Mga yugto ng paglikha ng mga bagong gamot. Mga paraan upang lumikha ng isang bagong gamot
Mga gastos sa paglikha ng mga bago mga gamot: mula 5 hanggang 15 taon q mula $1 milyon hanggang $1 bilyon q 2
Ang mga pangunahing yugto ng paglikha ng mga produktong panggamot: n n n Paglikha ng isang biologically active substance (extract mula sa mga halaman o tissue ng hayop, biotechnological o chemical synthesis, paggamit ng natural na mineral) Pharmacological studies (pharmacodynamic, pharmacokinetic at toxicological studies) Pagsusuri ng mga dokumento sa preclinical studies sa ang Federal Service for Supervision of Medicines kalusugan at panlipunang pag-unlad(FGU" Science Center pagsusuri ng mga pondo medikal na paggamit") Mga klinikal na pagsubok (phase 1-4) Pagsusuri ng mga dokumento sa mga klinikal na pagsubok sa Federal Service for Surveillance in Healthcare and Social Development (FGU "Scientific Center for Expertise of Medicinal Products") Order ng Ministry of Health at ng Russian Federation at pagsasama sa rehistro ng estado ng mga gamot Panimula sa medikal na kasanayan(organisasyon ng produksyon at paggamit sa mga institusyong medikal) 4
Pagkilala sa mga biologically active substances (medicinal substances) A. Paghihiwalay ng mga gamot mula sa natural na panggamot na hilaw na materyales. B. Chemical synthesis ng mga gamot C. Biotechnological na pamamaraan (cellular at genetic engineering) 5
A. Paghihiwalay ng mga gamot mula sa natural na panggamot na hilaw na materyales n n halaman mga tissue ng hayop mula sa mga bukal ng mineral 6
B. Chemical synthesis ng mga gamot: n Empirical na ruta q q n Random na natuklasan Screening Targeted synthesis q q q q Enantiomer (chiral transition) Antisense peptides Anti-idiopathic antibodies Antisense nucleotides Paglikha ng mga prodrug Paglikha ng mga biological na produkto I-clone ang mga gamot (ako rin) C. Biotechnological na pamamaraan (cellular at genetic engineering) 7
Paraan ng naka-target na paghahanap para sa biologically active substances: q q Screening High-throughput screening § Batay sa pag-aaral ng dependence ng biological action sa chemical structure (paglikha ng pharmacophore) § Batay sa dependence ng biological action sa physicochemical properties ng compounds . § Mga pamamaraan ng regression para sa pag-aaral ng ugnayan sa pagitan ng istrukturang kemikal at aktibidad ng biyolohikal § Pagsusuri sa pagkilala ng pattern para sa paghula ng biyolohikal na aktibidad ng mga kemikal na compound (mula sa molekula hanggang sa deskriptor) (combinatorial chemistry). 8
q Virtual screening § Paghahambing ng mga istruktura na may database ng mga biologically active substances (Flex, Catalyst, Pass, Microcosm programs, atbp.). § Quantum chemical modelling ng pakikipag-ugnayan ng isang gamot sa isang receptor (pagbuo ng isang 3D na modelo at docking). § Fragment-oriented na disenyo ng ligand. § Kombinatoryal na disenyo ng mga ligand. 9
Mga paraan para sa pag-screen ng mga biologically active substance: n n n Sa mga hayop Sa mga nakahiwalay na organo at tissue Sa mga nakahiwalay na cell Sa mga fragment ng cell (membrane, receptors) Sa mga molekula ng protina (enzymes) 10
Pananaliksik sa isang pharmacological laboratory (GLP standard) n n n Sa mga intact na hayop Sa mga hayop na may eksperimental na patolohiya Pag-aaral ng mekanismo ng pagkilos Pag-aaral ng toxicological properties Dami ng mga aspeto ng pharmacology (ED 50, LD 50, IC 50, atbp.) 11
12
Pananaliksik sa laboratoryo ng mga natapos na form ng dosis n Pagbuo ng mga form ng dosis ng gamot. Pagbuo ng mga makabagong porma ng dosis ( mahabang acting, naka-target na paghahatid, na may mga espesyal na katangian ng pharmacokinetic, atbp.). Pag-aaral ng bioavailability ng form ng dosis ng gamot Pag-unlad ng isang pharmacopoeial monograph ng gamot at isang pharmacopoeial monograph ng pamantayan ng gamot. 13
Pananaliksik sa laboratoryo ng mga pharmacokinetics ng mga form ng dosis n n Pag-unlad ng mga pamamaraan quantification gamot sa biological tissues. Pagpapasiya ng pangunahing mga parameter ng pharmacokinetic ng gamot sa mga eksperimentong pag-aaral at sa klinika. Pagpapasiya ng ugnayan sa pagitan ng pharmacokinetic at mga parameter ng parmasyutiko gamot. 14
Bioethical na pagsusuri ng pananaliksik sa droga n n n Ang pagsasagawa ng legal at etikal na kontrol ng preclinical na pananaliksik ay batay sa mga internasyonal na pamantayan. Mga kondisyon ng pamumuhay at pagkain. Sangkatauhan ng paggamot. Mga kondisyon para sa pagkatay ng mga hayop (anesthesia). Koordinasyon ng protocol ng pananaliksik sa komisyon ng bioethics. 15
Pananaliksik sa laboratoryo ng toxicology ng gamot. n n n n n Pagpapasiya ng matinding toxicity (LD 50, sa dalawang species ng hayop at magkaibang ruta ng pangangasiwa). Pag-aaral ng kakayahang mag-ipon (pharmacokinetic o toxicological method). Subacute o talamak na toxicity na pag-aaral (sa tatlong dosis at ruta ng pangangasiwa ayon sa klinikal na paggamit). Pagpapasiya ng epekto sa male at female gonads (gonadotropic effect). Pagkilala sa mga epekto ng transplacental (embryotoxicity, teratogenicity, fetotoxicity at mga epekto sa postnatal period). Pag-aaral ng mutagenic properties. Pagpapasiya ng allergenicity at lokal na nakakainis na epekto ng gamot. Pagpapasiya ng immunotropicity ng gamot. Pag-aaral ng mga katangian ng carcinogenic. 16
Mga kinakailangan para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot n n n n Kontrol na grupo ng mga pasyente. Randomization ng mga pasyente ayon sa mga grupo ng pag-aaral. Paggamit ng double-blind na pag-aaral at placebo. Malinaw na pamantayan para sa pagsasama at pagbubukod ng mga pasyente mula sa pag-aaral (upang pumili ng isang homogenous na populasyon ng mga pasyente na may katulad na kalubhaan ng patolohiya). Malinaw na pamantayan para sa nakamit na epekto. Pagbibilang ng mga epekto. Paghahambing sa reference na gamot. Pagsunod sa mga prinsipyong etikal (informed consent). 17
Mga karapatan ng mga pasyente na nakikilahok sa mga klinikal na pagsubok. n n n Ø Ø Kusang-loob sa pakikilahok sa pag-aaral (nakasulat na pahintulot) Kabatiran ng pasyente tungkol sa pag-aaral Mandatoryong segurong pangkalusugan para sa pasyente. Karapatan na tanggihan ang pakikilahok sa pag-aaral. Ang mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot sa mga menor de edad ay hindi pinapayagan. Ang mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot sa: mga menor de edad, walang mga magulang, mga buntis na kababaihan, mga bilanggo ng militar, mga bilanggo ay ipinagbabawal. 18
Mga yugto ng mga klinikal na pagsubok ng mga gamot. n n n n 1st phase. Isinasagawa sa mga malulusog na boluntaryo ( pinakamainam na dosis, pharmacokinetics). 2nd phase. Isinagawa sa no malaking grupo mga pasyente (hanggang 100 -200 mga pasyente). Mga randomized na pagsubok na kinokontrol ng placebo. ika-3 yugto. Mga random na pag-aaral sa isang malaking grupo ng mga pasyente (hanggang sa ilang libo) kumpara sa mga kilalang gamot. ika-4 na yugto. Mga klinikal na pag-aaral pagkatapos ng pagpaparehistro. Randomization, kontrol. Pharmacoepidemiological at pharmacoeconomic na pag-aaral. 19
Kontrolin pangmatagalang kahihinatnan paggamit ng mga gamot. n n Koleksyon ng impormasyon tungkol sa side at toxic properties. Pagsasagawa ng pharmacoepidemiological studies (pag-aaral ng pharmacotherapeutic at toxic properties). Aplikasyon mula sa tagagawa o iba pang mga organisasyon upang alisin ang gamot mula sa pagpaparehistro. 20
Ang bawat gamot bago ito gamitin sa praktikal na gamot dapat sumailalim sa isang tiyak na pamamaraan ng pag-aaral at pagpaparehistro, na magagarantiya, sa isang banda, ang pagiging epektibo ng gamot sa paggamot ng patolohiya na ito, at sa kabilang banda, ang kaligtasan nito.
Ang pag-aaral ng isang gamot ay nahahati sa dalawang yugto: preclinical at clinical.
Sa preclinical stage, ang sangkap ng gamot ay nilikha at ang gamot ay nasubok sa mga hayop upang matukoy ang pharmacological profile ng gamot, matukoy ang talamak at talamak na toxicity, teratogenic (hindi minanang mga depekto sa mga supling), mutagenic (minanang mga depekto sa ang mga supling) at carcinogenic effect (tumor transformation ng cell) . Ang mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa mga boluntaryo at nahahati sa tatlong yugto. Ang unang yugto ay isinasagawa sa isang maliit na halaga malusog na tao at nagsisilbi upang matukoy ang kaligtasan ng gamot. Ang ikalawang yugto ay isinasagawa sa isang limitadong bilang ng mga pasyente (100-300 katao). Ang tolerability ng therapeutic doses ng isang taong may sakit at ang inaasahang hindi kanais-nais na mga epekto ay tinutukoy. Ang ikatlong yugto ay isinasagawa sa isang malaking bilang ng mga pasyente (hindi bababa sa 1,000-5,000 katao). Ang kalubhaan ng therapeutic effect ay tinutukoy at ang mga hindi kanais-nais na epekto ay nilinaw. Sa isang pag-aaral na kahanay sa isang grupo na umiinom ng gamot sa pag-aaral, isang grupo ang ni-recruit na tumatanggap karaniwang gamot paghahambing (positive control) o isang hindi aktibong gamot na ginagaya ang gamot na pinag-aaralan (placebo control). Ito ay kinakailangan upang maalis ang elemento ng self-hypnosis kapag nagpapagamot sa gamot na ito. Bukod dito, hindi lamang ang pasyente mismo, kundi pati na rin ang doktor at maging ang pinuno ng pag-aaral ay maaaring hindi alam kung ang pasyente ay umiinom ng control na gamot o isang bagong gamot. Kasabay ng pagsisimula ng pagbebenta ng isang bagong gamot, inaayos ng pharmaceutical concern ang ikaapat na yugto ng mga klinikal na pagsubok (post-marketing studies). Ang layunin ng yugtong ito ay tukuyin ang bihira ngunit potensyal na mapanganib na masamang epekto ng gamot. Kasama sa mga kalahok sa yugtong ito ang lahat ng practitioner na nagrereseta ng gamot at ang pasyente na gumagamit nito. Kung matuklasan ang mga seryosong kakulangan, ang gamot ay maaaring maalala ng alalahanin. Sa pangkalahatan, ang proseso ng pagbuo ng isang bagong gamot ay tumatagal mula 5 hanggang 15 taon.
Sa panahon ng mga klinikal na pagsubok, ang intensity ng komunikasyon at pakikipagtulungan sa pagitan ng mga espesyalista sa larangan ng pangunahing at klinikal na pharmacology, toxicology, klinikal na gamot, genetics, molecular biology, chemistry at biotechnology.
Ang mga parameter ng pharmacokinetic at pharmacodynamic ay nagsimulang matukoy kapwa sa yugto ng preclinical na pharmacological at toxicological na pag-aaral, at sa yugto ng mga klinikal na pagsubok. Ang pagpili ng mga dosis ay nagsimulang batay sa isang pagtatasa ng mga konsentrasyon ng mga gamot at ang kanilang mga metabolite sa katawan. Kasama sa arsenal ng toxicology ang pananaliksik sa vitro at mga eksperimento sa mga transgenic na hayop, na naging posible na ilapit ang mga modelo ng sakit sa totoong buhay na mga sakit ng tao.
Ang mga domestic scientist ay gumawa ng malaking kontribusyon sa pag-unlad ng pharmacology. Pinamunuan ni Ivan Petrovich Pavlov (1849 - 1936) ang eksperimentong laboratoryo sa klinika ng S. P. Botkin (1879 - 1890), pinamunuan ang departamento ng pharmacology sa Military Medical Academy ng St. Petersburg (1890 -1895). Bago ito, noong 1890, siya ay nahalal na pinuno ng departamento ng pharmacology sa Imperial Tomsk University. Ang mga aktibidad ng I. P. Pavlov bilang isang pharmacologist ay nakikilala sa pamamagitan ng isang malawak na pang-agham na saklaw, napakatalino na disenyo ng mga eksperimento at malalim na pagsusuri sa physiological.
data ng parmasyutiko. Physiological na pamamaraan, nilikha ni I. P. Pavlov, ginawang posible na pag-aralan ang therapeutic effect ng cardiac glycosides (lily of the valley, adonis, hellebore) sa sirkulasyon ng puso at dugo, upang maitaguyod ang mekanismo ng antipyretic effect ng antipyrine, upang pag-aralan ang impluwensya ng alkaloids (pilocarpine, nicotine, atropine, morphine), acids, alkalis at kapaitan para sa panunaw.
Ang mapanlikhang paghantong ng siyentipikong pagkamalikhain ni I. P. Pavlov ay ang kanyang gawain sa pisyolohiya at pharmacology ng mas mataas. aktibidad ng nerbiyos. Gamit ang pamamaraan nakakondisyon na mga reflexes Sa unang pagkakataon, natuklasan ang mekanismo ng pagkilos ng ethyl alcohol, bromides, at caffeine sa central nervous system. Noong 1904, ang pananaliksik ni I.P. Si Pavlova ay ginawaran ng Nobel Prize.
Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) - karaniwang kinikilalang tagapagtatag modernong yugto pag-unlad ng domestic pharmacology, tagalikha ng isang malaking paaralang pang-agham, pinuno ng departamento sa Military Medical Academy (1899 - 1924). Binuksan niya ang isang bagong pang-eksperimentong direksyon ng pathological sa pharmacology, ipinakilala ang pamamaraan ng mga nakahiwalay na organ sa eksperimentong kasanayan, iminungkahi at, kasama ang siruhano na si S.P. Fedorov, ipinatupad ito sa klinika. intravenous anesthesia hedonal. Si N.P. Kravkov ang nagtatag ng domestic industrial toxicology, evolutionary at comparative pharmacology, at siya ang unang nag-aral ng epekto ng mga gamot sa endocrine system. Ang dalawang-volume na gabay ng N.P. Kravkov na "Fundamentals of Pharmacology" ay nai-publish ng 14 na beses. Sa memorya ng natitirang siyentipiko, isang premyo at medalya ang itinatag para sa mga gawa na gumawa ng isang makabuluhang kontribusyon sa pagbuo ng pharmacology.
Ang mga mag-aaral ng N.P. Kravkov Sergei Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) at Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) ay isinagawa pangunahing pananaliksik synaptotropic agent at mga gamot na kumokontrol sa mga function ng central nervous system.
Ang mga progresibong direksyon sa pharmacology ay nilikha ni M. P. Nikolaev (pinag-aralan ang epekto ng mga gamot sa mga sakit ng cardiovascular system), V. I. Skvortsov (pinag-aralan ang pharmacology ng synaptotropic at pampatulog), N.V. Vershinin (iminungkahing paghahanda ng Siberia para sa medikal na kasanayan halamang gamot at semi-synthetic levorotatory camphor), A. I. Cherkes (may-akda ng mga pangunahing gawa sa toxicology at biochemical pharmacology ng cardiac glycosides), N. V. Lazarev (binuo ang mga modelo ng sakit para sa pagtatasa ng mga epekto ng mga gamot, isang pangunahing espesyalista sa larangan ng industrial toxicology), A. V. . Waldman (tagalikha ng epektibong mga gamot na psychotropic), M. D. Mashkovsky (tagalikha ng mga orihinal na antidepressant, may-akda ng isang tanyag na gabay sa pharmacotherapy para sa mga doktor), E. M. Dumenova (nilikha epektibong paraan para sa paggamot ng epilepsy), A. S. Saratikov (iminungkahing paghahanda ng camphor, psychostimulants-adaptogens, hepatotropic agent, interferon inducers para sa klinika).
Gumagawa ang industriya ng kemikal at parmasyutiko malaking halaga therapeutic at prophylactic na gamot. Nakarehistro at nakalista sa ating bansa Rehistro ng Estado higit sa 3 libong mga gamot. Gayunpaman, ang mga pharmacologist at chemist ay nahaharap sa gawain ng patuloy na paghahanap at paglikha ng bago, mas epektibong mga therapeutic at prophylactic na ahente.
Ang Pharmacology at ang industriya ng parmasyutiko ay nakamit ang partikular na tagumpay sa paglikha ng mga bagong gamot sa ikalawang kalahati ng huling siglo. 60-90% ng mga modernong gamot ay hindi kilala 30-40 taon na ang nakalilipas. Pag-unlad at paggawa ng mga bagong gamot - mahabang proseso masusing, multi-stage na pharmacological na pananaliksik at maraming nalalaman na aktibidad ng organisasyon ng mga pharmacologist, chemist, at pharmacist.
Ang paglikha ng mga gamot ay maaaring nahahati sa maraming yugto:
1) pagbuo ng isang plano sa paghahanap para sa isang indibidwal na sangkap o isang kabuuang paghahanda na maaaring makuha mula sa iba't ibang mga mapagkukunan;
2) pagkuha ng mga sangkap na nilayon;
3) pangunahing pananaliksik ng isang bagong gamot sa mga hayop sa laboratoryo. Kasabay nito, ang mga pharmacodynamics ng mga sangkap (tiyak na aktibidad, tagal ng epekto, mekanismo at lokalisasyon ng pagkilos) at ang mga pharmacokinetics ng gamot (pagsipsip, pamamahagi, pagbabago sa katawan at paglabas) ay pinag-aralan. Ang mga side effect, toxicity, carcinogenicity, teratogenicity at immunogenicity, at ang bisa ng mga substance sa pathological na kondisyon ay tinutukoy din;
4) isang mas detalyadong pag-aaral ng mga piling sangkap at paghahambing ng mga ito sa mga kilalang gamot;
5) paglipat ng mga promising na gamot sa isang parmasyutiko na komite na binubuo ng mga eksperto mula sa iba't ibang mga specialty;
6) klinikal na pagsusuri ng mga bagong gamot. Sa oras na ito, ang mga doktor ay kinakailangang maging malikhain, mahigpit siyentipikong diskarte sa pagtukoy ng mga dosis, mga regimen ng paggamit, pagtatatag ng mga indikasyon, contraindications at side effects;
7) pangalawang pagsusumite ng mga resulta ng klinikal na pagsubok sa komite ng parmasyutiko. Sa positibong desisyon ang gamot na sangkap ay tumatanggap ng isang "tala ng kapanganakan", ito ay itinalaga ng isang pangalan ng parmasyutiko at isang rekomendasyon ay inisyu para sa industriyal na produksyon;
8) pag-unlad ng teknolohiya para sa pang-industriyang produksyon ng mga gamot.
Ang mga mapagkukunan para sa pagkuha ng mga gamot ay kinabibilangan ng:
· - mineral;
· - hilaw na materyales na pinagmulan ng halaman at hayop;
· - mga sintetikong compound;
· - mga produktong basura ng mga mikroorganismo at fungi.
Sa kasalukuyan, ang paghahanap para sa mga panggamot na sangkap ay isinasagawa sa mga sumusunod na lugar:
· - kemikal na synthesis ng mga gamot;
· - pagkuha ng mga gamot mula sa panggamot na hilaw na materyales;
· - biosynthesis ng mga nakapagpapagaling na sangkap - mga produktong basura ng mga microorganism at fungi;
· - genetic engineering ng mga gamot.
Ang kemikal na synthesis ng mga gamot ay nahahati sa dalawang lugar:
· nakadirekta synthesis;
· empirikal na paraan.
Nakadirekta synthesis maaaring isagawa sa pamamagitan ng pagpaparami ng mga sustansya na na-synthesize ng mga buhay na organismo. Ang adrenaline, norepinephrine, oxytocin, atbp. ay nakuha sa ganitong paraan. Halimbawa, ang mga antimetabolite ng para-aminobenzoic acid, na kinakailangan para sa paglaki at pag-unlad ng mga microorganism, ay mga gamot na sulfonamide. Ang paglikha ng mga bagong sangkap na panggamot ay maaaring isagawa sa pamamagitan ng kemikal na pagbabago ng mga molekula ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad. Maraming mas epektibong sulfonamide na gamot ang na-synthesize sa ganitong paraan. Ang partikular na interes ay ang paraan upang lumikha ng mga bagong gamot batay sa pag-aaral mga pagbabagong kemikal mga gamot sa katawan at ang kanilang mga metabolic na produkto, pati na rin ang mga mekanismo ng mga pagbabagong kemikal ng mga sangkap. Halimbawa, sa panahon ng biotransformation ng imizine sa katawan, nabuo ang dimethylimipramine, na mayroong higit mataas na aktibidad. Posible rin na makakuha ng mga bagong gamot sa pamamagitan ng pagsasama-sama ng mga istruktura ng dalawa o higit pang mga kilalang compound na may mga kinakailangang katangian.
Ang tiyak na kahalagahan sa paglikha ng mga bagong gamot ay din empirikal na landas. Bilang resulta ng mga pagkakataong natuklasan, maraming gamot ang natuklasan. Mga 40 taon na ang nakalilipas, ang mga kumpanya ng kosmetiko ay nagsimulang gumawa ng shaving cream na may mga karagdagang sangkap na nakakairita mga hibla ng kalamnan pagtataas ng buhok (mas madaling mag-ahit ang mabangis na balbas). Sa pamamagitan ng pagkakataon, napansin ng isang matanong na tagapag-ayos ng buhok na ang kanyang mga kliyente na may sakit hypertension, pagkatapos maglagay ng bagong cream presyon ng dugo bumababa. Ang Clonidine, na bahagi ng cream, ay malawakang ginagamit ngayon upang mabawasan presyon ng dugo. Ang laxative phenolphthalein at ang antidiabetic na gamot na budamide ay aksidenteng natuklasan.
Ang halos empirical na ruta sa pagtuklas ng mga bagong gamot ay isinasagawa sa pamamagitan ng screening(mula sa Ingles hanggang sa screen - salain). Ang landas na ito ay batay sa pagsubok ng maraming mga kemikal na compound upang makilala ang bago mabisang gamot. Ito ay isang hindi epektibo at labor-intensive na paraan upang maghanap ng mga gamot na sangkap. Sa karaniwan, mayroong isang orihinal na gamot para sa bawat 5-10 libong pinag-aralan na compound. Ang halaga ng isang gamot na nakuha sa ganitong paraan ay humigit-kumulang $7 milyon.
Biotechnology- isa sa mga direksyon sa hinaharap para sa pagkuha ng mga gamot mula sa mga hilaw na materyales na pinagmulan ng halaman at hayop at mga mikroorganismo.
Ang isang promising direksyon para sa pharmacology sa paglikha ng mga bagong gamot ay paggamit ng mga nagawang genetic engineering. Kaya, ginawang posible ng pagmamanipula ng gene na lumikha ng bakterya na gumagawa ng insulin, human growth hormone, at interferon. Ang mga gamot na ito ay daan-daang beses na mas mura kaysa sa kanilang mga natural na katapat, at kadalasang makukuha ang mga ito sa mas dalisay na anyo. At kung isasaalang-alang natin na ang isang bilang ng mga aktibong sangkap ng pinagmulan ng protina ay naroroon sa katawan ng tao at hayop sa maliit na dami at kahit na pag-aralan ang mga ito ay kinakailangan upang iproseso ang mga kilo ng biomaterial, kung gayon ang mga prospect para sa direksyon na ito sa pharmacology ay nagiging malinaw. . Batay sa mga pamamaraan ng genetic engineering, nakuha ang mga protina na kumokontrol sa immune response; mga protina na bumubuo sa batayan ng enamel ng ngipin; mga protina na may binibigkas na anti-inflammatory effect; mga protina na nagpapasigla sa paglaki at pag-unlad ng mga daluyan ng dugo.
Ilang bansa na ang nagsimulang gumamit ng genetically engineered plasminogen activator, na ginagawang posible na mabilis at epektibong matunaw ang mga namuong dugo sa mga daluyan ng dugo. Ang genetically engineered na tumor necrosis factor, isang epektibong anticancer agent, ay lalong ginagamit.
Ang mga teknikal na pamantayan para sa paggawa ng isang produktong panggamot at mga anyo nito, mga pamamaraan ng kontrol sa kalidad ay inaprubahan ng Pharmacopoeial Committee ng Russia. Tanging sa pag-apruba nito ay ang gamot na inilabas para sa malawakang medikal o beterinaryo na paggamit.
Algorithm para sa paglikha ng isang bagong gamot
Karaniwan, ang pagbuo ng isang bagong gamot ay kinabibilangan ng mga sumusunod na yugto:
1. ideya;
2. laboratoryo synthesis;
3. bioscreening;
4. mga klinikal na pagsubok;
Ang paghahanap para sa mga bagong gamot ay umuunlad sa mga sumusunod na lugar:
ako. Chemical synthesis ng mga gamot
A. Direktang synthesis:
1) pagpaparami ng mga sustansya;
2) paglikha ng mga antimetabolite;
3) pagbabago ng mga molekula ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad;
4) pag-aaral ng istraktura ng substrate kung saan nakikipag-ugnayan ang gamot;
5) isang kumbinasyon ng mga fragment ng mga istruktura ng dalawang compound na may mga kinakailangang katangian;
6) synthesis batay sa pag-aaral ng mga pagbabagong kemikal ng mga sangkap sa katawan (prodrugs; mga ahente na nakakaapekto sa mga mekanismo ng biotransformation ng mga sangkap).
B. Empirikal na paraan:
1) random na paghahanap; 2) screening.
II. Pagkuha ng mga gamot mula sa panggamot na hilaw na materyales at paghihiwalay ng mga indibidwal na sangkap:
1) pinagmulan ng hayop;
2) pinagmulan ng halaman;
3) mula sa mga mineral.
III. Paghihiwalay ng mga panggamot na sangkap na mga basurang produkto ng fungi at microorganism; biotechnology (cell at genetic engineering)
Sa kasalukuyan, ang mga gamot ay ginagawa pangunahin sa pamamagitan ng kemikal na synthesis. Ang isa sa mga mahalagang paraan ng direktang synthesis ay ang pagpaparami ng mga sustansya na nabuo sa mga buhay na organismo o kanilang mga antagonist. Halimbawa, adrenaline, norepinephrine, at -aminobutyric acid, prostaglandin, isang bilang ng mga hormone at iba pang physiologically active compounds. Ang isa sa mga pinakakaraniwang paraan upang makahanap ng mga bagong gamot ay ang kemikal na pagbabago ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad. SA kani-kanina lang Ang pagmomodelo ng computer ng pakikipag-ugnayan ng isang sangkap na may isang substrate tulad ng mga receptor, enzyme, at iba pa ay aktibong ginagamit, dahil ang istraktura ng iba't ibang mga molekula sa katawan ay mahusay na naitatag. Pagmomodelo sa kompyuter ng mga molekula, paggamit ng mga graphic system at mga kaugnay na istatistikal na pamamaraan nagbibigay-daan sa iyo upang makakuha ng isang medyo kumpletong larawan ng tatlong-dimensional na istraktura mga pharmacological substance at ang pamamahagi ng kanilang mga electronic field. Ang nasabing buod na impormasyon tungkol sa mga physiologically active substance at substrate ay dapat na mapadali ang mahusay na disenyo ng mga potensyal na ligand na may mataas na complementarity at affinity. Bilang karagdagan sa itinuro na synthesis, ang empirical na ruta para sa pagkuha ng mga gamot ay nananatili pa rin sa isang tiyak na kahalagahan. Ang isang uri ng empirical na paghahanap ay screening (isang medyo labor-intensive na pagsubok ng epekto ng isang gamot sa mga daga at pagkatapos ay sa mga tao).
Sa pharmacological na pag-aaral ng mga potensyal na gamot, ang mga pharmacodynamics ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado: ang kanilang partikular na aktibidad, tagal ng epekto, mekanismo at lokalisasyon ng pagkilos. Ang isang mahalagang aspeto ng pag-aaral ay ang mga pharmacokinetics ng mga sangkap: pagsipsip, pamamahagi at pagbabago sa katawan, pati na rin ang mga ruta ng pag-aalis. Ang espesyal na atensyon ay binabayaran sa mga side effect, single dose toxicity at pangmatagalang paggamit, teratogenicity, carcinogenicity, mutagenicity. Kinakailangang ihambing ang mga bagong sangkap sa mga kilalang gamot ng parehong grupo. Sa pharmacological assessment ng mga compound, ginagamit ang iba't ibang physiological, biochemical, biophysical, morphological at iba pang pamamaraan ng pananaliksik.
Ang pinakamahalaga ay ang pag-aaral ng pagiging epektibo ng mga sangkap sa kaukulang mga kondisyon ng pathological (pang-eksperimentong pharmacotherapy). Kaya, ang therapeutic effect ng mga antimicrobial substance ay nasubok sa mga hayop na nahawaan ng mga pathogen ng ilang mga impeksiyon, mga anti-blastoma na gamot - sa mga hayop na may mga eksperimentong at kusang mga bukol.
Ang mga resulta ng pag-aaral ng mga sangkap na nangangako bilang mga gamot ay inilipat sa Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation, na kinabibilangan ng mga eksperto mula sa iba't ibang mga specialty (pangunahin ang mga pharmacologist at clinician). Kung isinasaalang-alang ng Pharmacological Committee na kumpleto ang mga eksperimentong pag-aaral na isinagawa, ang iminungkahing tambalan ay ililipat sa mga klinika na may kinakailangang karanasan sa pag-aaral ng mga gamot na sangkap.
Klinikal na pag-aaral - pananaliksik pagiging epektibo, kaligtasan at pagpapaubaya ng mga produktong medikal (kabilang ang mga gamot) sa mga tao. Mayroong internasyonal na pamantayang “Proper klinikal na kasanayan" Sa Pambansang Pamantayan Russian Federation GOST 52379-2005 "Magandang klinikal na kasanayan" ay nagpapahiwatig ng isang buong kasingkahulugan ng terminong ito - klinikal na pagsubok, na kung saan ay hindi gaanong kanais-nais dahil sa mga etikal na pagsasaalang-alang.
Ang batayan para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pag-aaral (pagsusulit) ay ang dokumento ng internasyonal na organisasyon " internasyonal na kumperensya sa Harmonization" (ICG). Ang dokumentong ito ay tinatawag na "Guideline for Good Clinical Practice" ("Paglalarawan ng GCP standard"; Ang Good Clinical Practice ay isinalin bilang "Good Clinical Practice").
Karaniwan, bilang karagdagan sa mga doktor, ang ibang mga espesyalista sa klinikal na pananaliksik ay nagtatrabaho sa larangan ng klinikal na pananaliksik.
Dapat isagawa ang mga klinikal na pagsubok alinsunod sa mga pangunahing etikal na prinsipyo ng Deklarasyon ng Helsinki, pamantayan ng GCP at naaangkop na mga kinakailangan sa regulasyon. Bago magsimula klinikal na pagsubok isang pagtatasa ay dapat gawin sa kaugnayan sa pagitan ng nakikinitaang panganib at ang inaasahang benepisyo para sa paksa at lipunan. Ang prinsipyo ng priyoridad ng mga karapatan, kaligtasan at kalusugan ng paksa kaysa sa interes ng agham at lipunan ay inilalagay sa unahan. Ang paksa ay maaaring isama sa pag-aaral lamang sa batayan ng boluntaryong kaalamang pahintulot (IS), na nakuha pagkatapos ng isang detalyadong pagsusuri ng mga materyales sa pag-aaral. Ang pahintulot na ito ay pinatunayan ng pirma ng pasyente (paksa, boluntaryo).
Ang klinikal na pagsubok ay dapat na makatwiran sa siyensiya at inilarawan nang detalyado at malinaw sa protocol ng pag-aaral. Ang pagtatasa ng balanse ng mga panganib at benepisyo, pati na rin ang pagsusuri at pag-apruba ng protocol ng pag-aaral at iba pang dokumentasyong nauugnay sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, ay mga responsibilidad ng Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC). Kapag natanggap na ang pag-apruba mula sa IRB/IEC, maaaring magsimula ang klinikal na pagsubok.
Sa karamihan ng mga bansa, ang mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot ay karaniwang dumaraan sa 4 na yugto.
1st phase. Isinasagawa sa isang maliit na grupo ng mga malulusog na boluntaryo. Ang mga pinakamainam na dosis ay itinatag na nagdudulot ng nais na epekto. Ang mga pag-aaral sa pharmacokinetic tungkol sa pagsipsip ng mga sangkap, ang kanilang kalahating buhay, at metabolismo ay ipinapayong din. Inirerekomenda na ang mga naturang pag-aaral ay isasagawa ng mga clinical pharmacologist.
2nd phase. Isinasagawa ito sa isang maliit na bilang ng mga pasyente (karaniwan ay hanggang 100-200) na may sakit na kung saan ito ay iminungkahi na gamutin gamot na ito. Ang mga pharmacodynamics (kabilang ang placebo) at mga pharmacokinetics ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado, at umuusbong side effects. Ang yugto ng pagsubok na ito ay inirerekomenda na isagawa sa mga dalubhasang klinikal na sentro.
ika-3 yugto. Klinikal (randomized na kinokontrol) na pagsubok sa isang malaking pangkat ng mga pasyente (hanggang ilang libo). Ang pagiging epektibo (kabilang ang "double-blind control") at kaligtasan ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado. Ang espesyal na pansin ay binabayaran sa mga epekto, kabilang ang mga reaksiyong alerdyi, at toxicity sa droga. Ang isang paghahambing ay ginawa sa iba pang mga gamot sa pangkat na ito. Kung ang mga resulta ng pag-aaral ay positibo, ang mga materyales ay isinumite sa opisyal na organisasyon, na nagbibigay ng pahintulot na irehistro at ilabas ang gamot para sa praktikal na paggamit. Sa ating bansa, ito ang Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation, na ang mga desisyon ay inaprubahan ng Ministro ng Kalusugan.
ika-4 na yugto. Malawak na pag-aaral ng gamot sa pinakamalaking posibleng bilang ng mga pasyente. Ang pinakamahalagang data ay tungkol sa mga side effect at toxicity, na nangangailangan ng partikular na pangmatagalan, maingat at malawak na pagsubaybay. Bilang karagdagan, ang mga resulta ng pangmatagalang paggamot ay tinasa. Ang data na nakuha ay pinagsama-sama sa anyo ng isang espesyal na ulat, na ipinadala sa organisasyon na nagbigay ng pahintulot na ilabas ang gamot. Ang impormasyong ito ay mahalaga para sa hinaharap na kapalaran ng gamot (ang paggamit nito sa malawakang medikal na kasanayan).
Ang kalidad ng mga gamot na ginawa ng industriya ng kemikal-parmasyutiko ay karaniwang tinatasa gamit ang mga kemikal at pisikal na kemikal na pamamaraan na tinukoy sa State Pharmacopoeia. SA sa ilang pagkakataon, kung ang istraktura ng mga aktibong sangkap ay hindi alam o ang mga kemikal na pamamaraan ay hindi sapat na sensitibo, sila ay gumagamit ng biological standardization. Ito ay tumutukoy sa pagpapasiya ng aktibidad ng mga gamot sa mga biyolohikal na bagay(ayon sa pinakakaraniwang epekto).
Ayon sa kinikilalang pandaigdigang mapagkukunan ng impormasyon na Wikipedia, sa Russia kasalukuyang pangunahing sinasaliksik ang mga bagong gamot sa larangan ng paggamot sa kanser, na ang paggamot sa mga sakit ay nasa pangalawang lugar. endocrine system. Kaya, sa ating panahon, ang paglikha ng mga bagong gamot ay ganap na kontrolado ng estado at ng mga institusyong kinokontrol nito.
Ang pagbuo ng mga bagong gamot ay pinagsama-samang isinasagawa ng maraming sangay ng agham, na may pangunahing papel na ginagampanan ng mga espesyalista sa larangan ng kimika, pharmacology, at parmasya. Ang paglikha ng isang bagong gamot ay isang serye ng mga sunud-sunod na yugto, na ang bawat isa ay dapat matugunan ang ilang mga regulasyon at pamantayang naaprubahan. mga ahensya ng gobyerno Pharmacopoeial Committee, Pharmacological Committee, Department of the Ministry of Health ng Russian Federation para sa Introduction of New Medicines.
Ang proseso ng paglikha ng mga bagong gamot ay isinasagawa alinsunod sa internasyonal na pamantayan GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice) at GCP (Good Clinical Practice).
Isang tanda ng pagsunod sa isang bagong gamot na ginagawa sa mga pamantayang ito ay ang opisyal na pag-apruba ng proseso ng IND (Investigation New Drug) para sa karagdagang pananaliksik.
Pagkuha ng bagong aktibong sangkap ( aktibong sangkap o isang kumplikadong mga sangkap) nagpapatuloy sa tatlong pangunahing direksyon.
3. SA PAGLIKHA NG MGA BAGONG GAMOT
3. SA PAGLIKHA NG MGA BAGONG GAMOT
Ang pag-unlad ng pharmacology ay nailalarawan sa pamamagitan ng patuloy na paghahanap at paglikha ng bago, mas aktibo at ligtas na gamot. Ang kanilang landas mula sa isang kemikal na tambalan patungo sa isang gamot ay ipinakita sa Scheme 1.1.
Kamakailan, ang pangunahing pananaliksik ay naging lalong mahalaga sa pagkuha ng mga bagong gamot. Hindi lamang ang kemikal (theoretical chemistry, pisikal na kimika atbp.), ngunit purong biological na mga problema. Ang mga tagumpay ng molecular biology, molecular genetics, at molecular pharmacology ay nagsimulang makabuluhang makaapekto sa isang inilapat na aspeto ng pharmacology bilang paglikha ng mga bagong gamot. Sa katunayan, ang pagtuklas ng maraming mga endogenous ligand, pangalawang transmitters, presynaptic receptors, neuromodulators, paghihiwalay ng mga indibidwal na receptor, ang pagbuo ng mga pamamaraan para sa pag-aaral ng pag-andar ng mga channel ng ion at ang pagbubuklod ng mga sangkap sa mga receptor, pagsulong sa genetic engineering, atbp. - lahat ng ito ay gumaganap ng isang mapagpasyang papel sa pagtukoy ng karamihan promising direksyon disenyo ng mga bagong gamot.
Ang malaking kahalagahan ng pharmacodynamic na pananaliksik para sa paglutas ng mga inilapat na problema modernong pharmacology halata naman. Kaya, ang pagtuklas ng mekanismo ng pagkilos ng mga non-steroidal na anti-inflammatory na gamot ay panimula na nagbago sa paraan ng paghahanap at pagsusuri ng mga naturang gamot. Ang isang bagong direksyon sa pharmacology ay nauugnay sa paghihiwalay, malawak na pananaliksik at pagpapakilala ng mga prostaglandin sa medikal na kasanayan. Ang pagtuklas ng prostacyclin-thromboxane system ay isang seryosong siyentipikong batayan para sa target na paghahanap at praktikal na paggamit ng mga ahente ng antiplatelet. Ang pagpapalabas ng mga enkephalin at endorphins ay nagpasigla ng pananaliksik sa synthesis at pag-aaral ng mga opioid peptides na may iba't ibang spectrum ng pagkilos ng receptor. Ang pagtatatag ng papel ng proton pump sa pagtatago ng hydrochloric acid mula sa tiyan ay humantong sa paglikha ng mga dati nang hindi kilalang gamot - mga inhibitor ng proton pump. Pinapayagan ang pagtuklas ng endothelial relaxing factor (NO).
Scheme 1.1.Pagkakasunud-sunod ng paglikha at pagpapakilala ng mga gamot.
Tandaan. Ministry of Health ng Russian Federation - Ministry of Health ng Russian Federation.
ipaliwanag ang mekanismo epekto ng vasodilator m-cholinomimetics. Ang mga gawaing ito ay nag-ambag din sa pagpapaliwanag ng mekanismo ng vasodilating effect ng nitroglycerin at sodium nitroprusside, na mahalaga para sa karagdagang paghahanap para sa mga bagong physiologically active compound. Ang pag-aaral ng mga mekanismo ng fibrinolysis ay naging posible upang lumikha ng isang mahalagang selectively acting fibrinolytic - isang tissue activator ng profibrinolysin. Maraming tulad na mga halimbawa ang maaaring ibigay.
Ang paglikha ng mga gamot ay karaniwang nagsisimula sa pananaliksik ng mga chemist at pharmacologist, na ang malikhaing pakikipagtulungan ay ang batayan para sa "disenyo" ng mga bagong gamot.
Ang paghahanap para sa mga bagong gamot ay umuunlad sa mga sumusunod na direksyon.
ako. Chemical synthesis ng mga gamot A. Direktang synthesis:
1) pagpaparami ng mga sustansya;
2) paglikha ng mga antimetabolite;
3) pagbabago ng mga molekula ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad;
4) pag-aaral ng istraktura ng substrate kung saan nakikipag-ugnayan ang gamot;
5) isang kumbinasyon ng mga fragment ng mga istruktura ng dalawang compound na may mga kinakailangang katangian;
6) synthesis batay sa pag-aaral ng mga pagbabagong kemikal ng mga sangkap sa katawan (prodrugs; mga ahente na nakakaapekto sa mga mekanismo ng biotransformation ng mga sangkap).
B. Empirikal na paraan:
1) random na paghahanap;
2) screening.
II. Pagkuha ng mga gamot mula sa panggamot na hilaw na materyales at paghihiwalay ng mga indibidwal na sangkap:
1) pinagmulan ng hayop;
2) pinagmulan ng halaman;
3) mula sa mga mineral.
III.Paghihiwalay ng mga nakapagpapagaling na sangkap na mga produkto ng mahahalagang aktibidad ng fungi at microorganism; biotechnology (cell at genetic engineering)
Tulad ng nabanggit na, ang mga gamot ay kasalukuyang nakukuha pangunahin sa pamamagitan ng chemical synthesis. Ang isa sa mga mahalagang paraan ng direktang synthesis ay sa pagpaparami ng mga sustansya, nabuo sa mga buhay na organismo. Halimbawa, ang adrenaline, norepinephrine, γ-aminobutyric acid, prostaglandin, isang bilang ng mga hormone at iba pang mga physiologically active compound ay na-synthesize.
Maghanap ng mga antimetabolite (mga antagonist ng natural na metabolites) ay humantong din sa pagbuo ng mga bagong gamot. Ang prinsipyo ng paglikha ng antimetabolites ay ang synthesis ng structural analogs ng natural metabolites na may kabaligtaran na epekto ng metabolites. Halimbawa, ang mga ahente ng antibacterial sulfonamides ay katulad ng istraktura sa para-aminobenzoic acid (tingnan sa ibaba), na kinakailangan para sa buhay ng mga microorganism, at ang mga antimetabolite nito. Sa pamamagitan ng pagbabago ng istraktura ng mga fragment ng molekula ng acetylcholine, posible ring makuha ang mga antagonist nito. sa ibaba
Ang istraktura ng acetylcholine at ang antagonist nito, ang ganglion blocker hygronium, ay ibinigay. Sa parehong mga kaso, mayroong isang malinaw na pagkakatulad sa istruktura sa bawat pares ng mga compound.
Ang isa sa mga pinakakaraniwang paraan upang makahanap ng mga bagong gamot ay kemikal na pagbabago ng mga compound na may kilalang biological activity. Ang pangunahing gawain ng naturang pananaliksik ay ang lumikha ng mga bagong gamot (mas aktibo, hindi gaanong nakakalason), na maihahambing sa mga kilala na. Ang mga panimulang compound ay maaaring natural na mga sangkap ng halaman (Fig. I.8) at pinagmulan ng hayop, pati na rin ang mga sintetikong sangkap. Kaya, sa batayan ng hydrocortisone na ginawa ng adrenal cortex, maraming makabuluhang mas aktibong glucocorticoids ang na-synthesize, na may mas mababang epekto sa metabolismo ng tubig-asin kaysa sa kanilang prototype. Daan-daang mga synthesized sulfonamides, barbiturates at iba pang mga compound ang kilala, kung saan ang mga indibidwal na sangkap lamang, ang istraktura na nagbibigay ng kinakailangang mga katangian ng pharmacotherapeutic, ay ipinakilala sa medikal na kasanayan. Ang ganitong mga pag-aaral ng mga serye ng mga compound ay naglalayong malutas ang isa sa mga pangunahing problema ng pharmacology - pinapaliwanag ang kaugnayan sa pagitan ng kemikal na istraktura ng mga sangkap, ang kanilang pisikal at kemikal na mga katangian at biyolohikal na aktibidad. Ang pagtatatag ng gayong mga pattern ay nagbibigay-daan para sa mas naka-target na synthesis ng mga gamot. Sa kasong ito, mahalagang malaman kung aling mga grupo ng kemikal at mga tampok na istruktura ang tumutukoy sa mga pangunahing epekto ng mga sangkap na pinag-aaralan.
Sa mga nagdaang taon, lumitaw ang mga bagong diskarte sa paglikha ng mga gamot. Ang batayan ay hindi ang biologically active substance, tulad ng ginawa dati, ngunit ang substrate kung saan ito nakikipag-ugnayan (receptor, enzyme, atbp.). Para sa mga naturang pag-aaral, ang pinakadetalyadong data sa three-dimensional na istraktura ng mga macromolecule na iyon na pangunahing "target" para sa gamot ay kinakailangan. Sa kasalukuyan, mayroong isang bangko ng naturang data, kabilang ang isang malaking bilang ng mga enzyme at nucleic acid. Ang ilang mga kadahilanan ay nag-ambag sa pag-unlad sa direksyon na ito. Una sa lahat, ang pagsusuri ng X-ray diffraction ay napabuti, at ang spectroscopy batay sa nuclear magnetic resonance ay binuo. Ang huling paraan ay nagbukas ng panimula ng mga bagong posibilidad, dahil naging posible na maitatag ang tatlong-dimensional na istraktura ng mga sangkap sa solusyon, i.e. sa isang non-crystalline na estado. Ang isa pang makabuluhang punto ay, sa tulong ng genetic engineering, posible na makakuha ng sapat na dami ng mga substrate para sa detalyadong pag-aaral ng kemikal at physicochemical.
Gamit ang magagamit na data sa mga katangian ng maraming macromolecules, posible na gayahin ang kanilang istraktura gamit ang mga computer. Nagbibigay ito ng isang malinaw na ideya ng geometry hindi lamang ang buong molekula, kundi pati na rin ang mga aktibong sentro nito na nakikipag-ugnayan sa mga ligand. Pinag-aaralan ang mga katangian ng topograpiya sa ibabaw
kanin. I.8.(I-IV) Pagkuha ng mga gamot mula sa mga materyales ng halaman at paglikha ng mga sintetikong kapalit nito (gamit ang halimbawa ng mga gamot na parang curare).
ako.Orihinal na mula sa isang bilang ng mga halaman Timog Amerika Ang mga Indian ay nagbukod ng isang lason na palaso - curare, na nagiging sanhi ng pagkalumpo ng mga kalamnan ng kalansay.
a, b - mga halaman kung saan nakuha ang curare;V - pinatuyong kaldero ng kalabasa na may mga tool sa pangangaso ng curare at Indian;G - pangangaso gamit ang curare. Ang mga Indian ay naglagay ng maliliit na light arrow na may mga puntos na pinadulas ng curare sa mga mahahabang tubo (blow gun); na may isang masiglang pagbuga, ang mangangaso ay nagpadala ng isang arrow sa target; Ang Curare ay hinihigop mula sa punto kung saan tumama ang arrow, naganap ang pagkalumpo ng kalamnan, at ang hayop ay naging biktima ng mga mangangaso.
II.Noong 1935 ito ay itinatag istrukturang kemikal Isa sa mga pangunahing alkaloid ng curare ay tubocurarine.
III.Sa medisina, ang purified curare na naglalaman ng pinaghalong alkaloid (mga gamot na curarin, intocostrin) ay nagsimulang gamitin noong 1942. Pagkatapos ay nagsimula silang gumamit ng solusyon ng alkaloid tubocurarine chloride (ang gamot ay kilala rin bilang "tubarin"). Ang Tubocurarine chloride ay ginagamit upang i-relax ang mga skeletal muscle sa panahon ng operasyon.
IV.Kasunod nito, maraming synthetic curare-like na gamot ang nakuha.
Kapag nilikha ang mga ito, nagpatuloy sila mula sa istraktura ng tubocurarine chloride, na mayroong 2 cationic center (N+ - N+), na matatagpuan sa isang tiyak na distansya mula sa bawat isa. substrate, ang likas na katangian ng mga elemento ng istruktura nito at posibleng mga uri
interatomic na pakikipag-ugnayan sa mga endogenous substance o xenobiotics. Sa kabilang banda, ang pagmomodelo ng computer ng mga molekula, ang paggamit ng mga graphical system at kaukulang istatistikal na pamamaraan ay ginagawang posible upang makakuha ng isang medyo kumpletong larawan ng tatlong-dimensional na istraktura ng mga pharmacological substance at ang pamamahagi ng kanilang mga elektronikong larangan. Ang nasabing buod na impormasyon tungkol sa mga physiologically active substance at substrate ay dapat na mapadali ang mahusay na disenyo ng mga potensyal na ligand na may mataas na complementarity at affinity. Hanggang ngayon, ang mga ganitong pagkakataon ay napanaginipan lamang, ngunit ngayon ito ay nagiging isang katotohanan.
Walang alinlangan na tayo ay nasa threshold ng mga pangunahing pagbabago sa mga taktika ng paglikha ng mga bagong gamot.
Ang posibilidad ng paglikha ng mga bagong gamot ay umaakit ng pansin batay sa pag-aaral ng kanilang mga pagbabagong kemikal sa katawan. Ang mga pag-aaral na ito ay umuunlad sa dalawang direksyon. Ang unang direksyon ay nauugnay sa paglikha ng tinatawag na prodrugs. Ang mga ito ay alinman sa "carrier substance - active substance" complex o mga bioprecursor.
Kapag lumilikha ng mga kumplikadong "substance-carrier-active substance", ang direktang transportasyon ay madalas na sinadya. Ang "carrier substance" ay karaniwang konektado sa aktibong substance sa pamamagitan ng covalent bonds. Ang aktibong tambalan ay inilabas sa ilalim ng impluwensya ng naaangkop na mga enzyme sa lugar ng pagkilos ng sangkap. Ito ay kanais-nais na ang carrier ay kilalanin ng target na cell. Sa kasong ito, maaaring makamit ang makabuluhang pagpili ng pagkilos.
Ang pag-andar ng mga carrier ay maaaring isagawa ng mga protina, peptide at iba pang mga compound. Kaya, halimbawa, maaari kang makakuha monoclonal antibodies sa mga tiyak na antigen ng mammary gland epithelium. Ang mga naturang carrier antibodies, kasama ng mga anti-blastoma na gamot, ay malinaw na masusuri sa paggamot ng disseminated breast cancer. Sa mga peptide hormone, ang β-melanotropin, na kinikilala ng mga malignant na melanoma cells, ay interesado bilang isang carrier. Ang mga glycoprotein ay maaaring makipag-ugnayan sa mga hepatocytes at ilang mga selula ng hepatoma.
Ang selective dilation ng renal vessels ay sinusunod sa paggamit ng γ-glutamyl-DOPA, na sumasailalim sa metabolic transformations sa mga bato na humahantong sa pagpapalabas ng dopamine.
Minsan ginagamit ang mga "carrier substance" upang maghatid ng mga gamot sa mga biological membrane. Kaya, alam na ang ampicillin ay hindi gaanong nasisipsip mula sa bituka (mga 40%). Ang esterified lipophilic prodrug nito, bacampicillin, ay hinihigop mula sa digestive tract ng 98-99%. Ang Bacampicillin mismo ay hindi aktibo; Ang aktibidad na antimicrobial ay ipinahayag lamang kapag ang ampicillin ay pinutol ng mga esterases sa serum ng dugo.
Upang mapadali ang pagpasa sa mga biological na hadlang, kadalasang ginagamit ang mga lipophilic compound. Bilang karagdagan sa halimbawang ibinigay na, maaari nating banggitin ang γ-aminobutyric acid cetyl ester (GABA), na, hindi katulad ng GABA, ay madaling tumagos sa tisyu ng utak. Dumadaan nang maayos kornea mata pharmacologically inert dipivaline ester ng adrenaline. Sa mga tisyu ng mata, sumasailalim ito sa enzymatic hydrolysis, na humahantong sa lokal na pagbuo ng adrenaline. Kaugnay nito, ang dipivaline ester ng epinephrine, na tinatawag na dipivefrin, ay naging epektibo sa paggamot ng glaucoma.
Ang isa pang uri ng prodrug ay tinatawag na bioprecursors (o metabolic precursors). Hindi tulad ng kumplikadong "carrier substance-active substance", batay sa pansamantalang koneksyon ng parehong mga bahagi, ang isang bioprecursor ay isang bagong kemikal na sangkap. Sa katawan, ang isa pang compound ay nabuo mula dito - isang metabolite, na siyang aktibong sangkap. Ang mga halimbawa ng pagbuo ng mga aktibong metabolite sa katawan ay kilala (prontosyl-sulfanilamide, imipramine-desmethylimipramine, L-DOPA-dopamine, atbp.). Batay sa parehong prinsipyo, ito ay synthesized pro-2-RAM, na, hindi katulad 2-RAM mahusay na tumagos sa central nervous system, kung saan ang aktibong reactivator ng acetylcholinesterase 2-RAM ay pinakawalan.
Bilang karagdagan sa pagtaas ng selectivity ng aksyon, pagtaas ng lipophility at, nang naaayon, bioavailability, prodrugs ay maaaring gamitin.
upang lumikha ng mga gamot na nalulusaw sa tubig (para sa pangangasiwa ng parenteral), pati na rin upang alisin ang hindi kanais-nais na mga katangian ng organoleptic at physicochemical.
Ang pangalawang direksyon, batay sa pag-aaral ng biotransformation ng mga sangkap, ay nagsasangkot ng pag-aaral ng mga mekanismo ng kanilang mga pagbabagong kemikal. Ang kaalaman sa mga proseso ng enzymatic na tinitiyak ang metabolismo ng mga sangkap ay ginagawang posible na lumikha ng mga gamot na nagbabago sa aktibidad ng mga enzyme. Halimbawa, ang mga acetylcholinesterase inhibitors (prozerin at iba pang mga anticholinesterase na gamot) ay na-synthesize, na nagpapahusay at nagpapahaba sa pagkilos ng natural na mediator na acetylcholine. Ang mga inhibitor ng MAO enzyme, na kasangkot sa hindi aktibo ng norepinephrine, dopamine, at serotonin, ay nakuha din (kabilang dito ang antidepressant nialamide, atbp.). Ang mga sangkap ay kilala na nag-uudyok (nagpapalakas) ng synthesis ng mga enzyme na kasangkot sa mga proseso ng detoxification ng mga kemikal na compound (halimbawa, phenobarbital).
Bilang karagdagan sa itinuro na synthesis, ang empirical na ruta para sa pagkuha ng mga gamot ay nananatili pa rin sa isang tiyak na kahalagahan. Ang isang bilang ng mga gamot ay ipinakilala sa medikal na kasanayan bilang resulta ng mga pagkakataong natuklasan. Kaya, ang pagbaba sa mga antas ng asukal sa dugo na natagpuan sa paggamit ng sulfonamides ay humantong sa synthesis ng kanilang mga derivatives na may binibigkas na mga katangian ng hypoglycemic. Ngayon ay malawakang ginagamit ang mga ito sa paggamot diabetes mellitus(butamide at mga katulad na gamot). Ang epekto ng teturam (Antabuse), na ginagamit sa paggamot ng alkoholismo, ay natuklasan din nang hindi sinasadya na may kaugnayan sa paggamit nito sa industriya sa paggawa ng goma.
Ang isang uri ng empirical na paghahanap ay screening 1.
Sa kasong ito, ang anumang mga kemikal na compound na maaari ding inilaan para sa mga di-panggamot na layunin ay sinusuri para sa biological na aktibidad gamit ang iba't ibang mga diskarte. Ang screening ay isang napaka-labor-intensive at hindi epektibong paraan ng empirical na paghahanap para sa mga gamot na sangkap. Gayunpaman, kung minsan ito ay hindi maiiwasan, lalo na kung ang isang bagong klase ng mga compound ng kemikal ay pinag-aaralan, ang mga katangian nito, batay sa kanilang istraktura, ay mahirap hulaan. Sa arsenal ng mga gamot, bilang karagdagan sa mga sintetikong gamot , sumakop sa isang makabuluhang lugar paghahanda at indibidwal na mga sangkap mula sa panggamot na hilaw na materyales
1 (halaman, hayop at mineral; Talahanayan I.2). Sa ganitong paraan, maraming malawakang ginagamit na mga gamot ang nakuha hindi lamang sa anyo ng higit pa o mas kaunting purified na paghahanda (galenic, novogalenic, organomedicines), kundi pati na rin sa anyo ng mga indibidwal na kemikal na compound (alkaloids 2, glycosides 3). Kaya, ang mga alkaloid na morphine, codeine, papaverine ay nakahiwalay sa opium, reserpine mula sa Rauwolfia serpentine, ang cardiac glycosides digitoxin, digoxin mula sa digitalis, at mga hormone mula sa isang bilang ng mga glandula ng endocrine. Mula sa Ingles sa screen
2 - salain. Ang mga alkaloid ay mga nitrogenous organic compound na matatagpuan pangunahin sa mga halaman. Ang mga libreng alkaloid ay mga base [kaya ang pangalang alkaloid: al-qili (Arabic) - alkali, eidos
3 (Griyego) - view]. Sa mga halaman sila ay karaniwang matatagpuan sa anyo ng mga asing-gamot. Maraming alkaloid ang may mataas na biological activity (morphine, atropine, pilocarpine, nicotine, atbp.). Ang Glycosides ay isang pangkat ng mga organikong compound na pinagmulan ng halaman na nabubulok kapag nalantad sa mga enzyme o acid sa asukal, o glycone (mula sa Greek. glykys
- matamis), at ang bahaging hindi asukal, o aglycone.Ang isang bilang ng mga glycoside ay ginagamit bilang mga gamot (strophanthin, digoxin, atbp.).
Talahanayan I.2. Mga paghahanda ng natural na pinagmulan
Ang ilang mga gamot ay basurang produkto ng fungi at microorganisms. paglalatag ng pundasyon para sa paglikha ng isang bagong henerasyon ng mga gamot. Ang industriya ng pharmaceutical ay sumasailalim na sa malalaking pagbabago, at ang mga radikal na pagbabago ay inaasahan sa malapit na hinaharap. Ito ay dahil sa mabilis na pag-unlad ng biotechnology. Sa prinsipyo, ang biotechnology ay kilala sa mahabang panahon. Nasa 40s na ng ikadalawampu siglo. nagsimulang gumawa ng penicillin sa pamamagitan ng pagbuburo mula sa isang kultura ng ilang uri ng fungus penicillium ng amag. Ang teknolohiyang ito ay ginamit din sa biosynthesis ng iba pang antibiotics. Gayunpaman, sa kalagitnaan ng 70s nagkaroon ng matalim na paglukso sa pag-unlad ng biotechnology. Ito ay dahil sa dalawang pangunahing pagtuklas: ang pag-unlad ng teknolohiyang hybridoma (cell engineering) at ang recombinant na pamamaraan ng DNA (genetic engineering), na tumutukoy sa pag-unlad ng modernong biotechnology.
Ang biotechnology ay isang multi-discipline kung saan ang molecular biology, kasama ang molecular genetics, immunology, iba't ibang larangan ng kimika at ilang teknikal na disiplina. Ang pangunahing nilalaman ng biotechnology ay ang paggamit ng mga biological system at proseso sa industriya. Karaniwan, ginagamit ang mga mikroorganismo, mga kultura ng cell, mga tisyu ng halaman at hayop upang makuha ang mga kinakailangang compound.
Batay sa biotechnology, dose-dosenang mga bagong gamot ang nalikha. Kaya, ang insulin ng tao ay nakuha; growth hormone; interferon; interleukin-2; mga kadahilanan ng paglago na kumokontrol sa hematopoiesis - erythropoietin, filgrastim, molgramostim; anticoagulant lepirudin (recombinant na bersyon ng hirudin); fibrinolytic urokinase; tissue activator ng profibrinolysin alteplase; anti-leukemic na gamot na L-asparaginase at marami pang iba.
Malaki rin ang interes ng mga monoclonal antibodies na maaaring magamit sa paggamot ng mga tumor (halimbawa, ang gamot ng pangkat na ito, trastuzumab, ay epektibo laban sa kanser sa suso, at rituximab, laban sa lymphogranulomatosis). Kasama rin sa pangkat ng mga monoclonal antibodies ang antiplatelet agent na abciximab. Bilang karagdagan, ang mga monoclonal antibodies ay ginagamit bilang mga antidotes, lalo na para sa pagkalasing sa digoxin at iba pang mga cardiac glycosides. Ang isang naturang panlunas ay ibinebenta sa ilalim ng pangalan Digoxin immune fab (Digibind).
Ito ay lubos na halata na ang papel at mga prospect ng biotechnology na may kaugnayan sa paglikha ng mga bagong henerasyon ng mga gamot ay napakahusay.
Sa pharmacological na pag-aaral ng mga potensyal na gamot, ang mga pharmacodynamics ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado: ang kanilang partikular na aktibidad, tagal ng epekto, mekanismo at lokalisasyon ng pagkilos. Ang isang mahalagang aspeto ng pag-aaral ay ang mga pharmacokinetics ng mga sangkap: pagsipsip, pamamahagi at pagbabago sa katawan, pati na rin ang mga ruta ng pag-aalis. Ang espesyal na atensyon ay binabayaran sa mga side effect, toxicity na may solong at pangmatagalang paggamit, teratogenicity, carcinogenicity, mutagenicity. Kinakailangang ihambing ang mga bagong sangkap sa mga kilalang gamot ng parehong grupo. Sa pharmacological assessment ng mga compound, ginagamit ang iba't ibang physiological, biochemical, biophysical, morphological at iba pang pamamaraan ng pananaliksik.
Ang pinakamahalaga ay ang pag-aaral ng pagiging epektibo ng mga sangkap sa kaukulang mga kondisyon ng pathological (pang-eksperimentong pharmacotherapy). Kaya, ang therapeutic effect ng mga antimicrobial substance ay nasubok sa mga hayop na nahawaan ng mga pathogen ng ilang mga impeksiyon, mga anti-blastoma na gamot - sa mga hayop na may mga eksperimentong at kusang mga bukol. Bilang karagdagan, ito ay kanais-nais na magkaroon ng impormasyon tungkol sa mga kakaibang pagkilos ng mga sangkap laban sa background ng mga pathological na kondisyon kung saan maaari silang magamit (halimbawa, atherosclerosis, myocardial infarction, pamamaga). Ang direksyon na ito, tulad ng nabanggit na, ay tinawag na "pathological pharmacology". Sa kasamaang palad, ang mga umiiral na modelong pang-eksperimento ay bihirang ganap na tumutugma sa kung ano ang sinusunod sa klinika. Gayunpaman, sa ilang sukat ay ginagaya nila ang mga kondisyon kung saan inireseta ang mga gamot, at sa gayon ay inilalapit ang eksperimentong pharmacology sa praktikal na gamot.
Ang mga resulta ng pag-aaral ng mga sangkap na nangangako bilang mga gamot ay inilipat sa Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation, na kinabibilangan ng mga eksperto mula sa iba't ibang mga specialty (pangunahin ang mga pharmacologist at clinician). Kung isinasaalang-alang ng Pharmacological Committee na kumpleto ang mga eksperimentong pag-aaral na isinagawa, ang iminungkahing tambalan ay ililipat sa mga klinika na may kinakailangang karanasan sa pag-aaral ng mga gamot na sangkap. Ito ay isang napakahalagang yugto, dahil ang mga clinician ang may huling say sa pagsusuri ng mga bagong gamot. Ang isang malaking papel sa mga pag-aaral na ito ay ibinibigay sa mga klinikal na pharmacologist, na ang pangunahing gawain ay ang klinikal na pag-aaral ng mga pharmacokinetics at pharmacodynamics ng mga panggamot na sangkap, kabilang ang mga bagong gamot, at sa batayan na ito ang pagbuo ng pinaka-epektibo at hindi nakakapinsalang mga pamamaraan ng kanilang paggamit.
Sa klinikal na pagsubok ang mga bagong gamot ay dapat na nakabatay sa ilang mga prinsipyo (Talahanayan I.3). Una sa lahat, kailangan nilang pag-aralan sa isang malaking bilang ng mga pasyente. Sa maraming bansa, ito ay madalas na nauuna sa pamamagitan ng pagsusuri sa mga malulusog na tao (mga boluntaryo). Napakahalaga na ang bawat bagong sangkap ay inihambing sa mga kilalang gamot ng parehong grupo (hal.
Talahanayan I.3.Mga prinsipyo ng klinikal na pananaliksik ng mga bagong gamot (ang kanilang pharmacotherapeutic effect, side at toxic effect)
opioid analgesics - may morphine, cardiac glycosides - may strophanthin at digitalis glycosides). Ang isang bagong gamot ay dapat na iba sa mga umiiral na para sa mas mahusay.
Kapag sinusuri sa klinika ang mga sangkap, kinakailangan na gumamit ng mga layunin na pamamaraan upang mabilang ang mga naobserbahang epekto. Ang isang komprehensibong pag-aaral gamit ang isang malaking hanay ng mga sapat na pamamaraan ay isa pa sa mga kinakailangan para sa mga klinikal na pagsubok ng mga pharmacological substance.
Sa mga kaso kung saan ang elemento ng mungkahi ay maaaring gumanap ng isang mahalagang papel sa pagiging epektibo ng mga sangkap, ang isang placebo ay ginagamit 1 - mga form ng dosis, na ayon sa hitsura, amoy, panlasa at iba pang mga katangian ay ginagaya ang gamot na kinuha, ngunit hindi naglalaman ng isang nakapagpapagaling na sangkap (binubuo lamang ng walang malasakit na mga sangkap na bumubuo). Sa “blind control,” ang gamot at placebo ay kahalili sa pagkakasunod-sunod na hindi alam ng pasyente. Tanging ang dumadating na manggagamot lamang ang nakakaalam kung kailan umiinom ng placebo ang isang pasyente. Sa kaso ng "double-blind control," ang isang ikatlong partido (ang pinuno ng departamento o ibang doktor) ay alam tungkol dito. Ang prinsipyong ito ng pag-aaral ng mga sangkap ay nagbibigay-daan para sa isang partikular na layunin na pagtatasa ng kanilang epekto, dahil sa isang bilang ng mga kondisyon ng pathological (halimbawa, na may ilang sakit), ang isang placebo ay maaaring magkaroon ng positibong epekto sa isang makabuluhang proporsyon ng mga pasyente.
Pagiging maaasahan ng data na nakuha iba't ibang pamamaraan, dapat kumpirmahin ayon sa istatistika.
Ang isang mahalagang elemento ng klinikal na pananaliksik ng mga bagong gamot ay ang pagsunod sa mga prinsipyong etikal. Halimbawa, ang pahintulot ng mga pasyente ay kinakailangan upang maisama sa isang partikular na programa upang pag-aralan ang isang bagong gamot. Ang mga pagsusuri ay hindi dapat isagawa sa mga bata, mga buntis na kababaihan, mga pasyente na may sakit sa isip. Ang paggamit ng placebo ay hindi kasama kung ang sakit ay nagbabanta sa buhay. Gayunpaman, ang paglutas ng mga isyung ito ay hindi laging madali, dahil sa interes ng mga pasyente kung minsan ay kinakailangan na kumuha ng ilang mga panganib. Upang malutas ang mga problemang ito, may mga espesyal na komite sa etika na
1 Mula sa lat. placeo- Magugustuhan kita.
suriin ang mga nauugnay na aspeto kapag sumusubok ng mga bagong gamot.
Sa karamihan ng mga bansa, ang mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot ay karaniwang dumaraan sa 4 na yugto.
1st phase.Isinasagawa sa isang maliit na grupo ng mga malulusog na boluntaryo. Ang mga pinakamainam na dosis ay itinatag na nagdudulot ng nais na epekto. Ang mga pag-aaral sa pharmacokinetic tungkol sa pagsipsip ng mga sangkap, ang kanilang kalahating buhay, at metabolismo ay ipinapayong din. Inirerekomenda na ang mga naturang pag-aaral ay isasagawa ng mga clinical pharmacologist.
2nd phase.Isinasagawa ito sa isang maliit na bilang ng mga pasyente (karaniwan ay hanggang 100-200) na may sakit na kung saan ang gamot na ito ay iminungkahi. Ang mga pharmacodynamics (kabilang ang placebo) at mga pharmacokinetics ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado, at anumang mga side effect na naganap ay naitala. Ang yugto ng pagsubok na ito ay inirerekomenda na isagawa sa mga dalubhasang klinikal na sentro.
ika-3 yugto.Klinikal (randomized 1 kinokontrol) na pagsubok sa isang malaking pangkat ng mga pasyente (hanggang ilang libo). Ang pagiging epektibo (kabilang ang "double-blind control") at kaligtasan ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado. Ang espesyal na pansin ay binabayaran sa mga side effect, kabilang ang mga allergic reaction, at toxicity ng gamot. Ang isang paghahambing ay ginawa sa iba pang mga gamot sa pangkat na ito. Kung ang mga resulta ng pag-aaral ay positibo, ang mga materyales ay isinumite sa opisyal na organisasyon, na nagbibigay ng pahintulot na irehistro at ilabas ang gamot para sa praktikal na paggamit. Sa ating bansa, ito ang Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation, na ang mga desisyon ay inaprubahan ng Ministro ng Kalusugan.
