Mga pangunahing direksyon ng pag-unlad ng gamot. Pangunahing direksyon ng paghahanap at paglikha ng mga panggamot na sangkap
Ang pagbuo ng mga bagong gamot ay pinagsama-samang isinasagawa ng maraming sangay ng agham, na may pangunahing papel na ginagampanan ng mga espesyalista sa larangan ng kimika, pharmacology, at parmasya. Ang paglikha ng isang bagong gamot ay isang serye ng mga sunud-sunod na yugto, na ang bawat isa ay dapat matugunan ang ilang mga regulasyon at pamantayang naaprubahan. mga ahensya ng gobyerno- Pharmacopoeial Committee, Pharmacological Committee, Department of the Ministry of Health ng Russian Federation para sa pagpapakilala ng mga bagong gamot.
Ang proseso ng paglikha ng mga bagong gamot ay isinasagawa alinsunod sa internasyonal na pamantayan- GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice - Quality
pang-industriya na kasanayan) at GCP (Good Clinical Practice).
Isang tanda ng pagsunod sa isang bagong gamot na binuo sa mga pamantayang ito ay ang opisyal na pag-apruba sa proseso ng karagdagang pananaliksik - IND (Investigation New Drug).
Ang paggawa ng isang bagong aktibong sangkap (aktibong sangkap o kumplikadong mga sangkap) ay nagpapatuloy sa tatlong pangunahing direksyon.
Synthesis ng kemikal mga sangkap na panggamot Empirical path: screening, incidental findings; Direktang synthesis: pagpaparami ng istraktura ng mga endogenous na sangkap, pagbabago ng kemikal ng mga kilalang molekula; Naka-target na synthesis (nakapangangatwiran na disenyo ng isang kemikal na tambalan), batay sa isang pag-unawa sa "estruktura ng kemikal - pagkilos ng parmasyutiko" na relasyon.
Ang empirical na paraan (mula sa Greek empeiria - karanasan) ng paglikha ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay batay sa pamamaraang "pagsubok at pagkakamali", kung saan ang mga pharmacologist ay kumukuha ng isang bilang ng mga kemikal na compound at tinutukoy gamit ang isang hanay ng mga biological na pagsubok (sa molekular, cellular, mga antas ng organ at sa buong hayop) ang presensya o ang kanilang kakulangan ng ilang partikular na aktibidad sa parmasyutiko. Kaya, ang pagkakaroon ng aktibidad na antimicrobial ay tinutukoy sa mga microorganism; aktibidad na antispasmodic - sa nakahiwalay na makinis na mga organo ng kalamnan (ex vivo); aktibidad ng hypoglycemic - sa pamamagitan ng kakayahang babaan ang mga antas ng asukal sa dugo sa mga hayop sa pagsubok (sa vivo). Pagkatapos, kabilang sa mga kemikal na compound na pinag-aaralan, ang mga pinaka-aktibo ay pinili at ang antas ng kanilang pharmacological na aktibidad at toxicity ay inihambing sa mga umiiral na gamot, na ginagamit bilang isang pamantayan. Ang pamamaraang ito ng pagpili ng mga aktibong substance ay tinatawag na drug screening (mula sa English, screen - to sift out, sort). Ang isang bilang ng mga gamot ay ipinakilala sa medikal na kasanayan bilang resulta ng mga pagkakataong natagpuan. Kaya, ang antimicrobial effect ng isang azo dye na may sulfonamide side chain (red streptocide) ay ipinahayag, bilang isang resulta kung saan lumitaw ang isang buong grupo ng mga chemotherapeutic agent - sulfonamides.
Ang isa pang paraan upang lumikha ng mga panggamot na sangkap ay ang pagkuha ng mga compound na may partikular na uri ng aktibidad ng pharmacological. Ito ay tinatawag na directed synthesis ng medicinal substances. Ang unang yugto ng naturang synthesis ay ang pagpaparami ng mga sangkap na nabuo sa mga buhay na organismo. Ito ay kung paano na-synthesize ang adrenaline, norepinephrine, isang bilang ng mga hormone, prostaglandin, at bitamina.
Ang kemikal na pagbabago ng mga kilalang molekula ay ginagawang posible na lumikha ng mga panggamot na sangkap na may mas malinaw na pharmacological effect at mas kaunting mga side effect. Kaya, ang pagbabago sa kemikal na istraktura ng carbonic anhydrase inhibitors ay humantong sa paglikha ng thiazide diuretics, na may mas malakas na diuretic na epekto.
Ang pagpapakilala ng mga karagdagang radical at fluorine sa molekula ng nalidixic acid ay naging posible upang makakuha ng isang bagong pangkat ng mga ahente ng antimicrobial - mga fluoroquinolones na may pinahabang spectrum ng pagkilos na antimicrobial.
Ang naka-target na synthesis ng mga panggamot na sangkap ay nagsasangkot ng paglikha ng mga sangkap na may paunang natukoy na mga katangian ng pharmacological. Ang synthesis ng mga bagong istruktura na may aktibidad na putative ay madalas na isinasagawa sa klase ng mga kemikal na compound kung saan ang mga sangkap na may tiyak na direksyon ng pagkilos ay natagpuan na. Ang isang halimbawa ay ang paglikha ng H2-histamine receptor blockers. Ang histamine ay kilala bilang isang makapangyarihang secretagogue hydrochloric acid sa tiyan at ang mga antihistamine na iyon (ginagamit para sa mga reaksiyong alerdyi) huwag alisin ang epektong ito. Sa batayan na ito, napagpasyahan na mayroong mga subtype ng histami - mga bagong receptor na gumaganap ng iba't ibang mga pag-andar, at ang mga subtype ng receptor na ito ay hinarangan ng mga sangkap ng iba't ibang mga istruktura ng kemikal. Ito ay hypothesized na ang pagbabago ng histamine molecule ay maaaring humantong sa paglikha ng mga pumipili na antagonist ng gastric histamine receptors. Bilang resulta ng makatuwirang disenyo ng molekula ng histamine, ang antiulcer na gamot na cimetidine, ang unang H2-histamine receptor blocker, ay lumitaw noong kalagitnaan ng 70s ng ika-20 siglo.
Paghihiwalay ng mga nakapagpapagaling na sangkap mula sa mga tisyu at organo ng mga hayop, halaman at mineral
Sa ganitong paraan, ang mga nakapagpapagaling na sangkap o mga complex ng mga sangkap ay nakahiwalay: mga hormone; galenic, novogalenic na paghahanda, organopreparations at mineral.
Ang paghihiwalay ng mga nakapagpapagaling na sangkap na mga produkto ng mahahalagang aktibidad ng fungi at microorganism gamit ang mga pamamaraan ng biotechnology (cellular at genetic engineering)
Ang biotechnology ay tumatalakay sa paghihiwalay ng mga panggamot na sangkap na mga basurang produkto ng fungi at microorganism.
Gumagamit ang biotechnology ng mga biological system at biological na proseso sa isang pang-industriya na sukat. Karaniwang ginagamit ang mga microorganism, cell culture, plant at animal tissue culture.
Ang mga semi-synthetic na antibiotic ay nakuha gamit ang mga biotechnological na pamamaraan. Ang malaking interes ay ang paggawa ng insulin ng tao sa isang pang-industriya na sukat gamit ang genetic engineering. Ang mga biotechnological na pamamaraan ay binuo para sa paggawa ng somatostatin, follicle-stimulating hormone, thyroxine, mga steroid hormone.
Matapos makuha ang isang bagong aktibong sangkap at matukoy ang pangunahing nito mga katangian ng pharmacological Ito ay sumasailalim sa isang bilang ng mga preclinical na pag-aaral.
Gumagawa ang industriya ng kemikal at parmasyutiko malaking halaga therapeutic at prophylactic na gamot. Sa ating bansa, higit sa 3 libong mga gamot ang nakarehistro at ipinasok sa Rehistro ng Estado. Gayunpaman, ang mga pharmacologist at chemist ay nahaharap sa gawain ng patuloy na paghahanap at paglikha ng bago, mas epektibong mga therapeutic at prophylactic na ahente.
Ang Pharmacology at ang industriya ng parmasyutiko ay nakamit ang partikular na tagumpay sa paglikha ng mga bagong gamot sa ikalawang kalahati ng huling siglo. 60-90% ng mga modernong gamot ay hindi kilala 30-40 taon na ang nakakaraan. Ang pagbuo at paggawa ng mga bagong gamot ay isang mahabang proseso ng masusing, multi-stage na pharmacological na pananaliksik at maraming nalalaman na aktibidad ng organisasyon ng mga pharmacologist, chemist, at pharmacist.
Ang paglikha ng mga gamot ay maaaring nahahati sa maraming yugto:
1) pagbuo ng isang plano sa paghahanap para sa isang indibidwal na sangkap o isang kabuuang paghahanda na maaaring makuha mula sa iba't ibang mga mapagkukunan;
2) pagkuha ng mga sangkap na nilayon;
3) pangunahing pananaliksik ng isang bagong gamot sa mga hayop sa laboratoryo. Kasabay nito, ang mga pharmacodynamics ng mga sangkap (tiyak na aktibidad, tagal ng epekto, mekanismo at lokalisasyon ng pagkilos) at ang mga pharmacokinetics ng gamot (pagsipsip, pamamahagi, pagbabago sa katawan at paglabas) ay pinag-aralan. Mga side effect, toxicity, carcinogenicity, teratogenicity at immunogenicity, at ang bisa ng mga substance sa mga kondisyon ng pathological;
4) isang mas detalyadong pag-aaral ng mga piling sangkap at paghahambing ng mga ito sa mga kilalang gamot;
5) paglipat ng mga promising na gamot sa isang parmasyutiko na komite na binubuo ng mga eksperto mula sa iba't ibang mga specialty;
6) mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot. Sa oras na ito, ang mga doktor ay kinakailangan na magkaroon ng isang malikhain, mahigpit na pang-agham na diskarte sa pagtukoy ng mga dosis, regimen, pagtatatag ng mga indikasyon, contraindications at side effects;
7) pangalawang pagtatanghal ng mga resulta ng mga klinikal na pagsubok sa komite ng parmasyutiko. Sa positibong desisyon ang gamot na sangkap ay tumatanggap ng isang "record ng kapanganakan", ito ay itinalaga ng isang pangalan ng parmasyutiko at isang rekomendasyon ay inisyu para sa pang-industriyang produksyon;
8) pag-unlad ng teknolohiya para sa pang-industriyang produksyon ng mga gamot.
Ang mga mapagkukunan para sa pagkuha ng mga gamot ay kinabibilangan ng:
· - mineral;
· - hilaw na materyales na pinagmulan ng halaman at hayop;
· - mga sintetikong compound;
· - mga produktong basura ng mga mikroorganismo at fungi.
Sa kasalukuyan, ang paghahanap para sa mga panggamot na sangkap ay isinasagawa sa mga sumusunod na lugar:
· - kemikal na synthesis ng mga gamot;
· - pagkuha ng mga gamot mula sa panggamot na hilaw na materyales;
· - biosynthesis ng mga nakapagpapagaling na sangkap - mga produktong basura ng mga microorganism at fungi;
· - genetic engineering ng mga gamot.
Ang kemikal na synthesis ng mga gamot ay nahahati sa dalawang lugar:
· nakadirekta synthesis;
· empirikal na paraan.
Nakadirekta synthesis maaaring isagawa sa pamamagitan ng pagpaparami ng mga sustansya na na-synthesize ng mga buhay na organismo. Ang adrenaline, norepinephrine, oxytocin, atbp. ay nakuha sa ganitong paraan. Halimbawa, ang mga antimetabolite ng para-aminobenzoic acid, na kinakailangan para sa paglaki at pag-unlad ng mga microorganism, ay mga gamot na sulfonamide. Ang paglikha ng mga bagong sangkap na panggamot ay maaaring isagawa sa pamamagitan ng kemikal na pagbabago ng mga molekula ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad. Maraming mas epektibong sulfonamide na gamot ang na-synthesize sa ganitong paraan. Ang partikular na interes ay ang paraan upang lumikha ng mga bagong gamot batay sa pag-aaral ng mga pagbabagong kemikal ng mga gamot sa katawan at ang kanilang mga produktong metaboliko, pati na rin ang mga mekanismo ng mga pagbabagong kemikal ng mga sangkap. Halimbawa, sa panahon ng biotransformation ng imizine sa katawan, nabuo ang dimethylimipramine, na may mas mataas na aktibidad. Posible rin na makakuha ng mga bagong gamot sa pamamagitan ng pagsasama-sama ng mga istruktura ng dalawa o higit pang mga kilalang compound na may mga kinakailangang katangian.
Ang tiyak na kahalagahan sa paglikha ng mga bagong gamot ay din empirikal na landas. Bilang resulta ng mga pagkakataong natuklasan, maraming gamot ang natuklasan. Mga 40 taon na ang nakalilipas, ang mga kumpanya ng kosmetiko ay nagsimulang gumawa ng shaving cream na may mga idinagdag na sangkap na nakakairita sa mga fiber ng kalamnan na nagpapataas ng buhok (mas madaling mag-ahit ang balbas ng bristling). Kung nagkataon, napansin ng isang matanong na tagapag-ayos ng buhok na ang kanyang mga kliyente na dumanas ng hypertension, pagkatapos gumamit ng bagong cream, presyon ng dugo bumababa. Ang Clonidine, na bahagi ng cream, ay malawakang ginagamit ngayon upang mapababa ang presyon ng dugo. Ang laxative phenolphthalein at ang antidiabetic na gamot na budamide ay aksidenteng natuklasan.
Ang kadalasang empirical na ruta sa pagtuklas ng mga bagong gamot ay isinasagawa sa pamamagitan ng screening(mula sa Ingles hanggang sa screen - salain). Ang landas na ito ay batay sa pagsubok ng maraming mga kemikal na compound upang makilala ang bago mabisang gamot. Ito ay isang hindi epektibo at labor-intensive na paraan upang maghanap ng mga panggamot na sangkap. Sa karaniwan, mayroong isang orihinal na gamot para sa bawat 5-10 libong pinag-aralan na compound. Ang halaga ng isang gamot na nakuha sa ganitong paraan ay humigit-kumulang $7 milyon.
Biotechnology- isa sa mga direksyon sa hinaharap para sa pagkuha ng mga gamot mula sa mga hilaw na materyales na pinagmulan ng halaman at hayop at mga mikroorganismo.
Isang promising na direksyon para sa pharmacology sa paglikha ng mga bagong gamot ay paggamit ng genetic engineering achievements. Kaya, ginawang posible ng pagmamanipula ng gene na lumikha ng bakterya na gumagawa ng insulin, human growth hormone, at interferon. Ang mga gamot na ito ay daan-daang beses na mas mura kaysa sa kanilang mga natural na katapat, at kadalasang makukuha ang mga ito sa mas dalisay na anyo. At kung isasaalang-alang natin na ang isang bilang ng mga aktibong sangkap ng pinagmulan ng protina ay naroroon sa katawan ng tao at hayop sa maliit na dami at kahit na pag-aralan ang mga ito ay kinakailangan upang iproseso ang mga kilo ng biomaterial, kung gayon ang mga prospect para sa direksyon na ito sa pharmacology ay nagiging malinaw. . Batay sa mga pamamaraan ng genetic engineering, nakuha ang mga protina na kumokontrol sa immune response; mga protina na bumubuo sa batayan ng enamel ng ngipin; mga protina na may binibigkas na anti-inflammatory effect; mga protina na nagpapasigla sa paglaki at pag-unlad ng mga daluyan ng dugo.
Ilang bansa na ang nagsimulang gumamit ng genetically engineered plasminogen activator, na ginagawang posible na mabilis at epektibong matunaw ang mga namuong dugo sa mga daluyan ng dugo. Ang genetically engineered na tumor necrosis factor, isang epektibong anticancer agent, ay lalong ginagamit.
Ang mga teknikal na pamantayan para sa paggawa ng isang produktong panggamot at mga anyo nito, mga pamamaraan ng kontrol sa kalidad ay inaprubahan ng Pharmacopoeial Committee ng Russia. Tanging sa pag-apruba nito ay ang gamot na inilabas para sa malawakang medikal o beterinaryo na paggamit.
Ito ay kilala na sa proseso ng paglikha ng mga bagong gamot, bilang isang panuntunan, mayroong dalawang pangunahing mga kadahilanan sa pagtukoy - layunin at subjective. Ang bawat isa sa mga salik na ito ay mahalaga sa sarili nitong paraan, ngunit kung ang kanilang mga puwersang vector ay unidirectional lamang makakamit ang sukdulang layunin ng anumang pananaliksik sa parmasyutiko - ang pagkuha ng bagong gamot.
Ang subjective factor ay pangunahing tinutukoy ng pagnanais ng mananaliksik na harapin ang isang pang-agham na problema, ang kanyang karunungan, mga kwalipikasyon at karanasang siyentipiko. Ang layunin na bahagi ng proseso ay nauugnay sa pagtukoy ng priyoridad at mga promising na lugar ng pananaliksik na maaaring makaapekto sa antas ng kalidad ng buhay (ibig sabihin, ang QoL index), gayundin ang pagiging kaakit-akit sa komersyal.
Ang isang detalyadong pagsasaalang-alang ng subjective factor sa huli ay bumaba sa paghahanap ng sagot sa isa sa mga pinaka nakakaintriga na pilosopikal na tanong: anong lugar ang itinalaga sa His Majesty Chance sa katotohanan na ang partikular na mananaliksik na ito (o grupo ng mga mananaliksik) ay nagkataong nasa kanan oras at sa sa tamang lugar na may kaugnayan sa pagbuo ng isang partikular na gamot? Isa sa mga kapansin-pansing makasaysayang halimbawa ng kahalagahan ng salik na ito ay ang kasaysayan ng pagtuklas ni A. Fleming ng mga antibiotic at lysozyme. Kaugnay nito, ang pinuno ng laboratoryo kung saan nagtatrabaho si Fleming ay sumulat: "Sa kabila ng lahat ng aking paggalang sa ama ng mga antibiotic sa Ingles, dapat kong tandaan na hindi isang solong katulong sa laboratoryo na gumagalang sa sarili, lalo na ang isang bacteriologist, ang magpapahintulot sa kanyang sarili na mayroon para sa pagsasagawa ng mga eksperimento, isang Petri dish na napakalinis na maaaring tumubo ang amag.” At kung isasaalang-alang natin ang katotohanan na ang paglikha ng penicillin ay naganap noong 1942, i.e. sa kasagsagan ng Ikalawang Digmaang Pandaigdig at, samakatuwid, sa rurok ng mga nakakahawang komplikasyon mula sa mga sugat ng baril sa mga ospital, kapag ang sangkatauhan ay higit na nangangailangan ng isang napakabisang antibacterial na gamot, ang pag-iisip ng Providence ay hindi sinasadyang pumasok sa isip.
Tulad ng para sa layunin na kadahilanan, ang pag-unawa nito ay higit na pumapayag sa lohikal na sanhi-at-bunga na pagsusuri. Nangangahulugan ito na sa yugto ng pagbuo ng isang bagong gamot, ang pamantayan na tumutukoy sa mga direksyon ng siyentipikong pananaliksik ay nauuna. Ang pangunahing salik sa prosesong ito ay ang agarang medikal na pangangailangan o ang pagkakataong bumuo ng bago o pagbutihin ang lumang paggamot, na maaaring makaapekto sa kalidad ng buhay. Ang isang magandang halimbawa ay ang pagbuo ng bagong epektibong antitumor, cardiovascular, hormonal na gamot, at paraan ng paglaban sa impeksyon sa HIV. Ito ay napapanahon na ipaalala sa iyo iyon tagapagpahiwatig ng antas ng kalidad ng buhay ay pisikal at emosyonal na estado tao, aktibidad sa intelektwal, isang pakiramdam ng kagalingan at kasiyahan sa buhay, aktibidad sa lipunan at ang antas ng kasiyahan nito. Dapat pansinin na ang index ng QoL ay direktang nauugnay sa kalubhaan ng sakit, na tumutukoy sa mga gastos sa pananalapi ng lipunan para sa ospital, pangangalaga sa pasyente, ang gastos ng isang kurso ng therapy, at paggamot ng talamak na patolohiya.
Ang komersyal na pagiging kaakit-akit ng isang gamot ay tinutukoy ng saklaw ng isang partikular na patolohiya, ang kalubhaan nito, ang halaga ng mga gastos sa paggamot, ang laki ng sample ng mga pasyente na dumaranas ng sakit na ito, ang tagal ng kurso ng therapy, ang edad ng mga pasyente. , atbp. Bilang karagdagan, mayroong isang bilang ng mga nuances na nauugnay sa logistical at pinansyal na mga kakayahan ng developer at tagagawa sa hinaharap. Ito ay tinutukoy ng katotohanan na, una, ang developer ay gumugugol ng karamihan sa mga pondong inilaan para sa siyentipikong pananaliksik sa pagpapanatili ng nakamit at pinakamalakas na mga posisyon sa merkado (kung saan siya, bilang isang panuntunan, ay isang pinuno); pangalawa, ang pokus ng pagbuo ng isang bagong gamot ay ang kaugnayan sa pagitan ng mga inaasahang gastos at ang aktwal na mga numero ng kita na inaasahan ng developer na matanggap mula sa pagbebenta ng gamot, pati na rin ang ugnayan ng oras sa pagitan ng dalawang parameter na ito. Kaya, kung noong 1976 mga kumpanya ng parmasyutiko gumastos ng average na humigit-kumulang $54 milyon sa pananaliksik at paggawa ng isang bagong gamot, pagkatapos ay noong 1998 - halos $597 milyon.
Ang proseso ng pagbuo at pagbebenta ng isang bagong gamot ay tumatagal ng isang average ng 12-15 taon. Ang pagtaas sa mga gastos para sa pagbuo ng mga bagong gamot ay nauugnay sa mas mahigpit na mga kinakailangan ng lipunan para sa kalidad at kaligtasan ng mga gamot. Bukod dito, kapag inihambing ang mga gastos sa pananaliksik at pagpapaunlad sa industriya ng parmasyutiko sa iba pang mga uri ng kumikitang negosyo, lalo na sa mga radio electronics, lumalabas na sila ay 2 beses na mas malaki, at kung ihahambing sa iba pang mga industriya - 6 na beses.
Pamamaraan para sa paghahanap ng mga bagong gamot
Sa kamakailang nakaraan, ang pangunahing paraan ng paghahanap ng mga bagong gamot ay elementary empirical screening ng mga umiiral o bagong synthesize na kemikal na compound. Naturally, hindi maaaring magkaroon ng "purong" empirical screening sa kalikasan, dahil ang anumang pag-aaral sa huli ay batay sa dati nang naipon na makatotohanan, eksperimental at klinikal na materyal. Ang isang kapansin-pansin na makasaysayang halimbawa ng naturang screening ay ang paghahanap para sa mga antisyphilitic na gamot na isinagawa ni P. Ehrlich sa 10 libong arsenic compound at nagtatapos sa paglikha ng gamot na salvarsan.
Ang mga modernong high-tech na diskarte ay kinabibilangan ng paggamit ng HTS method (High Through-put Screening), i.e. paraan ng empirical na disenyo ng isang bagong lubos na epektibong tambalang panggamot. Sa unang yugto, gamit ang high-speed computer technology, daan-daang libong mga sangkap ang nasubok para sa aktibidad na nauugnay sa molekula na pinag-aaralan (madalas na nangangahulugan ito ng molekular na istraktura ng receptor). Sa ikalawang yugto, ang direktang pagmomodelo ng aktibidad sa istruktura ay nangyayari gamit ang mga espesyal na programa tulad ng QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Ang huling resulta ng prosesong ito ay ang paglikha ng isang sangkap na mayroon ang pinakamataas na antas aktibidad na may kaunting epekto at mga gastos sa materyal. Ang pagmomodelo ay maaaring magpatuloy sa dalawang direksyon. Ang una ay ang pagbuo ng isang perpektong "susi" (i.e., isang tagapamagitan), na angkop para sa isang natural na "lock" (ibig sabihin, isang receptor). Ang pangalawa ay ang disenyo ng isang "lock" para sa umiiral na natural na "key". Mga pamamaraang pang-agham, na ginagamit para sa mga layuning ito, ay batay sa iba't ibang mga teknolohiya, simula sa mga pamamaraan molecular genetics at NMR at nagtatapos sa direktang pagmomodelo ng computer ng aktibong molekula sa tatlong-dimensional na espasyo gamit ang mga programang CAD (Computer Assisted Design). Gayunpaman, sa huli, ang proseso ng pagdidisenyo at pag-synthesize ng mga potensyal na biologically active substance ay nakabatay pa rin sa intuition at karanasan ng researcher.
Sa lalong madaling panahon nangako tambalang kemikal synthesized, at ang istraktura at mga katangian nito ay itinatag, magpatuloy sa preclinical stage pagsubok sa hayop. Kabilang dito ang isang paglalarawan ng proseso ng synthesis ng kemikal (ibinigay ang data sa istruktura at kadalisayan ng gamot), eksperimental na pharmacology (i.e. pharmacodynamics), at ang pag-aaral ng mga pharmacokinetics, metabolismo at toxicity.
I-highlight natin ang mga pangunahing priyoridad ng preclinical stage. Para sa pharmacodynamics ay isang pag-aaral ng partikular na aktibidad ng parmasyutiko ng isang gamot at mga metabolite nito (kabilang ang pagpapasiya ng rate, tagal, reversibility at pag-asa sa dosis ng mga epekto sa mga eksperimento ng modelo sa vivo, mga pakikipag-ugnayan ng ligand-receptor, impluwensya sa mga pangunahing sistema ng physiological: nerbiyos, musculoskeletal, genitourinary at cardiovascular); Para sa pharmacokinetics At metabolismo- ito ang pag-aaral ng absorption, distribution, protein binding, biotransformation at excretion (kabilang ang mga kalkulasyon ng rate constants of elimination (Kel), absorption (Ka), excretion (Kex), drug clearance, area sa ilalim ng concentration-time curve, atbp .); Para sa toxicology- ito ang pagpapasiya ng talamak at talamak na toxicity (sa hindi bababa sa dalawang uri ng mga eksperimentong hayop), carcinogenicity, mutagenicity, teratogenicity.
Ipinapakita ng karanasan na sa panahon ng pagsubok, humigit-kumulang kalahati ng mga sangkap ng kandidato ang tiyak na tinatanggihan dahil sa mababang katatagan, mataas na mutagenicity, teratogenicity, atbp. Ang mga preclinical na pag-aaral, pati na rin ang mga klinikal, ay maaaring nahahati sa apat na yugto (yugto):
Preclinical na pag-aaral (stage I) (Pagpili ng mga promising substance)
1.Pagsusuri ng mga pagkakataon sa patent at pag-file ng aplikasyon ng patent.
2.Pangunahing pharmacological at biochemical screening.
3.Analytical na pag-aaral ng aktibong sangkap.
4.Toxicological pag-aaral upang matukoy ang maximum na disimulado dosis.
Preclinical na pag-aaral (stage II) (Pharmacodynamics/kinetics sa mga hayop)
1.Mga detalyadong pag-aaral sa parmasyutiko (pangunahing aksyon, mga hindi gustong reaksyon, tagal ng pagkilos).
2.Pharmacokinetics (pagsipsip, pamamahagi, metabolismo, paglabas).
Preclinical na pag-aaral (stage III) (Pagsusuri sa Seguridad)
1.Talamak na toxicity (iisang pangangasiwa sa dalawang species ng hayop).
2.Talamak na toxicity (paulit-ulit na pangangasiwa sa dalawang species ng hayop).
3.Pag-aaral ng toxicity batay sa epekto sa reproductive system(fertility, teratogenicity, peri- at postnatal toxicity).
4.Pag-aaral ng mutagenicity.
5.Epekto sa immune system.
6.Mga reaksiyong alerdyi sa balat.
Preclinical na pag-aaral (stage IV) (Maagang teknikal na pag-unlad)
1.Synthesis sa ilalim ng mga kondisyon ng produksyon.
2.Pagbuo ng mga analytical na pamamaraan upang matukoy ang gamot, mga produkto ng pagkasira at posibleng kontaminasyon.
3.Synthesis ng isang gamot na may label na radioactive isotopes para sa pharmacokinetic analysis.
4.Pag-aaral ng katatagan.
5.Produksyon mga form ng dosis para sa mga klinikal na pag-aaral.
Sa sandaling, batay sa mga kinakailangang preclinical na pag-aaral, nakuha ang ebidensya ng kaligtasan at therapeutic effect ng gamot, pati na rin ang posibilidad ng pagsasagawa ng kontrol sa kalidad, ang mga developer ay kumpletuhin at magsumite ng isang aplikasyon sa mga awtoridad sa pagpapahintulot at regulasyon para sa karapatang magsagawa ng mga klinikal na pagsubok. Sa anumang kaso, bago makatanggap ng pahintulot ang developer na magsagawa ng mga klinikal na pagsubok, dapat siyang magsumite ng aplikasyon sa mga awtoridad sa paglilisensya na naglalaman ng sumusunod na impormasyon: 1) data sa komposisyon ng kemikal produktong panggamot; 2) mag-ulat sa mga resulta ng mga preclinical na pag-aaral; 3) mga pamamaraan para sa pagkuha ng sangkap at kontrol sa kalidad sa produksyon; 4) anumang iba pang magagamit na impormasyon (kabilang ang klinikal na data mula sa ibang mga bansa, kung magagamit); 5) paglalarawan ng programa (protocol) ng mga iminungkahing klinikal na pagsubok.
Kaya, ang mga pagsubok sa tao ay maaari lamang simulan kung ang mga sumusunod na pangunahing pangangailangan ay natutugunan: ang impormasyon mula sa mga preclinical na pagsubok ay nakakumbinsi na nagpapakita na ang gamot ay maaaring gamitin sa paggamot sa partikular na patolohiya na ito; ang disenyo ng mga klinikal na pagsubok ay sapat at, samakatuwid, ang mga klinikal na pagsubok ay maaaring magbigay ng maaasahang impormasyon tungkol sa pagiging epektibo at kaligtasan ng gamot; ang gamot ay sapat na ligtas upang masuri sa mga tao at ang mga paksa ay hindi malalantad sa hindi nararapat na panganib.
Ang yugto ng paglipat mula sa mga preclinical na pag-aaral patungo sa mga klinikal na pag-aaral ay maaaring ilarawan sa eskematiko tulad ng sumusunod:
Ang programa ng klinikal na pagsubok ng tao para sa isang bagong gamot ay binubuo ng apat na yugto. Ang unang tatlo ay isinasagawa bago mairehistro ang gamot, at ang pang-apat, na tinatawag na post-registration o post-marketing, ay isinasagawa pagkatapos na mairehistro at maaprubahan ang gamot para sa paggamit.
Phase 1 na mga klinikal na pagsubok. Kadalasan ang yugtong ito ay tinatawag ding medical-biological, o clinical-pharmacological, na mas sapat na sumasalamin sa mga layunin at layunin nito: upang maitaguyod ang tolerability at pharmacokinetic na katangian ng gamot sa mga tao. Bilang isang patakaran, sa 1st phase ng mga klinikal na pagsubok (CT) ang malusog na mga boluntaryo ay nakikilahok sa halagang 80 hanggang 100 katao (sa aming mga kondisyon, karaniwang 10-15 kabataan. malulusog na lalaki). Ang isang pagbubukod ay ang pagsusuri ng mga gamot na anticancer at mga gamot na anti-AIDS dahil sa kanilang mataas na toxicity (sa mga kasong ito, ang mga pagsusuri ay agad na isinasagawa sa mga pasyente na may mga sakit na ito). Dapat pansinin na sa 1st phase ng CI, sa karaniwan, halos 1/3 ng mga sangkap ng kandidato ay tinanggal. Sa katunayan, ang 1st phase ng pagsubok ay dapat na sagutin ang pangunahing tanong: ito ba ay nagkakahalaga ng patuloy na trabaho sa isang bagong gamot, at kung gayon, ano ang magiging ginustong mga therapeutic na dosis at mga ruta ng pangangasiwa?
Phase 2 na mga klinikal na pagsubok — ang unang karanasan sa paggamit ng bagong gamot para gamutin ang isang partikular na patolohiya. Ang yugtong ito ay madalas na tinatawag na pilot o sighting studies, dahil ang mga resultang nakuha sa mga pagsusulit na ito ay ginagawang posible na magplano ng mas mahal at malawak na pananaliksik. Kasama sa 2nd phase ang parehong mga lalaki at babae sa halagang 200 hanggang 600 katao (kabilang ang mga kababaihan sa edad ng panganganak, kung sila ay protektado mula sa pagbubuntis at sumailalim sa mga control pregnancy test). Conventionally, ang bahaging ito ay nahahati sa 2a at 2b. Sa unang yugto ng yugto, ang problema sa pagtukoy sa antas ng kaligtasan ng gamot sa mga piling grupo ng mga pasyente na may isang tiyak na sakit o sindrom na kailangang tratuhin ay malulutas, habang sa pangalawang yugto ang pinakamainam na antas ng dosis ng gamot ay pinili para sa kasunod, 3rd phase. Naturally, ang mga pagsubok sa phase 2 ay kinokontrol at nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng isang control group pp, na hindi dapat malaki ang pagkakaiba sa pang-eksperimentong (pangunahing) sa mga tuntunin ng kasarian, edad, o paunang paggamot sa background. Dapat itong bigyang-diin na ang background na paggamot (kung maaari) ay dapat ihinto 2-4 na linggo bago magsimula ang pagsubok. Bilang karagdagan, ang mga grupo ay dapat mabuo gamit ang randomization, i.e. paraan random na pamamahagi gamit ang mga talahanayan ng mga random na numero.
Phase 3 na mga klinikal na pagsubok - ito ay mga klinikal na pag-aaral ng kaligtasan at bisa ng isang gamot sa ilalim ng mga kondisyong katulad ng kung saan ito gagamitin kung ito ay naaprubahan para sa medikal na paggamit. Iyon ay, sa panahon ng ika-3 yugto, ang mga makabuluhang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng gamot sa pag-aaral at iba pang mga gamot ay pinag-aaralan, pati na rin ang impluwensya ng edad, kasarian, magkakasamang sakit atbp. Kadalasan ang mga ito ay mga blinded, placebo-controlled na pag-aaral. , kung saan inihahambing ang mga kurso sa paggamot sa karaniwang mga gamot. Naturally, ang isang malaking bilang ng mga pasyente (hanggang sa 10 libong mga tao) ay nakikilahok sa yugtong ito ng klinikal na pagsubok, na ginagawang posible upang linawin ang mga tampok ng pagkilos ng gamot at matukoy ang medyo bihirang mga salungat na reaksyon na may pangmatagalang paggamit. Sa ika-3 yugto ng klinikal na pagsubok, sinusuri din ang mga tagapagpahiwatig ng pharmacoeconomic, na kasunod na ginagamit upang masuri ang antas ng kalidad ng buhay ng mga pasyente at ang kanilang kagalingan. pangangalagang medikal. Ang impormasyong nakuha mula sa phase 3 na pag-aaral ay mahalaga para sa paggawa ng desisyon sa pagpaparehistro ng isang gamot at ang posibilidad ng medikal na paggamit nito.
Kaya, ang rekomendasyon ng gamot sa klinikal na paggamit ay itinuturing na makatwiran kung ito ay mas epektibo; ay may mas mahusay na tolerability kaysa sa mga kilalang gamot; mas kapaki-pakinabang sa ekonomiya; ay may mas simple at mas maginhawang paraan ng paggamot; pinapataas ang bisa ng mga umiiral na gamot sa kumbinasyon ng paggamot. Gayunpaman, ipinapakita ng karanasan sa pagbuo ng gamot na halos 8% lang ng mga gamot na tumatanggap ng pag-apruba sa pag-unlad ang naaprubahan para sa medikal na paggamit.
Phase 4 na mga klinikal na pagsubok - ito ang mga tinatawag na post-marketing, o post-registration, mga pag-aaral na isinagawa pagkatapos makakuha ng pag-apruba ng regulasyon para sa medikal na paggamit ng gamot. Bilang isang tuntunin, ang mga CI ay nagpapatuloy sa dalawang pangunahing direksyon. Ang una ay upang mapabuti ang mga regimen ng dosing, mga panahon ng paggamot, mga pakikipag-ugnayan sa pag-aaral sa pagkain at iba pang mga gamot, suriin ang pagiging epektibo sa iba't ibang pangkat ng edad, mangolekta ng karagdagang data tungkol sa mga tagapagpahiwatig ng ekonomiya, pag-aaral ng mga pangmatagalang epekto (pangunahin ang mga nakakaapekto sa pagbawas o pagtaas sa dami ng namamatay ng mga pasyente na tumatanggap ng gamot na ito). Ang pangalawa ay ang pag-aaral ng mga bagong (hindi rehistradong) indikasyon para sa gamot, mga paraan ng paggamit nito at mga klinikal na epekto kapag pinagsama sa iba pang mga gamot. Dapat tandaan na ang pangalawang direksyon ng ika-4 na yugto ay itinuturing na pagsubok ng isang bagong gamot sa mga unang yugto ng pag-aaral.
Ang lahat ng nasa itaas ay ipinakita sa eskematiko sa figure.
Mga uri at uri ng mga klinikal na pagsubok: disenyo, disenyo at istraktura
Ang pangunahing criterion sa pagtukoy ng uri ng klinikal na pagsubok ay ang pagkakaroon o kawalan ng kontrol. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang lahat ng mga klinikal na pagsubok ay maaaring nahahati sa hindi nakokontrol (non-comparative) at kinokontrol (na may comparative control). Kasabay nito, hatulan ang sanhi-at-bunga na relasyon sa pagitan ng anumang epekto sa katawan at tugon ay posible lamang sa batayan ng paghahambing sa mga resulta na nakuha sa control group.
Naturally, ang mga resulta ng hindi nakokontrol at kinokontrol na mga pag-aaral ay naiiba sa husay. Gayunpaman, hindi ito nangangahulugan na ang mga hindi kontroladong pag-aaral ay hindi na kailangan. Karaniwan, idinisenyo ang mga ito upang tukuyin ang mga relasyon at pattern na pagkatapos ay napatunayan sa pamamagitan ng mga kinokontrol na pag-aaral. Sa turn, ang mga hindi nakokontrol na pag-aaral ay nabibigyang katwiran sa mga yugto 1 at 2 ng mga pagsubok, kapag ang toxicity sa mga tao ay pinag-aralan at tinutukoy ligtas na mga dosis, ang mga pag-aaral na "pilot" ay isinasagawa, puro pharmacokinetic, pati na rin ang mga pangmatagalang pagsubok sa post-marketing na naglalayong tukuyin ang mga bihirang epekto.
Kasabay nito, ang phase 2 at 3 na mga pagsubok na naglalayong patunayan ang isang tiyak na klinikal na epekto at pagsusuri pagiging epektibo ng paghahambing iba't ibang paggamot, ayon sa kahulugan, ay dapat na comparative (ibig sabihin, may mga control group). Kaya, ang pagkakaroon ng isang control group ay mahalaga para sa isang comparative (controlled) na pag-aaral. Sa turn, ang mga control group ay inuri ayon sa uri ng pagtatalaga ng paggamot at ang paraan ng pagpili. Batay sa uri ng pagtatalaga ng paggamot, ang mga grupo ay nahahati sa mga subgroup na tumatanggap ng placebo, hindi tumatanggap ng paggamot, tumatanggap ng iba't ibang dosis ng gamot o iba't ibang regimen ng paggamot, at tumatanggap ng iba pang aktibong gamot. Ayon sa paraan ng pagpili ng mga pasyente sa control group, ang isang pagkakaiba ay ginawa sa pagitan ng pagpili na may randomization mula sa parehong populasyon at "panlabas" ("makasaysayang"), kapag ang populasyon ay naiiba mula sa populasyon ng pagsubok na ito. Upang mabawasan ang mga pagkakamali sa pagbuo ng grupo, ginagamit din ang isang bulag na paraan ng pag-aaral at randomization na may stratification.
Randomization ay isang paraan ng pagtatalaga ng mga paksa sa mga grupo sa pamamagitan ng random sampling (mas mabuti gamit ang mga computer code batay sa isang pagkakasunud-sunod ng mga random na numero), samantalang pagsasapin-sapin ay isang proseso na ginagarantiyahan ang pantay na pamamahagi ng mga paksa sa mga grupo, na isinasaalang-alang ang mga kadahilanan na makabuluhang nakakaimpluwensya sa kinalabasan ng sakit (edad, labis na timbang, kasaysayan ng medikal, atbp.).
Bulag na pag-aaral Ipinapalagay na ang paksa ay hindi alam ang paraan ng paggamot. Sa double blind na pamamaraan Hindi alam ng mananaliksik ang tungkol sa paggamot na isinasagawa, ngunit alam ng monitor. Mayroon ding tinatawag na "triple blinding" na pamamaraan, kapag ang monitor ay hindi alam ang tungkol sa paraan ng paggamot, ngunit ang sponsor lamang ang nakakaalam. Ang kalidad ng pananaliksik ay may malaking epekto pagsunod , ibig sabihin. mahigpit na pagsunod sa rehimen ng pagsubok sa bahagi ng mga paksa.
Sa isang paraan o iba pa, para sa mataas na kalidad na mga klinikal na pagsubok, kinakailangan na magkaroon ng isang mahusay na nakasulat na plano ng pagsubok at disenyo na may malinaw na kahulugan ng pamantayan sa pagsasama/pagbubukod para sa pag-aaral at klinikal. kaugnayan (kahalagahan).
Ang mga elemento ng disenyo ng isang karaniwang klinikal na pagsubok ay ipinakita bilang mga sumusunod: availability interbensyong medikal; pagkakaroon ng isang pangkat ng paghahambing; randomization; pagsasapin-sapin; paggamit ng disguise. Gayunpaman, bagama't may ilang mga pagkakatulad sa disenyo, ang disenyo nito ay mag-iiba depende sa mga layunin at yugto ng klinikal na pagsubok. Nasa ibaba ang istruktura ng mga karaniwang ginagamit na tipikal na disenyo ng pag-aaral sa mga klinikal na pagsubok.
1) Scheme ng modelo ng pag-aaral sa isang grupo: Ang lahat ng mga paksa ay tumatanggap ng parehong paggamot, ngunit ang mga resulta nito ay inihambing hindi sa mga resulta ng control group, ngunit sa mga resulta ng paunang estado para sa bawat pasyente o sa mga resulta ng kontrol ayon sa mga istatistika ng archival, i.e. hindi randomized ang mga subject. Samakatuwid, ang modelong ito ay maaaring gamitin sa phase 1 na pag-aaral o makadagdag sa iba pang mga uri ng pag-aaral (lalo na sa mga pagsusuri sa antibiotic therapy). Kaya, ang pangunahing disbentaha ng modelo ay ang kakulangan ng isang control group.
2) Diagram ng parallel group study model: ang mga paksa sa dalawa o higit pang mga grupo ay tumatanggap ng magkakaibang kurso ng paggamot o magkakaibang dosis ng mga gamot. Naturally, sa kasong ito ang randomization ay isinasagawa (karaniwan ay may stratification). Ang ganitong uri ng modelo ay itinuturing na pinakamainam para sa pagtukoy ng pagiging epektibo ng mga regimen ng paggamot. Dapat tandaan na ang karamihan sa mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa magkatulad na mga grupo. Bukod dito, mas gusto ng mga awtoridad sa regulasyon ang ganitong uri ng CT, kaya ang pangunahing yugto 3 na pag-aaral ay isinasagawa din sa magkatulad na mga grupo. Ang kawalan ng ganitong uri ng pagsubok ay nangangailangan ito ng mas malaking bilang ng mga pasyente at samakatuwid ay mas mataas ang mga gastos; Ang tagal ng pananaliksik ayon sa pamamaraang ito ay tumataas nang malaki.
3)Cross model diagram: Ang mga paksa ay randomized sa mga grupo na tumatanggap ng parehong kurso ng paggamot, ngunit may ibang pagkakasunud-sunod. Bilang isang tuntunin, ang panahon ng paghuhugas ng limang kalahating buhay ay kinakailangan sa pagitan ng mga kurso upang ang mga pasyente ay makabalik sa mga baseline na halaga. Kadalasan, ginagamit ang mga crossover na disenyo sa mga pag-aaral ng pharmacokinetics at pharmacodynamics dahil mas matipid ang mga ito (nangangailangan ng mas kaunting pasyente) at kapag ang mga klinikal na kondisyon ay medyo pare-pareho sa panahon ng pag-aaral.
Kaya, sa buong yugto ng mga klinikal na pagsubok, mula sa sandali ng pagpaplano hanggang sa interpretasyon ng data na nakuha, ang pagtatasa ng istatistika ay sumasakop sa isa sa mga madiskarteng lugar. Isinasaalang-alang ang iba't ibang mga nuances at mga detalye ng pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, mahirap gawin nang walang isang espesyalista sa tiyak na biological statistical analysis.
Bioequivalent na klinikal na pag-aaral
Alam na alam ng mga clinician na ang mga gamot na may parehong aktibong sangkap ngunit ginawa ng iba't ibang mga tagagawa (tinatawag na mga generic na gamot) ay malaki ang pagkakaiba sa kanilang therapeutic effect, gayundin sa dalas at kalubhaan ng mga side effect. Ang isang halimbawa ay ang sitwasyon sa diazepam para sa parenteral administration. Kaya, alam ng mga neurologist at resuscitator na nagtrabaho noong 70-90s na upang ihinto ang mga seizure o magbigay ng induction anesthesia, sapat na para sa pasyente na mag-iniksyon ng 2-4 ml ng seduxen intravenously (i.e. 10-20 mg diazepam), na ginawa ng Gedeon Richter (Hungary), habang upang makamit ang parehong klinikal na epekto, minsan 6-8 ml ng relanium (i.e. 30-40 mg ng diazepam), na ginawa ng Polfa (Poland) ay hindi sapat . Upang mapawi ang mga sintomas ng withdrawal, sa lahat ng "diazepams" para sa parenteral administration, ang pinaka-angkop ay ang apaurin na ginawa ng KRKA (Slovenia). Ang hindi pangkaraniwang bagay na ito, pati na rin ang mga makabuluhang benepisyong pang-ekonomiya na nauugnay sa paggawa ng mga generic na gamot, ay naging batayan para sa pagbuo at standardisasyon ng mga pag-aaral ng bioequivalence at nauugnay na mga konsepto ng biological at pharmacokinetic.
Ang ilang mga termino ay kailangang tukuyin. Bioequivalence ay isang paghahambing na pagtatasa ng pagiging epektibo at kaligtasan ng dalawang gamot sa ilalim ng parehong mga kondisyon ng pangangasiwa at sa parehong mga dosis. Ang isa sa mga gamot na ito ay isang pamantayan o reference na gamot (karaniwan ay isang kilalang orihinal na gamot o isang generic na gamot), at ang isa ay isang iniimbestigahan na gamot. Ang pangunahing parameter na pinag-aralan sa bioequivalence clinical studies ay bioavailability (bioavailability) . Upang maunawaan ang kahalagahan ng hindi pangkaraniwang bagay na ito, maaari nating alalahanin ang isang sitwasyon na madalas na nangyayari sa panahon ng antibiotic therapy. Bago magreseta ng mga antibiotic, tukuyin ang sensitivity ng mga microorganism sa kanila sa vitro. Halimbawa, ang pagiging sensitibo sa cephalosporins sa vitro maaaring isang order ng magnitude (ibig sabihin, 10 beses) na mas mataas kaysa sa ordinaryong penicillin, habang sa panahon ng therapy sa vivo klinikal na epekto lumalabas na mas mataas para sa parehong penicillin. Kaya, ang bioavailability ay ang rate at antas ng akumulasyon ng aktibong sangkap sa site ng nilalayon nitong pagkilos sa katawan ng tao.
Tulad ng nabanggit sa itaas, ang problema ng bioequivalence ng mga gamot ay may malaking kahalagahan sa klinikal, parmasyutiko at pang-ekonomiya. Una, ang parehong gamot ay ginawa ng iba't ibang kumpanya na gumagamit ng iba't ibang paraan mga excipients, sa iba't ibang dami at paggamit ng iba't ibang teknolohiya. Pangalawa, ang paggamit ng mga generic na gamot sa lahat ng bansa ay nauugnay sa isang makabuluhang pagkakaiba sa gastos sa pagitan ng mga orihinal na gamot at mga generic na gamot. Kaya, ang kabuuang halaga ng mga benta ng mga generic sa UK, Denmark, at Netherlands sa merkado ng inireresetang gamot noong 2000 ay umabot sa 50-75% ng lahat ng mga benta. Dito magiging angkop na ibigay ang kahulugan ng isang generic na gamot kumpara sa orihinal na gamot: generic- ito ay isang panggamot na analogue ng orihinal na gamot (ginawa ng ibang kumpanya na hindi ang may hawak ng patent), ang proteksyon ng patent na kung saan ay nag-expire na. Karaniwan na ang isang generic na gamot ay naglalaman ng isang aktibong sangkap (aktibong sangkap) na kapareho ng orihinal na gamot, ngunit naiiba sa mga pantulong (hindi aktibo) na sangkap (mga filler, preservative, dyes, atbp.).
Ang ilang mga kumperensya ay ginanap upang bumuo at mag-standardize ng mga dokumento para sa pagtatasa ng kalidad ng mga generic na gamot. Bilang resulta, ang mga patakaran para sa pagsasagawa ng mga pag-aaral ng bioequivalence ay pinagtibay. Sa partikular, para sa EU ito ang "Mga Regulasyon ng Estado sa Mga Produktong Medikal sa European Union" (huling edisyon na pinagtibay noong 2001); para sa USA, pinagtibay ang mga katulad na panuntunan sa pinakabagong edisyon 1996; para sa Russia - noong Agosto 10, 2004, ang utos ng Ministry of Health ng Russian Federation "Sa pagsasagawa ng mataas na kalidad na pag-aaral ng bioequivalence ng mga gamot" ay nagsimula; para sa Republika ng Belarus - ito ang Instruksyon Blg. 73-0501 na may petsang Mayo 30, 2001 "Sa mga kinakailangan sa pagpaparehistro at mga patakaran para sa pagsasagawa ng pagkakapareho ng mga generic na gamot."
Isinasaalang-alang ang isang bilang ng mga probisyon mula sa mga pangunahing dokumentong ito, maaari itong sabihin na Ang mga gamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent, at ang kanilang bioavailability (i.e. ang rate at lawak ng pagsipsip ng aktibong substance) ay pareho at, pagkatapos ng pangangasiwa, maaari silang magbigay ng kinakailangang bisa at kaligtasan sa parehong dosis.
Natural, ang pagganap ng mga pag-aaral ng bioequivalence ay dapat sumunod sa mga prinsipyo ng GCP. Gayunpaman, ang pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok sa bioequivalence ay may ilang mga tampok. Una, ang mga pag-aaral ay dapat isagawa sa malusog, mas mabuti na hindi naninigarilyo, mga boluntaryo ng parehong kasarian na may edad na 18-55 taon, na may tumpak na pamantayan sa pagsasama/pagbubukod at isang naaangkop na disenyo (kinokontrol, crossover na mga klinikal na pagsubok na may random na pagtatalaga ng mga boluntaryo). Pangalawa, ang minimum na bilang ng mga paksa ay hindi bababa sa 12 tao (karaniwang 12-24). Pangatlo, ang kakayahang makilahok sa pag-aaral ay dapat kumpirmahin ng mga karaniwang pagsubok sa laboratoryo, kasaysayan ng medikal at pangkalahatang klinikal na pagsusuri. Bukod dito, kapwa bago at sa panahon ng pagsubok, espesyal mga medikal na pagsusuri, depende sa mga katangian ng mga pharmacological na katangian ng gamot na pinag-aaralan. Pang-apat, ang naaangkop na pamantayang kundisyon ay dapat gawin para sa lahat ng mga paksa para sa panahon ng pananaliksik, kabilang ang karaniwang diyeta, pagbubukod ng pag-inom ng iba pang mga gamot, ang parehong regimen ng motor at pang-araw-araw na gawain, regimen ng pisikal na aktibidad, pagbubukod ng alkohol, caffeine, narcotic substance at puro juice, oras na ginugol sa sentro ng pag-aaral at oras ng pagkumpleto ng pagsubok. Bukod dito, kinakailangang pag-aralan ang bioavailability kapwa kapag nagbibigay ng isang solong dosis ng gamot na pinag-aaralan, at kapag umaabot sa matatag na estado(i.e. matatag na konsentrasyon ng gamot sa dugo).
Sa mga parameter ng pharmacokinetic na ginamit upang masuri ang bioavailability, ang maximum na konsentrasyon ng gamot (Cmax) ay karaniwang tinutukoy; oras upang maabot maximum na epekto(T max ay sumasalamin sa rate ng pagsipsip at pagsisimula ng therapeutic effect); lugar sa ilalim ng pharmacokinetic curve (AUC - lugar sa ilalim ng konsentrasyon - sumasalamin sa dami ng sangkap na pumapasok sa dugo pagkatapos ng isang solong pangangasiwa ng gamot).
Natural, ang mga pamamaraan na ginamit upang matukoy ang bioavailability at bioequivalence ay dapat na tumpak, maaasahan at maaaring kopyahin. Ayon sa mga regulasyon ng WHO (1994, 1996), natukoy na Ang dalawang gamot ay itinuturing na bioequivalent kung mayroon silang magkatulad na mga parameter ng pharmacokinetic at ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mga ito ay hindi lalampas sa 20%.
Kaya, ang isang bioequivalence na pag-aaral ay nagbibigay-daan sa isa na gumawa ng isang matalinong konklusyon tungkol sa kalidad, pagiging epektibo at kaligtasan ng mga gamot na inihahambing batay sa isang mas maliit na halaga ng pangunahing impormasyon at sa isang mas maikling panahon kaysa kapag nagsasagawa ng iba pang mga uri ng mga klinikal na pagsubok.
Kapag nagsasagawa ng mga pag-aaral ng pagkakapantay-pantay sa pagitan ng dalawang gamot sa isang klinikal na setting, may mga sitwasyon kung saan ang gamot o ang metabolite nito ay hindi maaaring matukoy sa dami sa plasma ng dugo o ihi. Sa kasong ito tinatantya ang tsaa pharmacodynamic equivalence. Kasabay nito, ang mga kundisyon kung saan isinasagawa ang mga pag-aaral na ito ay dapat na mahigpit na sumunod sa mga kinakailangan ng GCP. Nangangahulugan ito na ang mga sumusunod na kinakailangan ay dapat matugunan kapag nagpaplano, nagsasagawa at nagsusuri ng mga resulta: 1) ang tugon na sinusukat ay dapat na pharmacological o therapeutic effect, nagpapatunay sa bisa o kaligtasan ng produktong panggamot; 2) ang pamamaraan ay dapat na mapatunayan sa mga tuntunin ng katumpakan, reproducibility, pagtitiyak at pagiging maaasahan; 3) ang tugon ay dapat na masukat sa dami sa isang double-blind na paraan, at ang mga resulta ay dapat na naitala gamit ang isang naaangkop na aparato na may mahusay na reproducibility (kung ang mga naturang sukat ay hindi posible, ang pag-record ng data ay isinasagawa gamit ang isang visual analogue scale, at pagproseso ng data mangangailangan ng espesyal na non-parametric statistical analysis (halimbawa, ang paggamit ng Mann test -Whitney, Wilcoxon, atbp.) kung may mataas na posibilidad ng isang placebo effect, inirerekomenda na isama ang isang placebo sa paggamot regimen; 5) ang disenyo ng pag-aaral ay dapat na cross-sectional o parallel.
Malapit na nauugnay sa bioequivalence ang mga konsepto tulad ng pharmaceutical at therapeutic equivalence.
Pagkakatumbas ng parmasyutiko ay tumutukoy sa sitwasyon kung saan ang mga gamot na inihahambing ay naglalaman ng parehong dami ng parehong aktibong sangkap sa parehong form ng dosis, nakakatugon sa parehong maihahambing na mga pamantayan at pinangangasiwaan sa parehong paraan. Ang pagkakapantay-pantay ng parmasyutiko ay hindi kinakailangang nagpapahiwatig ng therapeutic equivalence, dahil ang mga pagkakaiba sa mga excipient at proseso ng pagmamanupaktura ay maaaring magresulta sa mga pagkakaiba sa pagiging epektibo ng gamot.
Sa ilalim therapeutic equivalence maunawaan ang isang sitwasyon kung saan ang mga gamot ay katumbas ng parmasyutiko at ang mga epekto nito sa katawan (ibig sabihin, pharmacodynamic, clinical at laboratory effect) ay pareho.
Panitikan
1. Belykh L.N. Mga pamamaraan ng matematika sa medisina. - M.: Mir, 1987.
2. Valdman A.V.. Eksperimento at klinikal na mga pharmacokinetics: koleksyon. tr. Research Institute of Pharmacology ng USSR Academy of Medical Sciences. - M.: Medisina, 1988.
3.Lloyd E. Handbook ng Applied Statistics. - M., 1989.
4. Maltsev V.I.. Mga klinikal na pagsubok sa gamot.—2nd ed. - Kyiv: Morion, 2006.
5. Rudakov A.G.. Gabay sa mga klinikal na pagsubok/ lane mula sa Ingles - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.
6. Soloviev V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Pharmacokinetics (gabay). - M.: Medisina, 1980.
7. Stefanov O.V. Preclinical na pag-aaral ng mga produktong panggamot (mga rekomendasyong metodolohikal). - Kiev, 2001.
8. Stuper E. Pagsusuri ng makina ng ugnayan sa pagitan ng istruktura ng kemikal at aktibidad ng biyolohikal. - M.: Mir, 1987.
9. Darvas F., Darvas L. // Quantitative structure-activity analysis / ed. ni R. Franke et al. - 1998. - R. 337-342.
10.Dean P.M.. // Trends Pharm. Sci. - 2003. - Vol. 3. - P. 122-125.
11. Patnubay para sa Magandang Klinikal na Pagsubok. - ICN Harmonized Tripartite Guideline, 1998.
Balitang medikal. - 2009. - No. 2. - p. 23-28.
Pansin! Ang artikulo ay naka-address sa mga medikal na espesyalista. Ang muling pag-print ng artikulong ito o ang mga fragment nito sa Internet nang walang hyperlink sa pinagmulan ay itinuturing na isang paglabag sa copyright.
PANGKALAHATANG RESIPI."
1. Kahulugan ng paksa ng pharmacology at mga gawain nito.
2. Mga yugto ng pag-unlad ng pharmacology.
3.Mga paraan ng pag-aaral ng pharmacology sa Russia.
4. Mga paraan upang makahanap ng mga gamot.
5. Mga prospect para sa pagbuo ng pharmacology.
7. Ang konsepto ng mga gamot, mga sangkap na panggamot at mga form ng dosis.
8. Pag-uuri ng mga gamot ayon sa lakas,
sa pamamagitan ng pagkakapare-pareho at aplikasyon.
9. Ang konsepto ng galenic at new-galenic na paghahanda.
10. Ang konsepto ng pharmacology ng estado.
Pinag-aaralan ng pharmacology ang epekto ng mga gamot sa katawan.
1. Paghahanap ng mga bagong gamot at dalhin ang mga ito sa praktikal na gamot.
2. Pagpapabuti ng mga umiiral na gamot (pagkuha ng mga gamot na hindi gaanong binibigkas side effects)
3. Maghanap ng mga gamot na may mga bagong therapeutic effect.
4. Pag-aaral ng tradisyunal na gamot.
Ang gamot ay dapat na: mabisa, hindi nakakapinsala at may kalamangan sa mga gamot ng grupong ito.
MGA YUGTO NG PHARMACOLOGY DEVELOPMENT.
1st stage- empiric (primitive communal)
Ang mga random na pagtuklas ay mga random na paghahanap.
ika-2 yugto- emperiko-mystical (pagmamay-ari ng alipin)
Ang hitsura ng mga unang form ng dosis
(mabangong tubig,)
Hippocrates, Paracelsus, Galen.
ika-3 yugto- relihiyoso - eskolastiko o pyudal.
ika-4 na yugto- siyentipikong pharmacology, pagtatapos ng ika-111 siglo, simula ng ika-1 siglo.
1st stage- pre-Petrine
Noong 1672, binuksan ang pangalawang parmasya, kung saan mayroong buwis (nakolekta ang pagbabayad).
Sa ilalim ng Peter 1, 8 botika ang binuksan.
ika-2 yugto- pre-rebolusyonaryo
ika-3 yugto- moderno
Nabubuo ang siyentipikong pharmacology. Ang pagtatapos ng ika-16 na siglo at ang yugtong ito ay nauugnay sa pagbubukas ng mga medikal na faculties sa mga unibersidad.
PARAAN NG PAG-AARAL.
1.Napaglalarawan. Nestor Maximovich
2. Eksperimental: ang unang laboratoryo ay binuksan sa Tartu.
Nagtatag: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.
3. Eksperimental-klinikal. Lumilitaw ang mga unang klinika.
Botkin, Pavlov, Kravkov.
4. Eksperimento - klinikal Sa pathologically binago na mga organo.
Academician Pavlov at Kravkov, sila rin ang mga founder
pharmacology ng Russia.
Academician Pavlov - pag-aaral ng panunaw, ANS, CVS.
Kravkov - (mag-aaral ni Pavlov) - inilathala ang unang aklat-aralin sa pharmacology,
na muling inilimbag ng 14 na beses.
5. Eksperimental - klinikal sa mga pathologically nagbago na organo
isinasaalang-alang ang dosis.
Nikolaev at Likhachev - ipinakilala ang konsepto ng dosis.
Noong 1920, binuksan ang VNIHFI.
Noong 1930, binuksan ang VILR.
Noong 1954, binuksan ang Research Institute of Pharmacology at Chemistry of Therapy sa Academy of Medical Sciences.
Ang "gintong edad" ng pharmacology ay nagsimula noong 1954.
Noong 1978, sa aming halaman ng Medpreparatov - NIIA. (Biosynthesis)
MGA PRINSIPYO NG PAGLIKHA NG MGA BAGONG GAMOT.
Ang mga resultang gamot ay katulad ng mga umiiral sa buhay
katawan (halimbawa, adrenaline).
2.Paglikha ng mga bagong gamot batay sa kilalang biologically
aktibong sangkap.
3.Imperyal na landas. Random na pagtuklas, paghahanap.
4.Pagkuha ng mga gamot mula sa mga produkto ng fungi at microorganism
(antibiotics).
5. Pagkuha ng mga gamot mula sa mga halamang gamot.
MGA PROSPEK PARA SA PAGBUBUO NG PHARMACOLOGY.
1. Taasan ang antas at kahusayan ng klinikal na pagsusuri.
2. Itaas ang antas at kalidad ng pangangalagang medikal.
3. Lumikha at dagdagan ang produksyon ng mga bagong gamot para sa paggamot ng mga pasyente ng kanser, mga pasyente diabetes mellitus, SSS.
4. Pagbutihin ang kalidad ng pagsasanay para sa mid- at senior-level na mga tauhan.
Ito ay isang sangay ng pharmacology na nag-aaral ng mga patakaran para sa pagrereseta, paghahanda at pagbibigay ng mga gamot sa mga pasyente.
RECIPE- Ito nakasulat na kahilingan doktor, humihingi ng paghahanda
at pagbibigay ng gamot sa pasyente.
Ayon sa Order No. 110 ng Ministry of Health ng Russia ng 2007 No. 148-1 U/-88, mayroong tatlong anyo ng mga form ng reseta.
FORM 107/U- Maaari kang magreseta ng: isang lason o hindi hihigit sa dalawang simple o makapangyarihan.
Para sa mga simple at makapangyarihan, ang reseta ay may bisa sa loob ng dalawang buwan, at para sa makapangyarihan at may alkohol - sa loob ng 10 araw.
FORM 148/U- Ito ay nakasulat sa dalawang kopya na may ipinag-uutos na pagkumpleto bilang isang kopya ng carbon, para sa pagbibigay ng mga gamot nang walang bayad o sa mga tuntuning kagustuhan.
Ang pagkakaiba sa pagitan ng form No. 2 at form No. 3
FORM No. 1. 1. Stamp o code ng klinika.
2.Petsa ng reseta.
3.F.I.O. pasyente, edad.
4.F.I.O. doktor
5. Ang gamot ay inireseta.
6.Stamp at lagda.
Ang isang recipe ay isang legal na dokumento
FORM Blg. 2. 1.Stamp at code.
2.Ipinahiwatig: libre.
3. Ang mga recipe na ito ay may sariling numero.
4.Ipahiwatig ang numero ng sertipiko ng pensiyon.
5. Isang gamot lamang ang inireseta.
FORM Blg. 3. Ang recipe ay nakasulat sa mga espesyal na anyo na gawa sa moire na papel, kulay rosas na kulay, ang mga alon ay nakikita sa liwanag, i.e. Ang form na ito ay hindi maaaring pekeng.
Ito ay isang espesyal na form ng accounting, ay kulay rosas, mga watermark at serye
Pagkakaiba mula sa form No. 3 mula sa iba pang mga anyo ng kaukulang mga form.
1. Ang bawat form ay may sariling serye at numero (halimbawa, ХГ - No. 5030)
2. Ang bilang ng kasaysayan ng medikal o kasaysayan ng outpatient ay nakasaad sa form ng reseta
3. Ang mga form ay naka-imbak sa mga safe, sila ay sarado at naselyohang, i.e. ay tinatakan. Ang isang talaan ng mga pormularyo ng reseta ay iniingatan sa isang espesyal na journal, na binibilangan, sinilid at selyadong.
4. Ang taong responsable para sa pag-iimbak ay isinasagawa sa pamamagitan ng utos sa ospital o klinika.
5. Isang substance lamang ang inireseta para sa mga gamot, na inireseta lamang ng doktor mismo at pinatunayan ng punong manggagamot o tagapamahala. departamento.
MGA TUNTUNIN PARA SA PAGSULAT NG MGA RESITO:
Ang reseta ay nakasulat lamang bolpen, hindi pinapayagan ang mga pagwawasto at pagtawid. Inilabas lamang sa Latin.
Ang mga solidong sangkap na panggamot ay inireseta sa gramo (halimbawa: 15.0),
Ang mga likidong sangkap ay ipinahiwatig sa ml.,
· Ang ethyl alcohol sa purong anyo nito ay ibinebenta mula sa bodega ng parmasya na angro i.e. sa timbang. at samakatuwid, para sa mga layunin ng accounting, ito ay nakasulat sa mga reseta ayon sa timbang, ibig sabihin, sa gramo
Pinahihintulutan ang mga tradisyonal na pagdadaglat. (tingnan ang pagkakasunud-sunod)
Ang pirma ay nakasulat sa Russian o sa pambansang wika. Ang paraan ng aplikasyon ay ipinahiwatig.
BAWAL: sa lagda isulat ang mga expression tulad ng:
panloob
o ang paggamit ay kilala.
Ang bawat parmasya ay may talaan ng mga maling reseta.
DRUG SUBSTANCE ay isang sangkap na ginagamit para sa paggamot,
pag-iwas at pagsusuri ng mga sakit.
GAMOT ay isang gamot (l.f.) na naglalaman ng isa o higit pang mga sangkap na panggamot at ginawa sa isang partikular na form ng dosis.
FORM NG DOSAGE - Ito ay isang anyo ng isang gamot na ginagawang maginhawang gamitin.
Paksa: KLASIFIKASYON NG MGA DROGA NG
KAPANGYARIHAN NG PAGKILOS.
1. Lason at narkotiko. (listahan A. mga pulbos)
Ang mga ito ay itinalaga (Venena "A"), na nakaimbak sa mga standglass, ang label ay itim,
Ang pangalan ng gamot ay nakasulat sa puting mga titik. Iniimbak alinsunod sa Order No. 328 ng 08/23/1999 sa mga safe, sa ilalim ng lock at key, nilagyan ng tunog o light alarm, na selyado sa gabi. Ang susi ay hawak ng taong responsable sa pagrerehistro ng mga narcotic substance.
Sa loob ng ligtas na pinto mayroong isang listahan ng A - nakakalason na mga gamot, na nagpapahiwatig ng pinakamataas na solong dosis at ang pinakamataas na pang-araw-araw na dosis.
2.Makapangyarihan
(Heroica "B")
Ang label sa mga rod ay puti, ang mga pangalan ng mga sangkap ay nakasulat sa mga pulang titik, at naka-imbak sa mga ordinaryong cabinet.
3. Pangkalahatang aksyong gamot.
Maaari din silang ilagay sa mga regular na cabinet.
Ang label ay puti, nakasulat sa itim na mga titik.
CLASSIFICATION BY CONSISTENCY.
Nahahati sa:
1. Solid.
CLASSIFICATION AYON SA PARAAN NG APPLICATION:
1.Para sa panlabas na paggamit.
2.Para sa panloob na paggamit.
3.Para sa mga iniksyon.
Ayon sa paraan ng paggawa ng mga form ng dosis ng likido inilalaan sa espesyal na grupo mga gamot na tinatawag na galenic
GALENIC NA PAGHAHANDA- ito ay mga extract ng alkohol mula sa mga hilaw na materyales na panggamot, na naglalaman ng mga sangkap ng ballast kasama ang mga aktibong sangkap. - (walang therapeutic effect ang mga substance at hindi rin nakakasama sa katawan)
BAGONG GALENIC NA PAGHAHANDA:- ang mga gamot na ito ay pinadalisay hangga't maaari
mula sa mga sangkap ng ballast. Pangunahing naglalaman ang mga ito ng purong aktibong sangkap.
MGA AKTIBONG SUstansya- ang mga ito ay purong kemikal na mga sangkap na may partikular na therapeutic effect.
BALLAST SUBSTANCES- bawasan o dagdagan ang epekto ng therapeutic action nang hindi nagdudulot ng pinsala sa kalusugan
Ang STATE PHARMACOPOEIA ay isang koleksyon ng mga pangkalahatang pamantayan ng estado na tumutukoy sa kalidad, bisa at kaligtasan ng mga gamot. Naglalaman ito ng mga artikulo sa pagtukoy ng qualitative at quantitative na nilalaman ng mga sangkap sa mga form ng dosis.
Ang paglikha ng isang produktong panggamot ay isang mahabang proseso, kabilang ang ilang pangunahing yugto - mula sa pagtataya hanggang sa pagbebenta sa isang parmasya (Larawan 2.1).
Good Laboratory Practice (GLP) - magandang laboratory practice (mga panuntunan para sa preclinical na pag-aaral ng kaligtasan at bisa ng mga gamot sa hinaharap)
Good Manufacturing Practice (GMP) - mahusay na kasanayan sa pagmamanupaktura (mga panuntunan para sa pag-aayos ng produksyon at kontrol sa kalidad ng mga gamot)
Good Pharmacy Practice (GPP) - wastong pharmaceutical (pharmacy) na aktibidad
Good Education Practice (GEP) - magandang pagsasanay sa edukasyon
kanin. 2.1. Mga panahon ng "buhay" ng isang gamot
Ang batayan para sa paghula ng biological na aktibidad ng isang sangkap ng gamot ay upang magtatag ng isang relasyon sa pagitan ng pharmacological action (biological activity) at istraktura, na isinasaalang-alang ang physicochemical properties ng drug substance at biological media (Fig. 2.2).
Tulad ng makikita mula sa figure, upang ang isang kemikal na tambalan ay magpakita ng biological na aktibidad, dapat itong magkaroon ng isang bilang ng mga physicochemical parameter na tumutugma sa mga katulad na katangian ng biological media. Sa kaso lamang ng isang pinakamainam na kumbinasyon ng mga naturang katangian ay maaaring ituring ang isang kemikal na tambalan bilang isang "kandidato" para sa pakikilahok sa pagsusuri sa parmasyutiko.
Ang mga nakalistang physicochemical parameter ng isang gamot na sangkap ay isang function ng istraktura nito. Ang dami ng pagtatasa ng biological na aktibidad ng mga organikong compound ay nagpapahintulot sa amin na isagawa ang naunang nabanggit na pamamaraan ng Q S AR (QSAR).
Isaalang-alang natin indibidwal na mga halimbawa, na nagpapakita ng mga pangunahing paraan upang lumikha ng mga gamot.
Pagbabago ng mga istruktura ng mga kilalang gamot. Ang isang magandang halimbawa ay ang paggawa ng synthetic anesthetics - novocaine (procaine), dicaine (tetracaine), na kung saan ay mga istrukturang analogue natural na alkaloid ng cocaine. Ang cocaine ay isang dicyclic compound na naglalaman ng pyrrolidine at piperidine rings. Ang lahat ng tatlong mga sangkap ay nabibilang sa pangkat ng pharmacological ng mga lokal na anesthetics na reversible block ang pagpapadaloy ng nerve impulses.
Sa mga pormula ng cocaine, novocaine at dicaine, ang mga katulad na grupo ay maaaring makilala: isang aromatic ring (lipophilic group), na konektado sa pamamagitan ng isang eter group na may isang ionizable group - isang tertiary amine (hydrophilic group):
Sa kasalukuyan, itinuturing ng mga pharmacologist ang lidocaine, isa ring sintetikong gamot, bilang pamantayan ng lokal na anesthetics. Hindi tulad ng mga tinalakay sa itaas, ang molekula ng lidocaine ay naglalaman ng isang grupo ng amide sa halip na isang ester:
Ang isa pang halimbawa ng paglikha ng mga gamot sa pamamagitan ng pagbabago ng mga kilalang gamot ay ang paggawa ng mga bagong gamot mula sa pangkat ng mga penicillin, cephalosporins, sulfonamides (tingnan ang kaukulang subsection, bahagi 2).
Pagkopya ng mga kilalang physiologically active substance. Bilang halimbawa, isaalang-alang natin ang pagbuo ng isang kumpletong kemikal na synthesis ng antibiotic chloramphenicol. Una, chloramphenicol (chloramphenicol)
ay nakahiwalay sa culture fluid ng Streptomyces venezuelae. Sa kasalukuyan, ito ay ginawa sa industriya sa pamamagitan ng isang 10-step na synthesis mula sa styrene.
Tulad ng mga sumusunod mula sa mga halimbawang ibinigay, ang parehong itinuturing na mga diskarte ay magkatulad sa esensya. Gayunpaman, dapat itong bigyang-diin na, hindi tulad ng mga lokal na anesthetics, kapag kinokopya ang natural na chloramphenicol, ang mga maliliit na pagbabago sa istraktura nito ay humahantong sa pagbaba o kumpletong pagkawala aktibidad ng antibiotic na ito (tingnan ang seksyon III).
Maghanap ng mga antimetabolite (mga antagonist ng natural na metabolites). Ang mga in vitro na pagsusuri ng mga katangian ng antibacterial ng pulang pangulay na Prontosil ay nagpakita ng pagiging hindi epektibo nito. Gayunpaman, sa vivo, ipinakita ng Prontosil mataas na aktibidad laban sa hemolytic streptococcus. Ito ay lumabas na ang prontosil sa katawan ay na-convert sa isang aktibong gamot - sulfonamide. Sa buong kasaysayan ng pag-unlad ng mga gamot na sulfonamide, humigit-kumulang 150 iba't ibang mga pagbabago ang lumitaw sa merkado ng parmasyutiko.
Ang mga sulfonamide ay structural geometric analogs ng n-aminobenzoic acid at nakakagambala sa synthesis ng folic acid: ang enzyme na responsable para sa synthesis ng huli ay hindi gumagamit ng aminobenzoic acid mismo, ngunit ang simulator nito - sulfonamide. Folic acid kailangan para sa synthesis mga base ng purine at kasunod na synthesis ng mga nucleic acid. Ang hitsura ng sulfanilic acid derivatives sa kapaligiran ay humahantong sa pagtigil ng paglaki ng bacterial cell.
 |
Mula sa mga formula na ipinakita sa ibaba ay malinaw na nakikita na ang sulfonamides ay mga antimetabolite ng p-aminobenzoic acid.
g/COOH
CH2CH2COOH.
Fragment ng glutamic acid
Pteroic acid fragment
Folic acid
Pag-aaral ng metabolismo ng droga. Ang ilang mga gamot ay may kakayahang ma-metabolize sa katawan ng tao upang bumuo ng mas aktibong mga sangkap. Malawakang ginagamit para sa paggamot hypertension isang gamot mula sa pangkat ng angiotensin-converting enzyme inhibitors Prestarium (perindopril) ay isang precursor sa gamot. Sa katawan ito ay na-metabolize sa isang mas aktibong metabolite - perindoprilat.
Ang ilang mga gamot, halimbawa, ang antidepressant imipramine, ay binago sa katawan sa mas aktibong antidepressant na desipramine, na ginagamit din bilang isang gamot.
Ang narcotic analgesic codeine at ang semisynthetic drug heroin ay na-metabolize sa morphine, isang natural na opium alkaloid.
Paggamit ng mga bagong katangian ng mga kilalang gamot na sa therapy. Ang mga β-blocker, adrenomimetic substance, ay natagpuan na may hypotensive properties. Malawakang ginagamit na aspirin ( acetylsalicylic acid) ay maaaring magkaroon ng hindi lamang anti-namumula, analgesic, antipirina, kundi pati na rin ang mga epekto ng antiaggregation at inireseta para sa coronary heart disease at pagkakaroon ng isang bilang ng mga kadahilanan ng ischemic heart disease.
Paglikha ng mga kumbinasyong gamot. Ang sabay-sabay na pagkilos ng mga bahagi ng biseptol (bactrim) - trimethoprim at sulfamethoxazole ay nailalarawan sa pamamagitan ng synergy, i.e. pinahusay na pagkilos kapag pinagsama. Pinahihintulutan nito ang paggamit ng mga gamot sa mas mababang dosis at sa gayon ay binabawasan ang kanilang toxicity. Ang kumbinasyon ng mga gamot na ito ay nagbibigay ng mataas na aktibidad ng bactericidal laban sa gram-positive at gram-negative na microorganism, kabilang ang bacteria na lumalaban sa mga gamot na sulfonamide.
Pagkopya ng mga kilalang gamot. Ang paghahanap para sa orihinal na mga sangkap na panggamot ay hindi palaging kumikita, dahil nangangailangan ito ng malalaking gastos sa ekonomiya at ginagawang hindi naa-access ang mga ito sa mamimili. Samakatuwid, maraming mga kumpanya ng parmasyutiko ang gumagamit ng mga sangkap kung saan ang panahon ng proteksyon ng patent ay nag-expire upang lumikha ng mga gamot. Ang mga gamot na ito ay tinatawag na generics (tingnan ang seksyon 2.6).
