Biotransformation ng mga gamot - clinical pharmacology. Biotransformation ng mga gamot Pamamahagi ng mga gamot sa katawan
Nagbubuklod mga gamot na may mga protina ng plasma ng dugo
Pamamahagi ng mga gamot sa katawan
Pagkatapos ng pagsipsip (absorption), ang gamot ay pumapasok sa systemic circulatory system at ipinamamahagi sa buong mga organo at tisyu ng katawan.
Mga biological na hadlang na nakakaapekto sa pamamahagi ng gamot:
1. pader ng maliliit na ugat;
3. hadlang sa dugo-utak;
4. placental barrier.
Mga salik na nakakaimpluwensya sa pamamahagi ng mga gamot sa katawan:
1. solubility ng mga gamot sa tubig at lipids:
Ang mga hydrophilic na gamot ay tumagos lamang sa pamamagitan ng mga capillary membrane at nag-iipon sa extracellular space;
Ang mga lipophilic na gamot ay tumagos sa lahat ng biomembranes;
Ang mga gamot na hindi matutunaw sa tubig at mga lipid ay tumagos sa mga selula sa pamamagitan ng mga pores sa mga lamad o sa pamamagitan ng aktibong transportasyon;
2. kakayahang magbigkis sa mga protina ng plasma ng dugo;
3. mga tampok ng daloy ng dugo sa rehiyon (una sa lahat, ang mga gamot ay pumapasok sa mga organo na may mahusay na suplay - puso, baga, atay, bato);
4. ang kakayahan ng mga gamot na kumalat sa mga organo at tisyu;
5. functional na estado cardiovascular system.
Mga gamot sa mga daluyan ng dugo at mga daluyan ng lymphatic depende sa mga katangian ng kanilang kemikal na istraktura, nakikipag-ugnayan sila at nagbubuklod sa mga protina ng plasma ng dugo, bilang isang resulta kung saan nawalan sila ng kakayahang tumagos sa mga lamad ng cell. Kaya, sa sirkulasyon ang gamot ay nasa aktibo at hindi aktibong mga anyo, na, bilang panuntunan, sa balanse na may parehong pagkakaugnay ng gamot para sa mga protina ng plasma at mga tisyu ng katawan. Ang mga protina ng plasma ay gumaganap ng papel ng drug depot. Ang mga bono ng mga gamot na may mga protina ay marupok at may kompetisyon sa pagitan ng mga gamot, na maaaring humantong sa pagtaas ng konsentrasyon ng mga gamot na napalaya mula sa bono ng protina.
Ang koneksyon ng mga gamot na may mga protina ng plasma ay humahantong sa:
1. pagtaas sa konsentrasyon ng mga gamot sa dugo;
2. pagbuo ng isang drug depot sa dugo;
3. pagtaas ng kalahating buhay ng mga gamot.
Mga salik na naglilimita sa kakayahan ng mga protina ng plasma na magbigkis sa mga gamot:
1. uremia;
2. hypoalbuminemia (mas mababa sa 30 g/l);
3. hyperbilirubinemia at pagkabigo sa atay;
4. libre mga fatty acid, mas palmitic kaysa sa oleic
Mga salik na nagpapahusay sa kakayahan ng mga protina ng plasma na magbigkis sa mga gamot
1. talamak na pamamaga;
2. paunang yugto nakakahawang sakit;
3. pagtaas sa ESR (higit sa 20 mm/h).
Ang ilang mga gamot ay maaaring magbigkis sa mga protina ng tissue at maipon sa kanila (cardiac glycosides), pati na rin sa mga erythrocyte membrane.
Ang bioavailability ng isang gamot ay ang nilalaman ng libre (hindi nakatali sa mga protina) na gamot sa plasma ng dugo.
Biotransformation (metabolismo) ay isang complex ng physicochemical at/o biochemical reactions na nagko-convert ng mga gamot sa water-soluble compounds (metabolites) na madaling mailabas mula sa katawan. Bilang isang patakaran, ang mga nagresultang metabolite ay hindi gaanong aktibo at nakakalason, ngunit ang kabaligtaran ay maaaring totoo.
Ang biotransformation ay maaaring mangyari sa maraming mga organo at tisyu (intestinal wall, blood plasma, kidneys, lungs), ngunit sa karamihan ng mga kaso sa atay (sa microsomes - microsomal biotransformation, sa mitochondria at cytoplasm - non-microsomal biotransformation).
Mga uri ng biotransformation ng gamot:
1. metabolic transformation - ang pagbabagong-anyo ng mga sangkap sa mga metabolite bilang resulta ng oksihenasyon, pagbawas, hydrolysis;
2. conjugation - isang proseso na sinamahan ng pagdaragdag ng isang bilang ng mga kemikal na grupo o mga molekula ng endogenous compounds sa isang gamot o mga metabolite nito.
Mga yugto ng biotransformation:
1. Phase I ng non-synthetic chemical reactions (pagbuo ng isang aktibong radical);
2. Phase II ng mga sintetikong reaksiyong kemikal (kalakip sa aktibong radikal ng mga endogenous na molekula ng glucuronic acid, glycine, sulfate, tubig, atbp. at ang pagbuo ng mga compound na nalulusaw sa tubig na pinalabas sa ihi).
Ang metabolismo ng mga gamot ay humahantong sa:
1. pagbabawas ng solubility ng mga gamot sa lipids;
2. pagbabawas ng biological na aktibidad ng gamot.
Ang mga pangunahing lugar at pamamaraan ng metabolismo ng panggamot at mga nakakalason na sangkap sa katawan (diagram)
Mga salik na nakakaimpluwensya sa biotransformation:
1. edad;
2. sahig;
3. nutritional features (pataasin ang metabolismo ng pag-inom ng mga gamot matatabang pagkain, alkohol, kape, tsaa; ang paggamit ng mga pagkaing mababa ang protina ay pumipigil sa metabolismo);
4. masamang gawi (nadagdagan ang metabolismo ng droga - alkohol, paninigarilyo);
5. sabay-sabay na paggamit ng iba pang mga gamot (nadagdagang metabolismo - phenobarbital, reserpine; pagsugpo - cimetidine);
6. functional na estado ng atay;
7. suplay ng dugo sa atay, atbp.
Araw-araw kahit sino ay nakalantad negatibong epekto iba't-ibang mga kemikal, na tinatawag na xenobiotics. Pumasok sila sa katawan sa pamamagitan ng balat, baga, at mula sa digestive tract kasama ng pagkain at hangin. Ang ilan sa mga sangkap na ito ay walang epekto negatibong aksyon sa katawan, ngunit karamihan ay may kakayahang magdulot ng mga tugon mga biological na reaksyon. Bilang isang resulta, sila ay neutralisado at inalis mula sa katawan.
Kahulugan
Ang biotransformation ay isang konsepto na kinabibilangan ng mga pangunahing pagbabago sa kemikal na nangyayari sa mga gamot sa katawan.
Bilang resulta ng prosesong ito, ang pagbaba ng lipophilicity sa mga taba ay sinusunod), ang hydrophilicity ay tumataas (solubility sa pagtaas ng tubig).
Biotransformation mga sangkap na panggamot humahantong sa isang pagbabago sa aktibidad ng pharmacological ng gamot.
Ang isang maliit na halaga ng gamot ay maaaring mailabas nang hindi nagbabago ng mga bato. Karaniwan, ang mga naturang gamot ay "maliit na molekula", o maaaring nasa ionized na anyo sa mga halaga ng pH na malapit sa mga tagapagpahiwatig ng physiological.
Sa kasamaang palad, maraming mga gamot ang walang ganoon pisikal at kemikal na mga katangian. Karaniwan, ang mga molekulang aktibong pisyolohikal ng mga organikong compound ay lipophilic, samakatuwid, sa mga parameter ng pisyolohikal na pH ay nananatili sila sa isang di-ionized na anyo. Nakatali sila sa protina ng plasma, kaya bahagyang na-filter ang mga ito sa glomeruli.
Ang biotransformation ay isang proseso na naglalayong pataasin ang solubility ng mga molekula ng gamot at pabilisin ang pagtanggal nito sa katawan kasama ng ihi. Iyon ay, ang pagbabago ng mga lipophilic na gamot sa hydrophilic compound ay sinusunod.
Pagbabago sa aktibidad ng droga
Ang biotransformation ng mga sangkap ay humahantong sa mga makabuluhang pagbabago sa aktibidad ng physiological ng mga gamot:
- ang gamot ay binago mula sa aktibong sangkap sa isang hindi aktibong anyo;
- "prodrugs" sa gayon ay nakakakuha ng pharmacological activity.
Ang kaligtasan ng mga gamot na naglalaman ng mga aktibong metabolite ay naiimpluwensyahan hindi lamang ng mga pharmacokinetics ng gamot, kundi pati na rin ng mga tagapagpahiwatig ng mga aktibong metabolite.
Prodrugs
Ang layunin ng paglikha mga katulad na gamot ay upang madagdagan ang mga parameter ng pharmacological, mapabilis at dagdagan ang pagsipsip ng mga panggamot na sangkap. Halimbawa, ang mga ampicillin ester (talampicin, pivampicin, bicampicin) ay binuo, na, hindi katulad ng pangunahing gamot, ay nasisipsip nang pasalita sa pinakamataas na lawak sa panahon ng pangangasiwa.
Ang mga reaksyon ng biotransformation ay nagpapahintulot sa mga gamot na ito na ma-hydrolyzed sa atay. Ang katalista sa proseso ay ang enzyme carboxylesterase, na may mataas na aktibidad na antibacterial.
Ang biotransformation ay isang proseso na makabuluhang nagpapataas ng bisa ng mga gamot. Ang antiviral na gamot na "Valacyclovir" ay bioavailable - higit sa kalahati nito ay na-convert sa acyclovir sa atay. Ang prosesong ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng pagkakaroon ng mga residue ng amino acid - valine - sa mga molekula.
Ang mekanismo ng pagkilos ng adenosine-converting enzyme inhibitors, na naglalaman ng mga carbonyl group, ay interesado rin.
Kabilang dito ang ang mga sumusunod na gamot: "Perindopril", "Quinapril", "Enalapril", "Spirapril", "Trandolapril", "Ramipril".
Sa kasong ito, ang biotransformation ay ang conversion ng gamot sa pamamagitan ng hydrolysis sa aktibong enalaprilat. Ang proseso ay isinasagawa salamat sa enzyme carboxylesterase. Kung kukuha ka ng gamot mismo, kung gayon ang pagsipsip nito sa katawan ay hindi lalampas sa 10 porsiyento.
Pagpapabuti ng kaligtasan sa droga
Ginagawang posible ng biotransformation ng xenobiotics na mapataas ang kaligtasan ng mga gamot. Halimbawa, nagawa ng mga siyentipiko na bumuo ng Sulindac, isang NSAID. Ang gamot na ito ay hindi unang hinaharangan ang synthesis ng mga prostaglandin lamang sa atay, sa panahon ng hydrolysis, ang aktibong sulindac sulfide ay nabuo, na may aktibidad na anti-namumula. Sa una, ang mga siyentipiko ay naniniwala na ang gamot ay walang anumang, ngunit bilang isang resulta ng pananaliksik, sila ay nakapagtatag ng pagkakapareho sa bilang ng mga paglitaw ng erosive at ulcerative lesyon. mga organ ng pagtunaw sa kaso ng pagkuha ng Sulindac at iba pang mga NSAID.
Selectivity ng pagkilos
Ang biotransformation ng atay ay isang buong kumplikado ng mga biochemical na reaksyon na ginagawang posible na i-convert ang mga gamot sa mga metabolite na pinalabas mula sa katawan.
Kabilang sa mga layunin ng paglikha ng mga prodrugs, mapapansin ng isa ang pagtaas sa pagpili ng pagkilos ng mga gamot, na tumutulong upang madagdagan ang pagiging epektibo at kaligtasan ng mga gamot. Ang "Dopamine" ay ginagamit upang mapataas ang daloy ng dugo sa bato habang kabiguan ng bato, ngunit ang gamot ay may epekto sa mga daluyan ng dugo at myocardium. Natagpuan din ang pagtaas presyon ng dugo, pagbuo ng mga arrhythmia at tachycardia kapag ginagamit ang gamot na ito.
Matapos ilakip ang isang fragment ng glutamic acid sa dopamine, ito ay binuo bagong gamot, na tinatawag na "Glutamyl-dopa". Kapag ito ay hydrolyzed sa mga bato, ang dopamine ay nabuo sa ilalim ng impluwensya ng decarboxylase. L-aromatic amino acids at glutamyl transpeptidase, nang hindi nagdudulot ng hindi kanais-nais na mga epekto sa gitnang hemodynamics.
Mga pangunahing yugto
Ipinapakita ng figure ang mga yugto ng biotransformation. Matapos makapasok ang gamot sa katawan, nangyayari ang glucuronidation, sulfation, acetylation, methylation, conjugation na may glutatin at amino acid. Susunod, ang gamot ay tinanggal mula sa katawan.
Ang lahat ng pangunahing biotransformations ay nagaganap sa atay, ngunit maaari rin itong mangyari sa mga bato, baga, at digestive tract.
Paano isinasagawa ang biotransformation? Ang metabolismo ay nagsasangkot ng dalawang yugto: non-synthetic at synthetic.
Mga non-synthetic na reaksyon
Ang mga reaksyon sa unang yugto ay nauugnay sa paglipat ng mga gamot sa mas natutunaw (hydrophilic) na mga compound kumpara sa orihinal na sangkap. Ang mga pagbabago sa paunang pisikal at kemikal na mga parameter ng mga gamot ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng proseso ng pagdaragdag o pagpapalabas ng mga aktibong pangkat ng pagganap: mga grupo ng amino, mga fragment ng sulfhydryl, mga pangkat ng hydroxyl.
Sa unang yugto, nangyayari ang mga reaksyon ng oksihenasyon. Ang pinakakaraniwang proseso ay hydroxylation, na kinabibilangan ng pagdaragdag ng isang OH radical sa panimulang sangkap.
Nasa yugtong ito ng biotransformation na nangyayari ang "pag-hack" ng orihinal na istraktura ng molekula ng gamot. Ang mga enzyme ay kumikilos bilang mga accelerator ng mga proseso ng oxidative (catalysts). Ang kanilang pagtitiyak ng substrate ay medyo mababa, na nagpapaliwanag ng kanilang paggamit bilang mga accelerator ng mga pakikipag-ugnayan ng oxidative.
Mga sintetikong reaksyon
Ang mga reaksyon ng ikalawang yugto ng biotransformation ay tumutukoy sa mga proseso ng kumbinasyon (conjugation) ng mga gamot o ang kanilang mga metabolite na may ilang mga endogenous na sangkap. Ang mga produkto ng naturang pakikipag-ugnayan ay mga polar conjugates na may mataas na solubility sa tubig at mabilis na pinalabas mula sa katawan sa pamamagitan ng apdo o bato.
Upang makapasok sa isang phase 2 na reaksyon, ang molekula ay dapat magkaroon ng isang aktibong pangkat ng kemikal (radikal), kung saan ang conjugating molecule ay makakabit. Kung ang mga naturang grupo ay unang naroroon sa gamot, kung gayon ang pakikipag-ugnayan ay hindi kasangkot sa unang yugto.
Sa ilang mga kaso, ang mga molekula ng gamot ay nakakakuha ng mga aktibong radikal nang direkta sa proseso pakikipag-ugnayan ng kemikal sa unang yugto.
Daan sa atay
Karamihan sa biotransformation ng mga gamot ay nangyayari sa atay. Ang mga isinasagawa sa atay ay nahahati sa dalawang subgroup: na may mataas at mababang hepatic clearance.
Ang mga gamot ng unang subgroup ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mataas na antas ng pagkuha (pagkuha) mula sa dugo, na ipinaliwanag sa pamamagitan ng mataas na aktibidad ng mga sistema ng enzymatic na nag-metabolize sa kanila. Dahil mabilis at madaling na-metabolize ang mga ito sa atay, ang clearance ay nauugnay sa bilis ng daloy ng dugo sa atay.
Para sa pangalawang grupo, natagpuan ang isang koneksyon sa aktibidad ng enzyme at ang antas ng pagbubuklod ng mga gamot sa mga protina ng dugo. Kapasidad mga sistema ng enzyme ay hindi pare-pareho ang halaga, maaari itong tumaas sa pamamagitan ng pagbabago ng dosis ng gamot.
Konklusyon
Kapag umiinom ng mga gamot na may mataas na hepatic clearance, sila ay nasisipsip sa maliit na bituka. Sa pamamagitan ng portal na ugat pumunta sila sa atay. Dito sila ay aktibong na-metabolize bago sila pumasok sa circulatory system. Ang prosesong ito ay tinatawag na presystemic elimination (“first-pass effect”). Bilang isang resulta, ang mga naturang gamot ay mababa kapag kinuha sa loob, at ang pagsipsip sa kasong ito ay halos isang daang porsyento. Ang mga naturang gamot ay may ganitong epekto bilang acetyl salicylic acid, "Aminazine", "Imipramine", "Morphine", "Reserpine", "Salicylamide".
Ang mga genetic na kadahilanan ay maaaring magkaroon ng malaking epekto sa mga pharmacokinetics ng mga gamot. Depende sa rate ng metabolismo ng mga gamot sa katawan, ang "malawak" at "mabagal" na mga metabolizer ay nakikilala.
Dapat isaalang-alang ng mga eksperto mga tampok na genetic pasyente kapag pumipili ng isang pangkat ng mga gamot.
Salamat sa makabagong pamamaraan pananaliksik na ginagamit sa modernong siyentipikong laboratoryo, ang mga parmasyutiko ay patuloy na pinapabuti ang kalidad ng mga gamot, pinatataas ang kanilang rate ng pagsipsip at pagiging epektibo. Bilang resulta ng mga pagkilos na ito, posibleng mapabilis ang paggaling at bawasan negatibong impluwensya droga bawat tao.
Karamihan sa mga nakapagpapagaling na sangkap sa katawan ay sumasailalim sa mga pagbabagong-anyo (biotransformation). Ang isang pagkakaiba ay ginawa sa pagitan ng metabolic transformation (oxidation, reduction, hydrolysis) at conjugation (acetylation, methylation, pagbuo ng mga compound na may glucuronic acid, atbp.). Alinsunod dito, ang mga produktong pagbabago ay tinatawag na metabolites at conjugates. Karaniwan, ang isang sangkap ay sumasailalim sa unang metabolic transformation at pagkatapos ay conjugation. Ang mga metabolite, bilang panuntunan, ay hindi gaanong aktibo kaysa sa mga compound ng magulang, ngunit kung minsan ay mas aktibo sila (mas nakakalason) kaysa sa mga sangkap ng magulang. Ang mga conjugates ay karaniwang hindi aktibo.
Karamihan sa mga gamot ay sumasailalim sa biotransformation sa atay sa ilalim ng impluwensya ng mga enzyme na naisalokal sa endoplasmic reticulum ng mga selula ng atay at tinatawag na microsomal enzymes (pangunahin ang cytochrome P-450 isoenzymes).
Ang mga enzyme na ito ay kumikilos sa mga lipophilic non-polar substance, na ginagawang hydrophilic polar compound na mas madaling mailabas mula sa katawan. Ang aktibidad ng microsomal enzymes ay depende sa kasarian, edad, sakit sa atay, at ang epekto ng ilang mga gamot.
Kaya, sa mga lalaki ang aktibidad ng microsomal enzymes ay bahagyang mas mataas kaysa sa mga kababaihan (ang synthesis ng mga enzyme na ito ay pinasigla ng mga male sex hormones). Samakatuwid, ang mga lalaki ay mas lumalaban sa pagkilos ng maraming mga pharmacological substance.
Sa mga bagong silang, ang sistema ng microsomal enzymes ay hindi perpekto, samakatuwid, ang isang bilang ng mga gamot (halimbawa, chloramphenicol) ay hindi inirerekomenda na inireseta sa mga unang linggo ng buhay dahil sa kanilang binibigkas na nakakalason na epekto.
Ang aktibidad ng microsomal liver enzymes ay bumababa sa katandaan, kaya maraming mga gamot ang inireseta sa mga taong mahigit 60 taong gulang sa mas mababang dosis kumpara sa mga nasa katanghaliang-gulang.
Sa mga sakit sa atay, ang aktibidad ng microsomal enzymes ay maaaring bumaba, ang biotransformation ng mga gamot ay bumabagal, at ang kanilang epekto ay tumindi at nagpapahaba.
May mga kilalang nakapagpapagaling na sangkap na nag-udyok sa synthesis ng microsomal liver enzymes, halimbawa, phenobarbital, griseofulvin, rifampicin. Ang induction ng synthesis ng microsomal enzymes kapag ginagamit ang mga panggamot na sangkap na ito ay unti-unting nabubuo (mahigit sa 2 linggo). Kapag sabay na nagrereseta ng iba pang mga gamot (halimbawa, glucocorticoids, mga contraceptive para sa oral administration) ang epekto ng huli ay maaaring humina.
Ang ilang mga gamot (cimetidine, chloramphenicol, atbp.) ay binabawasan ang aktibidad ng microsomal liver enzymes at samakatuwid ay maaaring mapahusay ang epekto ng iba pang mga gamot.
Pag-aalis (excretion)
Karamihan sa mga gamot ay pinalabas mula sa katawan sa pamamagitan ng mga bato na hindi nagbabago o sa anyo ng mga produktong biotransformation. Ang mga sangkap ay maaaring makapasok sa renal tubules kapag ang plasma ng dugo ay sinala sa renal glomeruli. Maraming mga sangkap ang itinago sa lumen ng proximal tubules. Ang mga sistema ng transportasyon na nagbibigay ng pagtatago na ito ay hindi gaanong tiyak, samakatuwid iba't ibang mga sangkap maaaring makipagkumpitensya para sa koneksyon sa mga sistema ng transportasyon. Sa kasong ito, ang isang sangkap ay maaaring maantala ang pagtatago ng isa pang sangkap at sa gayon ay maantala ang pag-aalis nito mula sa katawan. Halimbawa, pinapabagal ng quinidine ang pagtatago ng digoxin, tumataas ang konsentrasyon ng digoxin sa plasma ng dugo, at ang pagpapakita ng nakakalason na epekto digoxin (arrhythmias, atbp.).
Ang mga lipophilic nonpolar substance sa mga tubules ay sumasailalim sa reverse absorption (reabsorption) sa pamamagitan ng passive diffusion. Ang mga hydrophilic polar compound ay mahinang na-reabsorb at pinalabas ng mga bato.
Pag-aalis (excretion) mahina electrolytes direktang proporsyonal sa antas ng kanilang ionization (mga ionized compound ay maliit na reabsorbed). Samakatuwid, upang mapabilis ang pag-aalis ng mga acidic compound (halimbawa, barbituric acid derivatives, salicylates), ang reaksyon ng ihi ay dapat baguhin sa alkaline side, at alisin ang mga base, sa acidic side.
Bilang karagdagan, ang mga gamot ay maaaring ilabas sa pamamagitan ng gastrointestinal tract(excretion na may apdo), na may mga pagtatago ng pawis, salivary, bronchial at iba pang mga glandula. Ang mga pabagu-bagong gamot ay inilalabas mula sa katawan sa pamamagitan ng mga baga na may ibinubuga na hangin.
Sa mga kababaihan sa panahon ng pagpapasuso, ang mga gamot na sangkap ay maaaring itago ng mga glandula ng mammary at pumasok sa katawan ng sanggol na may gatas. Samakatuwid, ang mga nanay na nagpapasuso ay hindi dapat magreseta ng mga gamot na maaaring makaapekto sa sanggol.
Ang biotransformation at excretion ng mga gamot ay sama-samang tinutukoy bilang "pag-aalis." Upang makilala ang pag-aalis, ginagamit ang pare-parehong pag-aalis at kalahating buhay.
Ang pare-parehong pag-aalis ay nagpapakita kung gaano karami ng isang sangkap ang naaalis sa bawat yunit ng oras.
Ang kalahating buhay ay ang oras kung saan ang konsentrasyon ng isang sangkap sa plasma ng dugo ay nabawasan ng kalahati.
Ang biotransformation (metabolismo) ay isang pagbabago sa istruktura ng kemikal ng mga panggamot na sangkap at ang kanilang mga katangian ng physicochemical sa ilalim ng impluwensya ng mga enzyme ng katawan. Ang pangunahing pokus ng prosesong ito ay ang conversion ng mga lipophilic substance, na madaling ma-reabsorbed sa renal tubules, sa hydrophilic polar compounds na mabilis na ilalabas ng kidneys (hindi reabsorbed sa renal tubules). Sa panahon ng proseso ng biotransformation, bilang panuntunan, mayroong pagbawas sa aktibidad (toxicity) ng mga panimulang sangkap.
Ang biotransformation ng mga lipophilic na gamot ay pangunahing nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng mga enzyme ng atay na naisalokal sa lamad ng endoplasmic reticulum ng mga hepatocytes. Ang mga enzyme na ito ay tinatawag na microsomal enzymes dahil
sila ay nauugnay sa maliliit na subcellular fragment ng makinis na endoplasmic reticulum (microsomes), na nabuo sa panahon ng homogenization ng tissue ng atay o mga tisyu ng iba pang mga organo at maaaring ihiwalay sa pamamagitan ng centrifugation (na-precipitated sa tinatawag na "microsomal" fraction. ).
Sa plasma ng dugo, pati na rin sa atay, bituka, baga, balat, mauhog lamad at iba pang mga tisyu, mayroong mga non-microsomal enzyme na naisalokal sa cytosol o mitochondria. Ang mga enzyme na ito ay maaaring kasangkot sa metabolismo ng mga hydrophilic substance.
Mayroong dalawang pangunahing uri ng metabolismo ng gamot:
- Hindi mga sintetikong reaksyon(metabolic transformation);
- mga sintetikong reaksyon (conjugation).
Kasama sa metabolic transformation ang mga sumusunod na reaksyon: oksihenasyon, pagbabawas, hydrolysis. Maraming lipophilic compound ang sumasailalim sa oksihenasyon sa atay sa ilalim ng impluwensya ng microsomal enzyme system na kilala bilang mixed-function oxidases, o monooxygenases. Ang mga pangunahing bahagi ng sistemang ito ay ang cytochrome P-450 reductase at cytochrome P-450, isang hemoprotein na nagbubuklod sa mga molekula ng gamot at oxygen sa aktibong sentro nito. Ang reaksyon ay nangyayari sa pakikilahok ng NADPH. Bilang resulta, ang isang atom ng oxygen ay nakakabit sa substrate (substansya ng droga) na may pagbuo ng isang hydroxyl group (reaksyon ng hydroxylation).
RH + 02 + NADPH + H+ -gt; ROH + H20 + NADP+,
kung saan ang RH ay ang sangkap ng gamot at ang ROH ay ang metabolite.
Ang mga mixed-function na oxidase ay may mababang pagtitiyak ng substrate. Mayroong maraming mga isoform ng cytochrome P-450 (Cytochrome P-450, CYP), bawat isa ay maaaring mag-metabolize ng ilang mga gamot. Kaya, ang CYP2C9 isoform ay kasangkot sa metabolismo ng warfarin, phenytoin, ibuprofen, CYP2D6 metabolizes imipramine, haloperidol, propranolol, at CYP3A4 metabolizes carbamazepine, cyclosporine, erythromycin, nifedipine, verapamil at ilang iba pang mga sangkap. Ang oksihenasyon ng ilang mga gamot ay nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng mga non-microsomal enzymes, na naisalokal sa cytosol o mitochondria. Ang mga enzyme na ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagtitiyak ng substrate, halimbawa, ang monoamine oxidase A ay nag-metabolize ng norepinephrine, adrenaline, serotonin, alcohol dehydrogenase metabolizes. ethanol sa acetaldehyde.
Ang pagbabawas ng mga gamot ay maaaring mangyari sa paglahok ng microsomal (chloramphenicol) at non-microsomal enzymes (chloral hydrate, naloxone).
Ang hydrolysis ng mga gamot ay pangunahing isinasagawa ng mga non-microsomal enzymes (esterases, amidases, phosphatases) sa plasma ng dugo at mga tisyu. Sa kasong ito, dahil sa pagdaragdag ng tubig, ang ester, amide at pospeyt na mga bono sa mga molekula ng mga panggamot na sangkap ay nasira. Ang mga ester ay sumasailalim sa hydrolysis - acetylcholine, suxamethonium (hydrolyzed na may partisipasyon ng cholinesterases), amides (procainamide), acetylsalicylic acid (tingnan ang Talahanayan 1.1).
Talahanayan 1.1. Ang mga pangunahing landas ng metabolismo (biotransformation) ng mga panggamot na sangkap
|
Mga proseso ng biotransformation. Mga enzyme |
Kemikal mga reaksyon |
Panggamot mga sangkap |
|
Mga metabolic na reaksyon |
||
|
Oksihenasyon Hydroxylases |
Hydroxylation |
Phenobarbital, codeine, cyclosporine, phenytoin, propranolol, warfarin. |
|
Demethylases |
Deamination |
Diazepam, amphetamine, ephedrine. |
|
N-oxidase |
N-oksihenasyon |
Morphine, quinidine, acetaminophen. |
|
S-oxidase |
S-oksihenasyon |
Phenothiazines, omeprazole, cimetidine |
|
Pagbawi |
|
|
|
Mga reductases |
Pagbawi |
Chloral hydrate, metronidazole, nitrofurans |
|
Hydrolysis Esterases |
Hydrolysis ng mga ester |
Procaine, acetylsalicylic acid, enalapril, cocaine. |
|
amidases |
Hydrolysis ng amides |
Novocainamide, lidocaine, indomet- |
|
|
|
qing |
Mga reaksyon ng biosynthetic
|
Conjugation na may nalalabi Sulfotransferases |
um sulfuric acid Pagbuo ng sulfates |
Acetaminophen, steroid, methyldopa, estrone |
|
Conjugation mula sa nalalabi Glucuronyltransferase |
um glucuronic acid Pagbuo ng mga ester, thioesters o amides ng glucuronic acid |
Acetaminophen, chloramphenicol, diazepam, morphine, digoxin |
|
Conjugation na may mga residue ng amino acid (glycine, glutamine) |
Amidation |
Nicotinic acid, salicylic acid |
|
Methylation Methyltransferases |
Pagdaragdag ng pangkat ng metal |
Dopamine, epinephrine, histamine |
|
Acetylation N-acetyltransfe- beses |
Pagbuo ng acetic acid amides |
n Sulfonamides, isoniazid |
Ang mga metabolite na nabuo bilang resulta ng mga di-synthetic na reaksyon ay maaaring sa ilang pagkakataon ay may mas mataas na aktibidad kaysa sa mga compound ng magulang. Ang isang halimbawa ng pagtaas ng aktibidad ng mga gamot sa panahon ng metabolismo ay ang paggamit ng mga precursor ng gamot (prodrugs). Ang mga prodrug ay hindi aktibo sa pharmacologically, ngunit sila ay na-convert sa mga aktibong sangkap sa katawan. Halimbawa, isang gamot para sa paggamot ng hindi tiyak ulcerative colitis Ang Salazopyridazine, sa ilalim ng pagkilos ng intestinal azoreductase enzyme, ay na-convert sa sulfapyridazine at 5-aminosalicylic acid, na may antibacterial at anti-inflammatory effect. Maraming antihypertensive na gamot, tulad ng angiotensin-converting enzyme inhibitors (enalapril), ay na-hydrolyzed sa katawan upang bumuo ng mga aktibong compound. Ang mga prodrug ay may ilang mga pakinabang. Kadalasan, sa kanilang tulong, ang mga problema sa paghahatid ng isang nakapagpapagaling na sangkap sa site ng pagkilos nito ay malulutas. Halimbawa, ang levodopa ay isang precursor ng dopamine, ngunit hindi tulad ng dopamine, ito ay tumagos sa hadlang ng dugo-utak sa gitnang sistema ng nerbiyos, kung saan, sa ilalim ng pagkilos ng DOPA decarboxylase, ito ay na-convert sa aktibong sangkap- dopamine.
Minsan ang mga produkto ng metabolic transformation ay mas nakakalason kaysa sa mga compound ng magulang. Kaya, ang mga nakakalason na epekto ng mga gamot na naglalaman ng mga grupo ng nitro (metronidazole, nitrofurantoin) ay tinutukoy ng mga intermediate na produkto ng metabolic reduction ng N02-rpynn.
Sa proseso ng mga biosynthetic na reaksyon (conjugation), ang mga nalalabi ng endogenous compound (glucuronic acid, glutathione, glycine, sulfates, atbp.) o mataas na polar na mga grupo ng kemikal (acetyl, methyl group) ay idinagdag sa mga functional na grupo ng mga molekula ng mga gamot na sangkap o kanilang mga metabolite. Ang mga reaksyong ito ay nangyayari sa pakikilahok ng mga enzyme (pangunahin ang mga transferase) ng atay, pati na rin ang mga enzyme ng iba pang mga tisyu (baga, bato). Ang mga enzyme ay naisalokal sa microsome o sa cytosolic fraction (tingnan ang Talahanayan 1.1).
Karamihan pangkalahatang reaksyon ay conjugation na may glucuronic acid. Ang pagdaragdag ng mga residue ng glucuronic acid (pagbuo ng glucuronides) ay nangyayari sa pakikilahok ng microsomal enzyme UDP-glucuronyltransferase, na may mababang pagtitiyak ng substrate, bilang isang resulta kung saan maraming mga gamot (pati na rin ang ilang mga exogenous compound, tulad ng corticosteroids at bilirubin) pumasok sa isang conjugation reaction na may glucuronic acid . Sa panahon ng proseso ng conjugation, ang mga highly polar hydrophilic compound ay nabuo, na mabilis na pinalabas ng mga bato (maraming metabolites din ang sumasailalim sa conjugation). Ang mga conjugates ay karaniwang hindi gaanong aktibo at nakakalason kaysa sa mga orihinal na gamot.
Ang rate ng biotransformation ng mga gamot ay nakasalalay sa maraming mga kadahilanan. Sa partikular, ang aktibidad ng mga enzyme na nag-metabolize ng mga gamot ay nakasalalay sa kasarian, edad, kondisyon ng katawan, at sabay-sabay na pangangasiwa ng iba pang mga gamot. Sa mga lalaki, ang aktibidad ng microsomal enzymes ay mas mataas kaysa sa mga kababaihan, dahil ang synthesis ng mga enzyme na ito ay pinasigla ng mga male sex hormones. Samakatuwid, ang ilang mga sangkap ay mas mabilis na na-metabolize sa mga lalaki kaysa sa mga kababaihan.
Sa panahon ng embryonic, ang karamihan sa mga enzyme ng metabolismo ng gamot ay wala sa mga bagong silang, sa unang buwan ng buhay, ang aktibidad ng mga enzyme na ito ay nabawasan at umabot sa isang sapat na antas lamang pagkatapos ng 1-6 na buwan. Samakatuwid, sa mga unang linggo ng buhay, hindi inirerekomenda na magreseta ng mga gamot tulad ng chloramphenicol (dahil sa hindi sapat na aktibidad ng enzyme, ang mga proseso ng conjugation nito ay bumagal at lumilitaw ang mga nakakalason na epekto).
Ang aktibidad ng enzyme ng atay ay bumababa sa katandaan, bilang isang resulta kung saan ang rate ng metabolismo ng maraming mga gamot ay bumababa (para sa mga taong higit sa 60 taong gulang, ang mga naturang gamot ay inireseta sa mas maliliit na dosis). Sa mga sakit sa atay, ang aktibidad ng microsomal enzymes ay bumababa, ang biotransformation ng ilang mga gamot ay bumabagal, at ang kanilang pagkilos ay tumataas at nagpapahaba. Sa pagod at mahina na mga pasyente, ang neutralisasyon ng mga gamot ay nangyayari nang mas mabagal.
Sa ilalim ng impluwensya ng ilang mga gamot (phenobarbital, rifampicin, carbamazepine, griseofulvin), induction (pagtaas sa rate ng synthesis) ng microsomal liver enzymes ay maaaring mangyari. Bilang isang resulta, kapag ang iba pang mga gamot (halimbawa, glucocorticoids, oral contraceptives) ay inireseta nang sabay-sabay sa mga inducers ng microsomal enzymes, ang metabolic rate ng huli ay tumataas at ang kanilang epekto ay bumababa. Sa ilang mga kaso, ang metabolic rate ng inducer mismo ay maaaring tumaas, bilang isang resulta kung saan nito mga epekto sa parmasyutiko(carbamazepine).
Ang ilang mga gamot (cimetidine, chloramphenicol, ketoconazole, ethanol) ay nagbabawas sa aktibidad ng metabolizing enzymes. Halimbawa, ang cimetidine ay isang inhibitor ng microsomal oxidation at, sa pamamagitan ng pagbagal ng metabolismo ng warfarin, ay maaaring mapataas ang anticoagulant effect nito at makapukaw ng pagdurugo. Mga kilalang substance (furanocoumarins) na nasa katas ng suha, na pumipigil sa metabolismo ng mga gamot tulad ng cyclosporine, midazolam, alprazolam at, samakatuwid, pinahusay ang kanilang epekto. Kapag gumagamit ng mga gamot nang sabay-sabay sa mga inducers o mga inhibitor ng metabolismo, kinakailangan upang ayusin ang mga iniresetang dosis ng mga sangkap na ito.
Ang rate ng metabolismo ng ilang mga gamot ay tinutukoy ng genetic factor. Ang isang seksyon ng pharmacology ay lumitaw - pharmacogenetics, isa sa mga gawain kung saan ay ang pag-aaral ng patolohiya ng mga enzyme. metabolismo ng droga. Ang mga pagbabago sa aktibidad ng enzyme ay kadalasang resulta ng mutation sa gene na kumokontrol sa synthesis ng enzyme. Ang paglabag sa istraktura at pag-andar ng enzyme ay tinatawag na enzymopathy (enzymopathy). Sa mga enzymopathies, ang aktibidad ng enzyme ay maaaring tumaas, kung saan ang proseso ng metabolismo ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay pinabilis at ang kanilang epekto ay nabawasan. Sa kabaligtaran, ang aktibidad ng mga enzyme ay maaaring mabawasan, bilang isang resulta kung saan ang pagkasira ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay magaganap nang mas mabagal at ang kanilang epekto ay tataas hanggang lumitaw ang mga nakakalason na epekto. Ang mga tampok ng pagkilos ng mga panggamot na sangkap sa mga taong may genetically altered enzyme activity ay ibinibigay sa Talahanayan. 1gt;2.
Talahanayan 1.2. Mga espesyal na reaksyon ng katawan sa mga gamot dahil sa genetic deficiency ng ilang enzymes
|
Kabiguan enzyme |
Espesyal mga reaksyon |
Panggamot mga sangkap |
Distribusyon sa populasyon^ |
|
Glucose-6-phosphate dehydrogenase ng mga erythrocytes |
Hemolysis ng erythrocytes dahil sa pagbuo ng quinone. Hemolytic anemia |
Quinine, quinidine, sulfonamides, acetylsalicylic acid, chloramphenicol |
Mga bansang tropiko at subtropikal; hanggang 100 milyong tao |
|
N-acetyltransferase atay |
Mas madalas masamang reaksyon dahil sa mabagal na acetylation ng mga sangkap |
Isoniazid, sulfonamides, procainamide |
Caucasians (hanggang 50%) |
|
Catalase |
Walang epekto dahil sa mabagal na pagbuo ng atomic oxygen |
Hydrogen peroxide |
Sa Japan, Switzerland (hanggang 1%) |
|
Plasma pseudocholinesterase |
Pangmatagalang relaxation ng skeletal muscles (6-8 na oras sa halip na 5-7 minuto) dahil sa mabagal na hydrolysis ng substance |
Succinylcholine (dityline) |
Caucasians (0.04%), Eskimo (1%) |
Ang biotransformation, o metabolismo, ay nauunawaan bilang isang complex ng physicochemical at biochemical transformations ng mga gamot, kung saan ang mga polar water-soluble substance (metabolites) ay nabuo, na mas madaling ilabas mula sa katawan. Sa karamihan ng mga kaso, ang mga metabolite ng gamot ay hindi gaanong biologically active at hindi gaanong nakakalason kaysa sa mga parent compound. Gayunpaman, ang biotransformation ng ilang mga sangkap ay humahantong sa pagbuo ng mga metabolite na mas aktibo kumpara sa mga sangkap na ipinakilala sa katawan.
Mayroong dalawang uri ng mga reaksyon ng metabolismo ng gamot sa katawan: non-synthetic at synthetic. Ang mga nonsynthetic na reaksyon ng metabolismo ng gamot ay maaaring nahahati sa dalawang grupo: ang mga na-catalyze ng mga enzyme ng endoplasmic reticulum (microsomal) at ang mga na-catalyzed ng mga enzyme ng iba pang lokalisasyon (non-microsomal). Kabilang sa mga non-synthetic na reaksyon ang oksihenasyon, pagbabawas at hydrolysis. Ang mga sintetikong reaksyon ay batay sa conjugation ng mga gamot na may mga endogenous substrates (glucuronic acid, sulfates, glycine, glutathione, methyl group at tubig). Ang kumbinasyon ng mga sangkap na ito sa mga gamot nangyayari sa pamamagitan ng isang bilang ng mga functional na grupo: hydroxyl, carboxyl, amine, epoxy. Matapos makumpleto ang reaksyon, ang molekula ng gamot ay nagiging mas polar at, samakatuwid, mas madaling alisin mula sa katawan.
Ang lahat ng mga gamot na ibinibigay nang pasalita ay dumadaan sa atay bago pumasok sa systemic circulation, kaya nahahati sila sa dalawang grupo - na may mataas at mababang hepatic clearance. Ang mga nakapagpapagaling na sangkap ng unang pangkat ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mataas na antas ng pagkuha mula sa dugo ng mga hepatocytes.
Ang kakayahan ng atay na i-metabolize ang mga gamot na ito ay depende sa bilis ng daloy ng dugo. Ang hepatic clearance ng mga gamot ng pangalawang grupo ay hindi nakasalalay sa bilis ng daloy ng dugo, ngunit sa kapasidad ng mga enzymatic system ng atay na nag-metabolize ng mga gamot na ito. Ang huli ay maaaring may mataas (diphenine, quinidine, tolbutamide) o mababang antas ng pagbubuklod ng protina (theophylline, paracetamol).
Ang metabolismo ng mga sangkap na may mababang hepatic clearance at mataas na protina na nagbubuklod ay pangunahing nakasalalay sa rate ng kanilang pagbubuklod sa mga protina, at hindi sa rate ng daloy ng dugo sa atay.
Ang biotransformation ng mga gamot sa katawan ay naiimpluwensyahan ng edad, kasarian, kapaligiran, diyeta, sakit, atbp.
Ang atay ay ang pangunahing organ ng metabolismo ng gamot, kaya ang anumang pathological na kondisyon nito ay nakakaapekto sa mga pharmacokinetics ng mga gamot. Sa cirrhosis ng atay, hindi lamang ang pag-andar ng mga hepatocytes ay may kapansanan, kundi pati na rin ang sirkulasyon ng dugo nito. Sa kasong ito, ang mga pharmacokinetics at bioavailability ng mga gamot na may mataas na hepatic clearance lalo na nagbabago Ang pagtaas sa bioavailability ng mga gamot na may mataas na hepatic clearance kapag pinangangasiwaan nang pasalita ng mga pasyente na may cirrhosis ng atay ay ipinaliwanag, sa isang banda, sa pamamagitan ng pagbawas sa. metabolismo, sa kabilang banda, sa pamamagitan ng pagkakaroon ng portacaval anastomoses kung saan ang gamot ay pumapasok sa systemic na sirkulasyon, na lumalampas sa atay. Ang metabolismo ng mga gamot na may mataas na hepatic clearance na ibinibigay sa intravenously ay nabawasan sa mga pasyente na may cirrhosis, ngunit ang antas ng pagbawas na ito ay lubhang nag-iiba. Ang pagbabagu-bago ng parameter na ito ay malamang na nakasalalay sa kakayahan ng mga hepatocytes na mag-metabolize ng mga gamot depende sa likas na katangian ng daloy ng dugo sa atay. Ang metabolismo ng mga sangkap na may mababang hepatic clearance, tulad ng theophylline at diazepam, ay binago din sa cirrhosis. Sa mga malubhang kaso, kapag bumababa ang konsentrasyon ng albumin sa dugo, ang metabolismo ng mga acidic na gamot na aktibong nagbubuklod sa mga protina (halimbawa, phenytoin at tolbutamide) ay muling inayos, dahil ang konsentrasyon ng libreng bahagi ng mga gamot ay tumataas. Sa pangkalahatan, sa sakit sa atay, ang clearance ng gamot ay karaniwang nababawasan at ang kalahating buhay ng gamot ay nadagdagan bilang resulta ng pagbaba ng hepatic na daloy ng dugo at pagkuha ng mga hepatocytes at isang pagtaas ng dami ng pamamahagi ng gamot. Kaugnay nito, ang pagbaba sa pagkuha ng gamot ng mga hepatocytes ay dahil sa pagbaba sa aktibidad ng microsomal enzymes. Mayroong isang malaking grupo ng mga sangkap na kasangkot sa hepatic metabolism, pag-activate, pagsugpo at kahit na pagsira sa cygochrome P 450. Kasama sa huli ang xycaine, sovcaine, bencaine, inderal, visken, eraldine, atbp. Ang mas makabuluhan ay ang pangkat ng mga sangkap na nag-uudyok sa synthesis ng mga enzymatic na protina sa atay, tila kasama ang pakikilahok ng NADPH.H 2 -cytochrome P 450 reductase, cytochrome P 420, N- at 0-demethylases ng microsomes, Mg2+, Ca2+, Mn2+ ion. Ang mga ito ay hexobarbital, phenobarbital, pentobarbital, phenylbutazone, caffeine, ethanol, nicotine, butadione, antipsychotics, amidopyrine, chlorcyclizine, diphenhydramine, meprobamate, tricyclic antidepressants, benzonal, quinine, cordiamine, at maraming mga chlorine-containing. Ipinakita na ang glucuronyl transferase ay kasangkot sa pag-activate ng mga enzyme ng atay ng mga sangkap na ito. Kasabay nito, ang synthesis ng RNA at microsomal na protina ay tumataas. Ang mga inducers ay nagpapahusay hindi lamang sa metabolismo ng mga gamot sa atay, kundi pati na rin ang kanilang paglabas sa apdo. Bukod dito, ang metabolismo ng hindi lamang ang mga gamot na pinangangasiwaan kasama ng mga ito ay pinabilis, kundi pati na rin ang mga inducers mismo.
Non-microsomal biotransformation.
Kahit na ang mga non-microsomal enzymes ay kasangkot sa biotransformation ng isang maliit na bilang ng mga gamot, gumaganap pa rin sila ng isang papel mahalagang papel sa metabolismo. Ang lahat ng mga uri ng conjugation, hindi kasama ang glucuronide, pagbabawas at hydrolysis ng mga gamot, ay na-catalyzed ng mga non-microsomal enzymes. Ang ganitong mga reaksyon ay nag-aambag sa biotransformation ng isang bilang ng mga karaniwang gamot, kabilang ang acetylsalicylic acid at sulfonamides. Ang non-microsomal biotransformation ng mga gamot ay nangyayari pangunahin sa atay, ngunit ito rin ay nangyayari sa plasma ng dugo at iba pang mga tisyu.
Kapag ibinibigay nang pasalita, ang mga gamot na hinihigop ng mucosa ng bituka ay unang pumapasok sa portal system at pagkatapos lamang ay pumasok sa systemic circulation. Ang matindi at maraming metabolic reaction ay nangyayari na sa bituka ng dingding (halos lahat ng kilalang sintetiko at hindi sintetikong reaksyon). Halimbawa, ang isadrin ay sumasailalim sa conjugation na may sulfates, ang hydralazine ay sumasailalim sa acetylation. Ang ilang mga gamot ay na-metabolize ng mga nonspecific na enzyme (penicillins, aminases) o bituka bacteria (methotrexate, levodopa), na maaaring may malaking praktikal na kahalagahan. Kaya, sa ilang mga pasyente, ang pagsipsip ng chlorpromazine ay nabawasan sa isang minimum dahil sa makabuluhang metabolismo nito sa bituka. Kinakailangan pa ring bigyang-diin na ang mga pangunahing proseso ng biotransformation ay nangyayari sa atay.
Ang metabolismo ng mga gamot bago sila pumasok sa systemic circulation habang dumadaan sa dingding ng gastrointestinal tract at sa atay ay tinatawag na "first pass effect." Ang antas ng first-pass metabolism ng mga gamot ay tinutukoy ng metabolic capacity ng mga enzyme para sa isang partikular na gamot, ang rate ng metabolic reactions at pagsipsip. Kung ang isang gamot ay ibinibigay nang pasalita sa isang maliit na dosis, at ang kapasidad ng enzyme at metabolic rate ay makabuluhan, kung gayon ang karamihan sa gamot ay biotransformed, at sa gayon ay binabawasan ang bioavailability nito. Habang tumataas ang dosis ng gamot, ang mga sistemang enzymatic na kasangkot sa first-pass metabolism ay maaaring maging puspos at tumataas ang bioavailability ng gamot.
Pag-alis ng mga gamot sa katawan.
Mayroong ilang mga paraan ng pag-alis (paglabas) ng mga gamot at ang kanilang mga metabolite mula sa katawan. Ang mga pangunahing kasama ang paglabas na may dumi at ihi ay hindi gaanong mahalaga ay ang paglabas na may hangin, pawis, laway at likido ng luha.
Paglabas sa ihi
Upang masuri ang rate ng paglabas ng isang gamot sa ihi, ang renal clearance nito ay tinutukoy:
Clr = 
kung saan ang Cu ay ang konsentrasyon ng substance sa ihi at Cp sa plasma (µg/ml o ng/ml), at ang V ay ang rate ng paglabas ng ihi (ml/min).
Ang mga gamot ay pinalabas sa ihi sa pamamagitan ng glomerular filtration at tubular secretion. Malaking halaga ang kanilang reabsorption sa renal tubules ay nangyayari din. Ang dugo na pumapasok sa mga bato ay sinasala sa glomeruli. Sa kasong ito, ang mga nakapagpapagaling na sangkap ay tumagos sa pamamagitan ng capillary wall sa lumen ng mga tubules. Tanging ang bahagi ng gamot na nasa isang libreng estado ang sinasala. Habang dumadaan ito sa mga tubule, ang bahagi ng gamot ay muling sinisipsip at ibinalik sa plasma ng dugo. Maraming mga gamot ang aktibong itinago mula sa mga capillary at peritubular fluid papunta sa lumen ng tubules. Sa kabiguan ng bato, ang glomerular filtration ay bumababa at ang pag-aalis ng iba't ibang mga gamot ay may kapansanan, na humahantong sa isang pagtaas sa kanilang konsentrasyon sa dugo. Ang dosis ng mga gamot na ilalabas sa ihi ay dapat bawasan habang umuunlad ang uremia. Ang pantubo na pagtatago ng mga organikong acid ay maaaring mai-block ng probenecid, na humahantong sa pagtaas sa kanilang kalahating buhay. Ang pH ng ihi ay nakakaapekto sa pag-aalis ng ilang mahihinang acid at base ng mga bato.
Paglabas na may apdo. Mula sa atay, ang mga nakapagpapagaling na sangkap sa anyo ng mga metabolite o hindi nagbabago ay pumapasok sa apdo nang pasibo o sa tulong ng mga aktibong sistema ng transportasyon. Kasunod nito, ang mga gamot o ang kanilang mga metabolite ay pinalabas mula sa katawan sa mga dumi. Sa ilalim ng impluwensya ng gastrointestinal enzymes o bacterial microflora, maaari silang ma-convert sa iba pang mga compound, na muling sinisipsip at inihatid muli sa atay, kung saan sila ay sumasailalim sa isang bagong cycle ng metabolic transformations. Ang siklo na ito ay tinatawag na enterohepatic circulation. Ang paglabas ng mga gamot na may apdo ay naiimpluwensyahan ng molekular na bigat ng mga compound, ang kanilang kemikal na kalikasan, ang estado ng mga hepatocytes at biliary tract, at ang intensity ng pagbubuklod ng mga gamot sa mga selula ng atay.
Maaaring matukoy ang hepatic clearance ng mga gamot sa pamamagitan ng pagsusuri nilalaman ng duodenal, nakuha gamit ang isang probe. Ang antas ng paglabas ng mga gamot na may apdo ay lalong mahalaga na isaalang-alang kapag tinatrato ang mga pasyente na may pagkabigo sa atay, pati na rin ang mga nagpapaalab na sakit ng biliary tract.
Paglabas na may gatas. Maraming gamot ang maaaring mailabas gatas ng ina. Kadalasan, ang konsentrasyon ng mga gamot sa gatas ng ina ay masyadong mababa upang magkaroon ng epekto sa bagong panganak. Gayunpaman, sa ilang mga kaso, ang dami ng gamot na nasisipsip sa gatas ay maaaring mapanganib para sa sanggol.
Ang gatas ng ina ay bahagyang mas acidic (pH7) kaysa sa plasma ng dugo, kaya ang mga sangkap na may mahinang mga katangian ng base na nagiging mas ionized habang bumababa ang pH ay matatagpuan sa gatas sa mga konsentrasyon na katumbas o mas mataas kaysa sa plasma ng dugo. Ang mga gamot na hindi electrolytes ay madaling tumagos sa gatas anuman ang pH ng medium.
Walang impormasyon sa kaligtasan ng maraming gamot para sa mga bagong silang, kaya ang pharmacotherapy sa mga babaeng nagpapasuso ay dapat na isagawa nang may matinding pag-iingat.
