na distansya mula sa bawat isa. substrate, ang likas na katangian ng mga elemento ng istruktura nito at interatomic na pakikipag-ugnayan sa mga endogenous substance o xenobiotics. Sa kabilang banda, ang pagmomodelo ng computer ng mga molekula, ang paggamit ng mga graphical na sistema at kaukulang mga istatistikal na pamamaraan ay ginagawang posible upang makakuha ng isang medyo kumpletong larawan ng tatlong-dimensional na istraktura ng mga pharmacological na sangkap at ang pamamahagi ng kanilang mga elektronikong larangan. Ang nasabing buod na impormasyon tungkol sa mga physiologically active substance at substrate ay dapat na mapadali ang mahusay na disenyo ng mga potensyal na ligand na may mataas na complementarity at affinity. Hanggang ngayon, ang mga ganitong pagkakataon ay napanaginipan lamang, ngunit ngayon ito ay nagiging isang katotohanan.
Ang genetic engineering ay nagbubukas ng mga karagdagang pagkakataon upang pag-aralan ang kahalagahan ng mga indibidwal na bahagi ng receptor para sa kanilang partikular na pagbubuklod sa mga agonist o antagonist. Ginagawang posible ng mga pamamaraang ito na lumikha ng mga complex na may indibidwal na mga subunit ng receptor, mga substrate na walang mga site na nagbubuklod ng putative ligand, mga istruktura ng protina na may nagambala na komposisyon o pagkakasunud-sunod ng amino acid, atbp.
Walang alinlangan na tayo ay nasa threshold ng mga pangunahing pagbabago sa mga taktika ng paglikha ng mga bagong gamot.
Ang posibilidad ng paglikha ng mga bagong gamot ay umaakit ng pansin batay sa pag-aaral ng kanilang mga pagbabagong kemikal sa katawan. Ang mga pag-aaral na ito ay umuunlad sa dalawang direksyon. Ang unang direksyon ay nauugnay sa paglikha ng tinatawag na prodrugs. Ang mga ito ay alinman sa "carrier substance - active substance" complex o mga bioprecursor.
Kapag lumilikha ng mga kumplikadong "substance-carrier-active substance", ang direktang transportasyon ay madalas na sinadya. Ang "carrier substance" ay karaniwang konektado sa aktibong substance sa pamamagitan ng covalent bonds. Ang aktibong tambalan ay inilabas sa ilalim ng impluwensya ng naaangkop na mga enzyme sa lugar ng pagkilos ng sangkap. Ito ay kanais-nais na ang carrier ay kilalanin ng target na cell. Sa kasong ito, maaaring makamit ang makabuluhang pagpili ng pagkilos.
Ang pag-andar ng mga carrier ay maaaring isagawa ng mga protina, peptides at iba pang mga compound. Kaya, halimbawa, maaari kang makakuha monoclonal antibodies sa mga tiyak na antigen ng mammary gland epithelium. Ang ganitong mga carrier antibodies kasama ng mga anti-blastoma na gamot ay malinaw na masusuri sa paggamot ng disseminated breast cancer. Mula sa mga peptide hormone Ang β-melanotropin, na kinikilala ng mga malignant na melanoma cells, ay interesado bilang isang carrier. Ang mga glycoprotein ay maaaring makipag-ugnayan nang pili sa mga hepatocytes at ilang mga selula ng hepatoma.
Ang selective dilation ng renal vessels ay sinusunod sa paggamit ng γ-glutamyl-DOPA, na sumasailalim sa metabolic transformations sa mga bato na humahantong sa pagpapalabas ng dopamine.
Minsan ginagamit ang mga "carrier substance" upang maghatid ng mga gamot sa mga biological membrane. Kaya, alam na ang ampicillin ay hindi gaanong nasisipsip mula sa bituka (mga 40%). Ang esterified lipophilic prodrug nito, bacampicillin, ay hinihigop mula sa digestive tract ng 98-99%. Ang Bacampicillin mismo ay hindi aktibo; Ang aktibidad na antimicrobial ay ipinahayag lamang kapag ang ampicillin ay pinutol ng mga esterases sa serum ng dugo.
Upang mapadali ang pagpasa sa pamamagitan ng mga biological na hadlang, kadalasang ginagamit ang mga lipophilic compound. Bilang karagdagan sa halimbawang ibinigay na, maaari nating banggitin ang γ-aminobutyric acid cetyl ester (GABA), na, hindi katulad ng GABA, ay madaling tumagos sa tisyu ng utak. Ang pharmacologically inert dipivaline ester ng adrenaline ay mahusay na dumadaan sa cornea ng mata. Sa mga tisyu ng mata, sumasailalim ito sa enzymatic hydrolysis, na humahantong sa lokal na pagbuo ng adrenaline. Kaugnay nito, ang dipivaline ester ng epinephrine, na tinatawag na dipivefrin, ay naging mabisa sa paggamot ng glaucoma.
Ang isa pang uri ng prodrug ay tinatawag na bioprecursors (o metabolic precursors). Hindi tulad ng kumplikadong "carrier substance-active substance", na batay sa isang pansamantalang koneksyon sa pagitan ng parehong mga sangkap, ang isang bioprecursor ay isang bagong kemikal na sangkap. Sa katawan, ang isa pang compound ay nabuo mula dito - isang metabolite, na siyang aktibong sangkap. Ang mga halimbawa ng pagbuo ng mga aktibong metabolite sa katawan ay kilala (prontosyl-sulfanilamide, imipramine-desmethylimipramine, L-DOPA-dopamine, atbp.). Batay sa parehong prinsipyo, ito ay na-synthesize pro-2-RAM, na, hindi katulad 2-RAM mahusay na tumagos sa gitnang sistema ng nerbiyos, kung saan ang aktibong reactivator ng acetylcholinesterase 2-RAM ay pinakawalan.
Bilang karagdagan sa pagtaas ng selectivity ng pagkilos, pagtaas ng lipophility at, nang naaayon, bioavailability, prodrugs ay maaaring gamitin.
upang lumikha ng mga gamot na nalulusaw sa tubig (para sa pangangasiwa ng parenteral), pati na rin upang alisin ang hindi kanais-nais na mga katangian ng organoleptic at physicochemical.
Ang pangalawang direksyon, batay sa pag-aaral ng biotransformation ng mga sangkap, ay nagsasangkot ng pag-aaral ng mga mekanismo ng kanilang mga pagbabagong kemikal. Ang kaalaman sa mga proseso ng enzymatic na tinitiyak ang metabolismo ng mga sangkap ay ginagawang posible na lumikha ng mga gamot na nagbabago sa aktibidad ng mga enzyme. Halimbawa, ang mga acetylcholinesterase inhibitor ay na-synthesize (prozerin at iba pa mga gamot na anticholinesterase), na nagpapahusay at nagpapahaba sa pagkilos ng natural na tagapamagitan na acetylcholine. Ang mga inhibitor ng MAO enzyme, na kasangkot sa hindi aktibo ng norepinephrine, dopamine, at serotonin, ay nakuha din (kabilang dito ang antidepressant nialamide, atbp.). Ang mga sangkap ay kilala na nag-uudyok (nagpapalakas) ng synthesis ng mga enzyme na kasangkot sa mga proseso ng detoxification ng mga kemikal na compound (halimbawa, phenobarbital).
Bilang karagdagan sa itinuro na synthesis, ang empirical na ruta para sa pagkuha ng mga gamot ay nananatili pa rin sa isang tiyak na kahalagahan. Ang isang bilang ng mga gamot ay ipinakilala sa medikal na kasanayan bilang resulta ng mga pagkakataong natuklasan. Kaya, ang pagbaba sa mga antas ng asukal sa dugo na natagpuan sa paggamit ng sulfonamides ay humantong sa synthesis ng kanilang mga derivatives na may binibigkas na mga katangian ng hypoglycemic. Ngayon ay malawakang ginagamit ang mga ito sa paggamot diabetes mellitus(butamide at mga katulad na gamot). Ang epekto ng teturam (Antabuse), na ginagamit sa paggamot ng alkoholismo, ay natuklasan din nang hindi sinasadya na may kaugnayan sa paggamit nito sa industriya sa paggawa ng goma.
Ang isang uri ng empirical na paghahanap ay screening 1.
Sa kasong ito, ang anumang mga kemikal na compound na maaari ding inilaan para sa mga di-panggamot na layunin ay sinusuri para sa biological na aktibidad gamit ang iba't ibang mga diskarte. Ang screening ay isang napaka-labor-intensive at hindi epektibong paraan ng empirical na paghahanap para sa mga gamot na sangkap. Gayunpaman, kung minsan ito ay hindi maiiwasan, lalo na kung ang isang bagong klase ng mga compound ng kemikal ay pinag-aaralan, ang mga katangian nito, batay sa kanilang istraktura, ay mahirap hulaan. Sa arsenal ng mga gamot, bilang karagdagan sa mga sintetikong gamot, isang makabuluhang lugar ang inookupahan ng(halaman, hayop at mineral; Talahanayan I.2). Sa ganitong paraan, maraming malawakang ginagamit na mga gamot ang nakuha hindi lamang sa anyo ng higit pa o mas kaunting purified na paghahanda (galenic, novogalenic, organomedicines), kundi pati na rin sa anyo ng mga indibidwal na kemikal na compound (alkaloids 2, glycosides 3). Kaya, ang mga alkaloid na morphine, codeine, papaverine ay nakahiwalay sa opium, reserpine mula sa Rauwolfia serpentine, ang cardiac glycosides digitoxin, digoxin mula sa digitalis, at mga hormone mula sa isang bilang ng mga glandula ng endocrine.
1 Mula sa Ingles sa screen- salain.
2 Ang mga alkaloid ay mga nitrogenous organic compound na matatagpuan pangunahin sa mga halaman. Ang mga libreng alkaloid ay mga base [kaya ang pangalang alkaloid: al-qili(Arabic) - alkali, eidos(Griyego) - view]. Sa mga halaman sila ay karaniwang matatagpuan sa anyo ng mga asing-gamot. Maraming alkaloid ang may mataas na biological activity (morphine, atropine, pilocarpine, nicotine, atbp.).
3 Ang Glycosides ay isang pangkat ng mga organikong compound na pinagmulan ng halaman na nabubulok kapag nalantad sa mga enzyme o acid sa asukal, o glycone (mula sa Greek. glykys- matamis), at ang bahaging hindi asukal, o aglycone.
Ang isang bilang ng mga glycoside ay ginagamit bilang mga gamot (strophanthin, digoxin, atbp.).Talahanayan I.2.
Mga paghahanda ng natural na pinagmulan Ang ilang mga gamot ay
basurang produkto ng fungi at microorganisms. Ang matagumpay na pag-unlad ng landas na ito ay humantong sa paglikha ng moderno biotechnology, paglalatag ng pundasyon para sa paglikha ng isang bagong henerasyon ng mga gamot. Ang industriya ng pharmaceutical ay sumasailalim na sa malalaking pagbabago, at ang mga radikal na pagbabago ay inaasahan sa malapit na hinaharap. Ito ay dahil sa mabilis na pag-unlad ng biotechnology. Sa prinsipyo, ang biotechnology ay kilala sa mahabang panahon. Nasa 40s na ng ikadalawampu siglo. nagsimulang gumawa ng penicillin sa pamamagitan ng pagbuburo mula sa isang kultura ng ilang uri ng fungus penicillium ng amag. Ang teknolohiyang ito ay ginamit din sa biosynthesis ng iba pang antibiotics. Gayunpaman, noong kalagitnaan ng 70s ay nagkaroon matalim na pagtalon
sa pagbuo ng biotechnology. Ito ay dahil sa dalawang pangunahing pagtuklas: ang pag-unlad ng teknolohiyang hybridoma (cell engineering) at ang recombinant na pamamaraan ng DNA (genetic engineering), na tumutukoy sa pag-unlad ng modernong biotechnology. Ang biotechnology ay isang multi-discipline kung saan ang molecular biology, kasama ang, immunology, iba't ibang larangan ng kimika at ilang teknikal na disiplina. Ang pangunahing nilalaman ng biotechnology ay ang paggamit ng mga biological system at proseso sa industriya. Karaniwan, ang mga mikroorganismo, mga kultura ng cell, mga tisyu ng halaman at hayop ay ginagamit upang makuha ang mga kinakailangang compound.
Batay sa biotechnology, dose-dosenang mga bagong gamot ang nalikha. Kaya, ang insulin ng tao ay nakuha; growth hormone; interferon; interleukin-2; mga kadahilanan ng paglago na kumokontrol sa hematopoiesis - erythropoietin, filgrastim, molgramostim; anticoagulant lepirudin (recombinant na bersyon ng hirudin); fibrinolytic urokinase; tissue activator ng profibrinolysin alteplase; anti-leukemic na gamot na L-asparaginase at marami pang iba.
Malaki rin ang interes ng mga monoclonal antibodies na maaaring magamit sa paggamot ng mga tumor (halimbawa, ang gamot ng pangkat na ito, trastuzumab, ay epektibo laban sa kanser sa suso, at rituximab, laban sa lymphogranulomatosis). Kasama rin sa pangkat ng mga monoclonal antibodies ang antiplatelet agent na abciximab. Bilang karagdagan, ang mga monoclonal antibodies ay ginagamit bilang mga antidotes, lalo na para sa pagkalasing sa digoxin at iba pang mga cardiac glycosides. Ang isang naturang panlunas ay ibinebenta sa ilalim ng pangalan Digoxin immune fab (Digibind).
Ito ay lubos na halata na ang papel at mga prospect ng biotechnology na may kaugnayan sa paglikha ng mga bagong henerasyon ng mga gamot ay napakahusay.
Sa pharmacological na pag-aaral ng mga potensyal na gamot, ang mga pharmacodynamics ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado: ang kanilang partikular na aktibidad, tagal ng epekto, mekanismo at lokalisasyon ng pagkilos. Ang isang mahalagang aspeto ng pag-aaral ay ang mga pharmacokinetics ng mga sangkap: pagsipsip, pamamahagi at pagbabago sa katawan, pati na rin ang mga ruta ng pag-aalis. Ang espesyal na atensyon ay binabayaran sa mga side effect, single dose toxicity at pangmatagalang paggamit, teratogenicity, carcinogenicity, mutagenicity. Kinakailangang ihambing ang mga bagong sangkap sa mga kilalang gamot ng parehong grupo. Sa pharmacological assessment ng mga compound, ginagamit ang iba't ibang physiological, biochemical, biophysical, morphological at iba pang pamamaraan ng pananaliksik.
Ang pinakamahalaga ay ang pag-aaral ng pagiging epektibo ng mga sangkap sa kaukulang mga kondisyon ng pathological (pang-eksperimentong pharmacotherapy). Kaya, ang therapeutic effect ng mga antimicrobial substance ay nasubok sa mga hayop na nahawaan ng mga pathogen ng ilang mga impeksiyon, mga anti-blastoma na gamot - sa mga hayop na may mga eksperimentong at kusang mga bukol. Bilang karagdagan, ito ay kanais-nais na magkaroon ng impormasyon tungkol sa mga kakaibang pagkilos ng mga sangkap laban sa background ng mga pathological na kondisyon kung saan maaari silang magamit (halimbawa, atherosclerosis, myocardial infarction, pamamaga). Ang direksyon na ito, tulad ng nabanggit na, ay tinawag na "pathological pharmacology". Sa kasamaang palad, ang mga umiiral na modelong pang-eksperimento ay bihirang ganap na tumutugma sa kung ano ang sinusunod sa klinika. Gayunpaman, sa ilang sukat ay ginagaya nila ang mga kondisyon kung saan inireseta ang mga gamot, at sa gayon ay inilalapit ang eksperimentong pharmacology sa praktikal na gamot.
Ang mga resulta ng pag-aaral ng mga sangkap na nangangako bilang mga gamot ay inilipat sa Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation, na kinabibilangan ng mga eksperto mula sa iba't ibang mga specialty (pangunahin ang mga pharmacologist at clinician). Kung isinasaalang-alang ng Pharmacological Committee na kumpleto ang mga eksperimentong pag-aaral na isinagawa, ang iminungkahing tambalan ay ililipat sa mga klinika na may kinakailangang karanasan sa pag-aaral ng mga gamot na sangkap. Ito ay napaka mahalagang yugto, dahil ang mga clinician ang may huling say sa pagsusuri ng mga bagong gamot. Ang isang malaking papel sa mga pag-aaral na ito ay ibinibigay sa mga klinikal na pharmacologist, na ang pangunahing gawain ay ang klinikal na pag-aaral ng mga pharmacokinetics at pharmacodynamics ng mga panggamot na sangkap, kabilang ang mga bagong gamot, at sa batayan na ito ang pagbuo ng pinaka-epektibo at hindi nakakapinsalang mga pamamaraan ng kanilang paggamit.
Sa klinikal na pagsubok ang mga bagong gamot ay dapat na nakabatay sa ilang mga prinsipyo (Talahanayan I.3). Una sa lahat, kailangan nilang pag-aralan sa isang malaking bilang ng mga pasyente. Sa maraming bansa ito ay madalas na nauuna sa pamamagitan ng pagsusuri sa mga malulusog na tao (boluntaryo). Napakahalaga na ang bawat bagong sangkap ay inihambing sa mga kilalang gamot ng parehong grupo (hal.
Talahanayan I.3.Mga prinsipyo ng klinikal na pananaliksik ng mga bagong gamot (ang kanilang pharmacotherapeutic effect, side at toxic effect)
opioid analgesics - may morphine, cardiac glycosides - may strophanthin at digitalis glycosides). Ang isang bagong gamot ay dapat na iba sa mga umiiral na para sa mas mahusay.
Kapag sinusuri sa klinika ang mga sangkap, kinakailangan na gumamit ng mga layunin na pamamaraan upang mabilang ang mga naobserbahang epekto. Ang isang komprehensibong pag-aaral gamit ang isang malaking hanay ng mga sapat na pamamaraan ay isa pa sa mga kinakailangan para sa mga klinikal na pagsubok ng mga pharmacological substance.
Sa mga kaso kung saan ang elemento ng mungkahi (mungkahi) ay maaaring gumanap ng isang makabuluhang papel sa pagiging epektibo ng mga sangkap, ang mga placebo ay ginagamit 1 - mga form ng dosis na, sa hitsura, amoy, lasa at iba pang mga katangian, ginagaya ang gamot na kinuha, ngunit hindi naglalaman ng isang nakapagpapagaling na sangkap (binubuo lamang ng mga walang malasakit na sangkap na bumubuo). Sa “blind control,” ang gamot at placebo ay kahalili sa pagkakasunod-sunod na hindi alam ng pasyente. Tanging ang dumadating na manggagamot lamang ang nakakaalam kung kailan umiinom ng placebo ang isang pasyente. Sa kaso ng "double-blind control," ang isang ikatlong partido (ang pinuno ng departamento o ibang doktor) ay alam tungkol dito. Ang prinsipyong ito ng pag-aaral ng mga sangkap ay nagbibigay-daan para sa isang partikular na layunin na pagtatasa ng kanilang epekto, dahil sa isang bilang ng mga pathological na kondisyon (halimbawa, na may ilang sakit), ang isang placebo ay maaaring magbigay positibong epekto sa isang makabuluhang proporsyon ng mga pasyente.
Pagiging maaasahan ng data na nakuha iba't ibang pamamaraan, dapat kumpirmahin ayon sa istatistika.
Ang isang mahalagang elemento ng klinikal na pananaliksik ng mga bagong gamot ay ang pagsunod sa mga prinsipyong etikal. Halimbawa, ang pahintulot ng mga pasyente ay kinakailangan upang maisama sa isang partikular na programa upang pag-aralan ang isang bagong gamot. Ang mga pagsusuri ay hindi dapat isagawa sa mga bata, buntis na kababaihan, o mga pasyenteng may sakit sa isip. Ang paggamit ng placebo ay hindi kasama kung ang sakit ay nagbabanta sa buhay. Gayunpaman, ang paglutas ng mga isyung ito ay hindi laging madali, dahil sa interes ng mga pasyente kung minsan ay kinakailangan na kumuha ng ilang mga panganib. Upang malutas ang mga problemang ito, mayroong mga espesyal na komite sa etika na
1 Mula sa lat. placeo- Magugustuhan kita.
suriin ang mga nauugnay na aspeto kapag sumusubok ng mga bagong gamot.
Sa karamihan ng mga bansa, ang mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot ay karaniwang dumaraan sa 4 na yugto.
1st phase.Isinasagawa sa isang maliit na grupo ng malulusog na boluntaryo. Ang mga pinakamainam na dosis ay itinatag na nagdudulot ng nais na epekto. Ang mga pag-aaral sa pharmacokinetic tungkol sa pagsipsip ng mga sangkap, ang kalahating buhay nito, at metabolismo ay ipinapayong din. Inirerekomenda na ang mga naturang pag-aaral ay isasagawa ng mga clinical pharmacologist.
2nd phase.Isinasagawa ito sa isang maliit na bilang ng mga pasyente (karaniwang hanggang 100-200) na may sakit na kung saan ito ay iminungkahi na gamutin gamot na ito. Ang mga pharmacodynamics (kabilang ang placebo) at mga pharmacokinetics ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado, at umuusbong side effects. Ang yugtong ito ng pagsubok ay inirerekomenda na isagawa sa mga dalubhasang klinikal na sentro.
ika-3 yugto.Klinikal (randomized 1 kinokontrol) na pagsubok sa isang malaking pangkat ng mga pasyente (hanggang ilang libo). Ang pagiging epektibo (kabilang ang "double-blind control") at kaligtasan ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado. Ang espesyal na pansin ay binabayaran sa mga epekto, kabilang ang mga reaksiyong alerdyi, at toxicity sa droga. Ang isang paghahambing ay ginawa sa iba pang mga gamot sa pangkat na ito. Kung ang mga resulta ng pag-aaral ay positibo, ang mga materyales ay isinumite sa opisyal na organisasyon, na nagbibigay ng pahintulot na irehistro at ilabas ang gamot para sa praktikal na paggamit. Sa ating bansa, ito ang Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation, na ang mga desisyon ay inaprubahan ng Ministro ng Kalusugan.
