Metabolismo (biotransformation) ng mga panggamot na sangkap sa katawan. Mga salik na nakakaimpluwensya dito

Araw-araw, ang sinumang tao ay nalantad sa mga negatibong epekto ng iba't ibang mga kemikal, na tinatawag na xenobiotics. Pumasok sila sa katawan sa pamamagitan ng balat, baga, at mula sa digestive tract kasama ng pagkain at hangin. Ang ilan sa mga sangkap na ito ay walang epekto negatibong aksyon sa katawan, ngunit karamihan ay may kakayahang magdulot ng mga biological na tugon. Bilang isang resulta, sila ay neutralisado at inalis mula sa katawan.

Kahulugan

Ang biotransformation ay isang konsepto na kinabibilangan ng mga pangunahing pagbabago sa kemikal na nangyayari sa mga gamot sa katawan.

Bilang resulta ng prosesong ito, ang pagbaba ng lipophilicity sa mga taba ay sinusunod), ang hydrophilicity ay tumataas (solubility sa pagtaas ng tubig).

Ang biotransformation ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay humahantong sa mga pagbabago sa aktibidad ng pharmacological ng gamot.

Ang isang maliit na halaga ng gamot ay maaaring mailabas nang hindi nagbabago ng mga bato. Karaniwan, ang mga naturang gamot ay "maliit na molekula", o maaaring nasa ionized na anyo sa mga halaga ng pH na malapit sa mga tagapagpahiwatig ng physiological.

Sa kasamaang palad, maraming mga gamot ang walang ganoon pisikal at kemikal na mga katangian. Karaniwan, ang mga molekulang aktibong pisyolohikal ng mga organikong compound ay lipophilic, samakatuwid, sa mga parameter ng pisyolohikal na pH ay nananatili sila sa isang di-ionized na anyo. Nakatali sila sa protina ng plasma, kaya bahagyang na-filter ang mga ito sa glomeruli.

Ang biotransformation ay isang proseso na naglalayong pataasin ang solubility ng mga molekula ng gamot at pabilisin ang pagtanggal nito sa katawan kasama ng ihi. Iyon ay, ang pagbabago ng mga lipophilic na gamot sa hydrophilic compound ay sinusunod.

Pagbabago sa aktibidad ng droga

Ang biotransformation ng mga sangkap ay humahantong sa mga makabuluhang pagbabago sa aktibidad ng physiological mga gamot:

• ang gamot ay binago mula sa aktibong sangkap sa isang hindi aktibong anyo;
• "prodrugs" sa gayon ay nakakakuha ng pharmacological activity.

Ang kaligtasan ng mga gamot na naglalaman ng mga aktibong metabolite ay naiimpluwensyahan hindi lamang ng mga pharmacokinetics ng gamot, kundi pati na rin ng mga tagapagpahiwatig ng mga aktibong metabolite.

Prodrugs

Ang layunin ng paglikha mga katulad na gamot ay upang madagdagan ang mga parameter ng pharmacological, mapabilis at dagdagan ang pagsipsip ng mga panggamot na sangkap. Halimbawa, ang mga ampicillin ester (talampicin, pivampicin, bicampicin) ay binuo, na, hindi katulad ng pangunahing gamot, ay nasisipsip nang pasalita sa pinakamataas na lawak sa panahon ng pangangasiwa.

Ang mga reaksyon ng biotransformation ay nagpapahintulot sa mga gamot na ito na ma-hydrolyzed sa atay. Ang katalista sa proseso ay ang enzyme carboxylesterase, na may mataas na aktibidad na antibacterial.

Ang biotransformation ay isang proseso na makabuluhang nagpapataas ng bisa ng mga gamot. Ang antiviral na gamot na "Valacyclovir" ay bioavailable - higit sa kalahati nito ay na-convert sa acyclovir sa atay. Ang prosesong ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng pagkakaroon ng mga residue ng amino acid - valine - sa mga molekula.

Ang mekanismo ng pagkilos ng adenosine-converting enzyme inhibitors, na naglalaman ng mga carbonyl group, ay interesado rin.

Kabilang dito ang mga sumusunod na gamot: "Perindopril", "Quinapril", "Enalapril", "Spirapril", "Trandolapril", "Ramipril".

Sa kasong ito, ang biotransformation ay ang conversion ng gamot sa pamamagitan ng hydrolysis sa aktibong enalaprilat. Ang proseso ay isinasagawa salamat sa enzyme carboxylesterase. Kung kukuha ka ng gamot mismo, kung gayon ang pagsipsip nito sa katawan ay hindi lalampas sa 10 porsiyento.

Pagpapabuti ng kaligtasan sa droga

Ginagawang posible ng biotransformation ng xenobiotics na mapataas ang kaligtasan ng mga gamot. Halimbawa, nagawa ng mga siyentipiko na bumuo ng Sulindac, isang NSAID. Ang gamot na ito ay hindi unang hinaharangan ang synthesis ng mga prostaglandin lamang sa atay, sa panahon ng hydrolysis, ang aktibong sulindac sulfide ay nabuo, na may aktibidad na anti-namumula. Sa una, ang mga siyentipiko ay naniniwala na ang gamot ay walang anumang, ngunit bilang isang resulta ng pananaliksik, sila ay nakapagtatag ng pagkakapareho sa bilang ng mga paglitaw ng erosive at ulcerative lesyon. mga organ ng pagtunaw sa kaso ng pagkuha ng Sulindac at iba pang mga NSAID.

Selectivity ng pagkilos

Ang biotransformation ng atay ay isang buong kumplikado ng mga biochemical na reaksyon na ginagawang posible na i-convert ang mga gamot sa mga metabolite na pinalabas mula sa katawan.

Kabilang sa mga layunin ng paglikha ng mga prodrugs, mapapansin ng isa ang pagtaas sa pagpili ng pagkilos ng mga gamot, na tumutulong upang madagdagan ang pagiging epektibo at kaligtasan ng mga gamot. Ang "Dopamine" ay ginagamit upang mapataas ang daloy ng dugo sa bato habang kabiguan ng bato, ngunit ang gamot ay may epekto sa mga daluyan ng dugo at myocardium. Natagpuan din ang pagtaas presyon ng dugo, pagbuo ng mga arrhythmia at tachycardia kapag ginagamit ang gamot na ito.

Matapos ilakip ang isang fragment ng glutamic acid sa dopamine, ito ay binuo bagong gamot, na tinatawag na "Glutamyl-dopa". Kapag ito ay hydrolyzed sa mga bato, ang dopamine ay nabuo sa ilalim ng impluwensya ng decarboxylase. L-aromatic amino acids at glutamyl transpeptidase, nang hindi nagdudulot ng hindi kanais-nais na mga epekto sa gitnang hemodynamics.

Mga pangunahing yugto

Ipinapakita ng figure ang mga yugto ng biotransformation. Matapos makapasok ang gamot sa katawan, nangyayari ang glucuronidation, sulfation, acetylation, methylation, conjugation na may glutatin at amino acid. Susunod, ang gamot ay tinanggal mula sa katawan.

Ang lahat ng pangunahing biotransformations ay nagaganap sa atay, ngunit maaari rin itong mangyari sa mga bato, baga, at digestive tract.

Paano isinasagawa ang biotransformation? Ang metabolismo ay nagsasangkot ng dalawang yugto: non-synthetic at synthetic.

Mga non-synthetic na reaksyon

Ang mga reaksyon sa unang yugto ay nauugnay sa paglipat mga gamot sa mas natutunaw (hydrophilic) compound kumpara sa orihinal na substance. Ang mga pagbabago sa paunang pisikal at kemikal na mga parameter ng mga gamot ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng proseso ng pagdaragdag o pagpapalabas ng aktibo mga functional na grupo formations: amino group, sulfhydryl fragment, hydroxyl group.

Sa unang yugto, nangyayari ang mga reaksyon ng oksihenasyon. Ang pinakakaraniwang proseso ay hydroxylation, na kinabibilangan ng pagdaragdag ng isang OH radical sa panimulang sangkap.

Nasa yugtong ito ng biotransformation na nangyayari ang "pag-hack" ng orihinal na istraktura ng molekula ng gamot. Ang mga enzyme ay kumikilos bilang mga accelerator ng mga proseso ng oxidative (catalysts). Ang kanilang pagtitiyak ng substrate ay medyo mababa, na nagpapaliwanag ng kanilang paggamit bilang mga accelerator ng mga pakikipag-ugnayan ng oxidative.

Mga sintetikong reaksyon

Ang mga reaksyon ng ikalawang yugto ng biotransformation ay tumutukoy sa mga proseso ng kumbinasyon (conjugation) ng mga gamot o ang kanilang mga metabolite na may ilang mga endogenous na sangkap. Ang mga produkto ng naturang pakikipag-ugnayan ay mga polar conjugates na may mataas na solubility sa tubig at mabilis na pinalabas mula sa katawan sa pamamagitan ng apdo o bato.

Upang makapasok sa isang phase 2 na reaksyon, ang molekula ay dapat magkaroon ng isang aktibong pangkat ng kemikal (radikal), kung saan ang conjugating molecule ay makakabit. Kung ang mga naturang grupo ay unang naroroon sa gamot, kung gayon ang pakikipag-ugnayan ay hindi kasangkot sa unang yugto.

Sa ilang mga kaso, ang mga molekula ng gamot ay nakakakuha ng mga aktibong radikal nang direkta sa panahon ng pakikipag-ugnayan ng kemikal sa unang yugto.

Daan sa atay

Karamihan sa biotransformation ng mga gamot ay nangyayari sa atay. Ang mga isinasagawa sa atay ay nahahati sa dalawang subgroup: na may mataas at mababang hepatic clearance.

Ang mga gamot ng unang subgroup ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mataas na antas ng pagkuha (pagkuha) mula sa dugo, na ipinaliwanag mataas na aktibidad mga sistema ng enzyme na nag-metabolize sa kanila. Dahil mabilis at madaling na-metabolize ang mga ito sa atay, ang clearance ay nauugnay sa bilis ng daloy ng dugo sa atay.

Para sa pangalawang grupo, natagpuan ang isang koneksyon sa aktibidad ng enzyme at ang antas ng pagbubuklod ng mga gamot sa mga protina ng dugo. Kapasidad mga sistema ng enzyme ay hindi pare-pareho ang halaga, maaari itong tumaas sa pamamagitan ng pagbabago ng dosis ng gamot.

Konklusyon

Kapag umiinom ng mga gamot na may mataas na hepatic clearance, sila ay nasisipsip sa maliit na bituka. Sa pamamagitan ng portal na ugat pumunta sila sa atay. Dito sila ay aktibong na-metabolize bago sila pumasok sa circulatory system. Ang prosesong ito ay tinatawag na presystemic elimination (“first-pass effect”). Bilang isang resulta, ang mga naturang gamot ay mababa kapag kinuha sa loob, at ang pagsipsip sa kasong ito ay halos isang daang porsyento. Ang epektong ito ay nakakamit ng mga gamot tulad ng acetyl salicylic acid, "Aminazine", "Imipramine", "Morphine", "Reserpine", "Salicylamide".

Ang mga genetic na kadahilanan ay maaaring magkaroon ng malaking epekto sa mga pharmacokinetics ng mga gamot. Depende sa rate ng metabolismo ng mga gamot sa katawan, ang "malawak" at "mabagal" na mga metabolizer ay nakikilala.

Dapat isaalang-alang ng mga eksperto mga tampok na genetic pasyente kapag pumipili ng isang pangkat ng mga gamot.

Salamat sa makabagong pamamaraan pananaliksik na ginagamit sa modernong siyentipikong laboratoryo, ang mga parmasyutiko ay patuloy na pinapabuti ang kalidad ng mga gamot, pinatataas ang kanilang rate ng pagsipsip at pagiging epektibo. Bilang resulta ng mga pagkilos na ito, posibleng mapabilis ang paggaling at bawasan negatibong epekto droga bawat tao.

Ang biotransformation (metabolismo) ay isang pagbabago sa istruktura ng kemikal ng mga panggamot na sangkap at ang kanilang mga katangian ng physicochemical sa ilalim ng impluwensya ng mga enzyme ng katawan. Ang pangunahing pokus ng prosesong ito ay ang conversion ng mga lipophilic substance, na madaling ma-reabsorbed sa renal tubules, sa hydrophilic polar compounds na mabilis na ilalabas ng kidneys (hindi reabsorbed sa renal tubules). Sa panahon ng proseso ng biotransformation, bilang panuntunan, mayroong pagbawas sa aktibidad (toxicity) ng mga panimulang sangkap.
Ang biotransformation ng mga lipophilic na gamot ay pangunahing nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng mga enzyme ng atay na naisalokal sa lamad ng endoplasmic reticulum ng mga hepatocytes. Ang mga enzyme na ito ay tinatawag na microsomal enzymes dahil

sila ay nauugnay sa maliliit na subcellular fragment ng makinis na endoplasmic reticulum (microsomes), na nabuo sa panahon ng homogenization ng tissue ng atay o mga tisyu ng iba pang mga organo at maaaring ihiwalay sa pamamagitan ng centrifugation (na-precipitated sa tinatawag na "microsomal" fraction. ).
Sa plasma ng dugo, pati na rin sa atay, bituka, baga, balat, mauhog lamad at iba pang mga tisyu, mayroong mga non-microsomal enzyme na naisalokal sa cytosol o mitochondria. Ang mga enzyme na ito ay maaaring kasangkot sa metabolismo ng mga hydrophilic substance.
Mayroong dalawang pangunahing uri ng metabolismo ng gamot: mga sintetikong reaksyon(metabolic transformation); mga sintetikong reaksyon (conjugation).
Ang mga gamot ay maaaring sumailalim sa alinman sa metabolic biotransformation (ito ay gumagawa ng mga sangkap na tinatawag na metabolites) o conjugation (ang pagbuo ng mga conjugates). Ngunit ang karamihan sa mga gamot ay unang na-metabolize sa pakikilahok ng mga di-sintetikong reaksyon sa pagbuo ng mga reaktibong metabolite, na pagkatapos ay pumasok sa mga reaksyon ng conjugation.
Kasama sa metabolic transformation ang mga sumusunod na reaksyon: oksihenasyon, pagbabawas, hydrolysis. Maraming lipophilic compound ang sumasailalim sa oksihenasyon sa atay sa ilalim ng impluwensya ng microsomal enzyme system na kilala bilang mixed-function oxidases, o monooxygenases. Ang mga pangunahing bahagi ng sistemang ito ay ang cytochrome P-450 reductase at cytochrome P-450, isang hemoprotein na nagbubuklod sa mga molekula ng gamot at oxygen sa aktibong sentro nito. Ang reaksyon ay nangyayari sa pakikilahok ng NADPH. Bilang resulta, ang isang atom ng oxygen ay nakakabit sa substrate (substansya ng droga) na may pagbuo ng isang hydroxyl group (reaksyon ng hydroxylation).
RH + 02 + NADPH + H+ -> ROH + H20 + NADP+,
kung saan ang RH ay ang sangkap ng gamot at ang ROH ay ang metabolite.
Ang mga mixed-function na oxidase ay may mababang pagtitiyak ng substrate. Mayroong maraming mga isoform ng cytochrome P-450 (Cytochrome P-450, CYP), bawat isa ay maaaring mag-metabolize ng ilang mga gamot. Kaya, ang CYP2C9 isoform ay kasangkot sa metabolismo ng warfarin, phenytoin, ibuprofen, CYP2D6 metabolizes imipramine, haloperidol, propranolol, at CYP3A4 metabolizes carbamazepine, cyclosporine, erythromycin, nifedipine, verapamil at ilang iba pang mga sangkap. Ang oksihenasyon ng ilang mga gamot ay nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng mga non-microsomal enzymes, na naisalokal sa cytosol o mitochondria. Ang mga enzyme na ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagtitiyak ng substrate, halimbawa, ang monoamine oxidase A ay nag-metabolize ng norepinephrine, adrenaline, serotonin, alcohol dehydrogenase metabolizes. ethanol sa acetaldehyde.
Ang pagbabawas ng mga gamot ay maaaring mangyari sa paglahok ng microsomal (chloramphenicol) at non-microsomal enzymes (chloral hydrate, naloxone).
Ang hydrolysis ng mga gamot ay pangunahing isinasagawa ng mga non-microsomal enzymes (esterases, amidases, phosphatases) sa plasma ng dugo at mga tisyu. Sa kasong ito, dahil sa pagdaragdag ng tubig, ang ester, amide at pospeyt na mga bono sa mga molekula ng mga panggamot na sangkap ay nasira. Ang mga ester ay sumasailalim sa hydrolysis - acetylcholine, suxamethonium (hydrolyzed na may partisipasyon ng cholinesterases), amides (procainamide), acetylsalicylic acid(tingnan ang talahanayan 1.1).
Talahanayan 1.1. Ang mga pangunahing landas ng metabolismo (biotransformation) ng mga panggamot na sangkap

Mga proseso ng biotransformation. Mga enzyme	Kemikal mga reaksyon	Panggamot mga sangkap
Mga metabolic na reaksyon
Oksihenasyon Hydroxylases	Hydroxylation	Phenobarbital, codeine, cyclosporine, phenytoin, propranolol, warfarin.
Demethylases	Deamination	Diazepam, amphetamine, ephedrine.
N-oxidase	N-oksihenasyon	Morphine, quinidine, acetaminophen.
S-oxidase	S-oksihenasyon	Phenothiazines, omeprazole, cimetidine
Pagbawi
Mga reductases	Pagbawi	Chloral hydrate, metronidazole, nitrofurans
Hydrolysis Esterases	Hydrolysis ng mga ester	Procaine, acetylsalicylic acid, enalapril, cocaine.
amidases	Hydrolysis ng amides	Novocainamide, lidocaine, indomet-
		qing

Mga reaksyon ng biosynthetic

Conjugation na may nalalabi Sulfotransferases	um sulfuric acid Pagbuo ng sulfates	Acetaminophen, steroid, methyldopa, estrone
Conjugation mula sa nalalabi Glucuronyltransferase	um glucuronic acid Pagbuo ng mga ester, thioesters o amides ng glucuronic acid	Acetaminophen, chloramphenicol, diazepam, morphine, digoxin
Conjugation na may mga residue ng amino acid (glycine, glutamine)	Amidation	Nicotinic acid, salicylic acid
Methylation Methyltransferases	Pagdaragdag ng pangkat ng metal	Dopamine, epinephrine, histamine
Acetylation N-acetyltransfe- beses	Pagbuo ng acetic acid amides	n Sulfonamides, isoniazid

Ang mga metabolite na nabuo bilang resulta ng mga di-synthetic na reaksyon ay maaaring sa ilang pagkakataon ay may mas mataas na aktibidad kaysa sa mga compound ng magulang. Ang isang halimbawa ng pagtaas ng aktibidad ng mga gamot sa panahon ng metabolismo ay ang paggamit ng mga precursor ng gamot (prodrugs). Ang mga prodrug ay hindi aktibo sa pharmacologically, ngunit sila ay na-convert sa mga aktibong sangkap sa katawan. Halimbawa, ang salazopyridazine, isang gamot para sa paggamot ng ulcerative colitis, ay binago ng intestinal azoreductase enzyme sa sulfapyridazine at 5-aminosalicylic acid, na may antibacterial at anti-inflammatory effect. Maraming antihypertensive na gamot, tulad ng angiotensin-converting enzyme inhibitors (enalapril), ay na-hydrolyzed sa katawan upang bumuo ng mga aktibong compound. Ang mga prodrug ay may ilang mga pakinabang. Kadalasan, sa kanilang tulong, ang mga problema sa paghahatid ng isang nakapagpapagaling na sangkap sa site ng pagkilos nito ay malulutas. Halimbawa, ang levodopa ay isang precursor ng dopamine, ngunit hindi tulad ng dopamine, ito ay tumagos sa hadlang ng dugo-utak sa gitnang sistema ng nerbiyos, kung saan, sa ilalim ng pagkilos ng DOPA decarboxylase, ito ay na-convert sa aktibong sangkap- dopamine.
Minsan ang mga produkto ng metabolic transformation ay mas nakakalason kaysa sa mga compound ng magulang. Kaya, ang mga nakakalason na epekto ng mga gamot na naglalaman ng mga grupo ng nitro (metronidazole, nitrofurantoin) ay tinutukoy ng mga intermediate na produkto ng metabolic reduction ng N02-rpynn.
Sa proseso ng mga biosynthetic na reaksyon (conjugation), ang mga nalalabi ng endogenous compound (glucuronic acid, glutathione, glycine, sulfates, atbp.) o mataas na polar na mga grupo ng kemikal (acetyl, methyl group) ay idinagdag sa mga functional na grupo ng mga molekula ng mga gamot na sangkap o kanilang mga metabolite. Ang mga reaksyong ito ay nangyayari sa pakikilahok ng mga enzyme (pangunahin ang mga transferase) ng atay, pati na rin ang mga enzyme ng iba pang mga tisyu (baga, bato). Ang mga enzyme ay naisalokal sa microsome o sa cytosolic fraction (tingnan ang Talahanayan 1.1).
Karamihan pangkalahatang reaksyon ay conjugation na may glucuronic acid. Ang pagdaragdag ng mga residue ng glucuronic acid (pagbuo ng glucuronides) ay nangyayari sa pakikilahok ng microsomal enzyme UDP-glucuronyltransferase, na may mababang pagtitiyak ng substrate, bilang isang resulta kung saan maraming mga gamot (pati na rin ang ilang mga exogenous compound, tulad ng corticosteroids at bilirubin) pumasok sa isang conjugation reaction na may glucuronic acid . Sa panahon ng proseso ng conjugation, ang mga highly polar hydrophilic compound ay nabuo, na mabilis na pinalabas ng mga bato (maraming metabolites din ang sumasailalim sa conjugation). Ang mga conjugates ay karaniwang hindi gaanong aktibo at nakakalason kaysa sa mga pangunahing gamot.
Ang rate ng biotransformation ng mga gamot ay nakasalalay sa maraming mga kadahilanan. Sa partikular, ang aktibidad ng mga enzyme na nag-metabolize ng mga gamot ay nakasalalay sa kasarian, edad, kondisyon ng katawan, at sabay-sabay na pangangasiwa ng iba pang mga gamot. Sa mga lalaki, ang aktibidad ng microsomal enzymes ay mas mataas kaysa sa mga kababaihan, dahil ang synthesis ng mga enzyme na ito ay pinasigla ng mga male sex hormones. Samakatuwid, ang ilang mga sangkap ay mas mabilis na na-metabolize sa mga lalaki kaysa sa mga kababaihan.
Sa panahon ng embryonic, ang karamihan sa mga enzyme ng metabolismo ng gamot ay wala sa mga bagong silang, sa unang buwan ng buhay, ang aktibidad ng mga enzyme na ito ay nabawasan at umabot sa isang sapat na antas lamang pagkatapos ng 1-6 na buwan. Samakatuwid, sa mga unang linggo ng buhay, hindi inirerekomenda na magreseta ng mga gamot tulad ng chloramphenicol (dahil sa hindi sapat na aktibidad ng enzyme, ang mga proseso ng conjugation nito ay bumagal at lumilitaw ang mga nakakalason na epekto).
Ang aktibidad ng enzyme ng atay ay bumababa sa katandaan, bilang isang resulta kung saan ang rate ng metabolismo ng maraming mga gamot ay bumababa (para sa mga taong higit sa 60 taong gulang, ang mga naturang gamot ay inireseta sa mas maliliit na dosis). Sa mga sakit sa atay, ang aktibidad ng microsomal enzymes ay bumababa, ang biotransformation ng ilang mga gamot ay bumabagal, at ang kanilang pagkilos ay tumataas at nagpapahaba. Sa pagod at mahina na mga pasyente, ang neutralisasyon ng mga gamot ay nangyayari nang mas mabagal.

Sa ilalim ng impluwensya ng ilang mga gamot (phenobarbital, rifampicin, carbamazepine, griseofulvin), induction (pagtaas sa rate ng synthesis) ng microsomal liver enzymes ay maaaring mangyari. Bilang isang resulta, kapag ang iba pang mga gamot (halimbawa, glucocorticoids, oral contraceptives) ay inireseta nang sabay-sabay sa mga inducers ng microsomal enzymes, ang metabolic rate ng huli ay tumataas at ang kanilang epekto ay bumababa. Sa ilang mga kaso, ang metabolic rate ng inducer mismo ay maaaring tumaas, bilang isang resulta kung saan nito mga epekto sa parmasyutiko(carbamazepine).
Ang ilang mga gamot (cimetidine, chloramphenicol, ketoconazole, ethanol) ay nagbabawas sa aktibidad ng metabolizing enzymes. Halimbawa, ang cimetidine ay isang inhibitor ng microsomal oxidation at, sa pamamagitan ng pagbagal ng metabolismo ng warfarin, ay maaaring mapataas ang anticoagulant effect nito at makapukaw ng pagdurugo. Mga kilalang substance (furanocoumarins) na nasa katas ng suha, na pumipigil sa metabolismo ng mga gamot tulad ng cyclosporine, midazolam, alprazolam at, samakatuwid, pinahusay ang kanilang epekto. Kapag gumagamit ng mga gamot nang sabay-sabay sa mga inducers o mga inhibitor ng metabolismo, kinakailangan upang ayusin ang mga iniresetang dosis ng mga sangkap na ito.
Ang rate ng metabolismo ng ilang mga gamot ay tinutukoy ng genetic factor. Ang isang seksyon ng pharmacology ay lumitaw - pharmacogenetics, isa sa mga gawain kung saan ay ang pag-aaral ng patolohiya ng mga enzyme. metabolismo ng droga. Ang mga pagbabago sa aktibidad ng enzyme ay kadalasang resulta ng mutation sa gene na kumokontrol sa synthesis ng enzyme. Ang paglabag sa istraktura at pag-andar ng enzyme ay tinatawag na enzymopathy (enzymopathy). Sa mga enzymopathies, ang aktibidad ng enzyme ay maaaring tumaas, kung saan ang proseso ng metabolismo ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay pinabilis at ang kanilang epekto ay nabawasan. Sa kabaligtaran, ang aktibidad ng mga enzyme ay maaaring mabawasan, bilang isang resulta kung saan ang pagkasira ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay magaganap nang mas mabagal at ang kanilang epekto ay tataas hanggang sa hitsura ng nakakalason na epekto. Ang mga tampok ng pagkilos ng mga panggamot na sangkap sa mga taong may genetically altered enzyme activity ay ibinibigay sa Talahanayan. b2.
Talahanayan 1.2. Mga espesyal na reaksyon ng katawan sa mga gamot dahil sa genetic deficiency ng ilang enzymes

Kabiguan enzyme	Espesyal mga reaksyon	Panggamot mga sangkap	Distribusyon sa populasyon^
Glucose-6-phosphate dehydrogenase ng mga erythrocytes	Hemolysis ng erythrocytes dahil sa pagbuo ng quinone. Hemolytic anemia	Quinine, quinidine, sulfonamides, acetylsalicylic acid, chloramphenicol	Mga bansang tropiko at subtropikal; hanggang 100 milyong tao
N-acetyltransferase atay	Mas madalas masamang reaksyon dahil sa mabagal na acetylation ng mga sangkap	Isoniazid, sulfonamides, procainamide	Caucasians (hanggang 50%)
Catalase	Walang epekto dahil sa mabagal na pagbuo ng atomic oxygen	Hydrogen peroxide	Sa Japan, Switzerland (hanggang 1%)
Plasma pseudocholinesterase	Pangmatagalang relaxation ng skeletal muscles (6-8 na oras sa halip na 5-7 minuto) dahil sa mabagal na hydrolysis ng substance	Succinylcholine (dityline)	Caucasians (0.04%), Eskimo (1%)

Paksa: “BIOTRANFORMATION NG MGA DROGA”

1. Ang konsepto ng biotransformation ng xenobiotics sa katawan. Mga gamot bilang mga dayuhang compound.

2. Mga yugto ng pagpasa (pharmacokinetics) ng mga panggamot na compound sa katawan (pagsipsip, pamamahagi, biotransformation, pakikipag-ugnayan sa mga receptor, excretion). Mga salik na nakakaimpluwensya sa mga yugto ng mga pharmacokinetics.

3. Pagbabago ng mga panggamot na sangkap sa pamamagitan ng mga enzyme at microorganism gastrointestinal tract.

4. Pagsipsip ng mga gamot, pagdaan sa mga biological membrane. Mga salik na nakakaimpluwensya sa transportasyon ng mga sangkap sa mga lamad.

5. Pagbubuklod ng mga gamot sa pamamagitan ng mga sistema ng transportasyon ng dugo. Mga tiyak at hindi tiyak na sistema ng transportasyon ng dugo.

6. Dalawang yugto ng biotransformation ng xenobiotics sa katawan (ang kakanyahan ng mga reaksyon na nagaganap sa mga sangkap).

7. Endoplasmic reticulum ng mga selula ng atay. Microsomal hydroxylation system.

8. Paglipat ng mga electron sa kadena ng hydroxylating (libre) na oksihenasyon. Panghuling produkto. Ang papel ng oxygen at NADPH.

9. Cytochrome P450. Mga katangian at papel sa metabolismo ng xenobiotics. Ang mekanismo ng hydroxylation ng mga substrate na may pakikilahok ng cytochrome P450 (scheme).

10. Ang mga pangunahing uri ng phase I reaksyon ng biotransformation ng mga nakapagpapagaling na sangkap (C-hydroxylation ng aliphatic at aromatic compounds, deamination, dealkylation, reduction). Mga halimbawa ng reaksyon.

11. Phase II reaksyon ng metabolismo ng gamot (conjugation) - methylation, acetylation, sulfation, pagbuo ng glucuronides, peptide conjugation. Mga halimbawa ng reaksyon.

12. Mga salik na nakakaimpluwensya sa biotransformation ng mga panggamot na sangkap.

33.1. Pangkalahatang katangian.

Xenobiotics(mga dayuhang compound) - natural o sintetikong mga sangkap na hindi ginagamit sa katawan bilang pinagmumulan ng enerhiya o istrukturang bahagi ng mga tisyu. Ang kategoryang ito ng mga sangkap ay maaaring magsama ng maraming gamot, pati na rin ang mga compound na ginagamit para sa proteksyon ng halaman, insecticides, mga basurang pang-industriya, mga additives ng pagkain, pangkulay, mga ahente ng pampalasa, mga preservative, mga komposisyon ng kosmetiko. Ang mga xenobiotics na pumapasok sa katawan, bilang panuntunan, ay hindi nananatiling hindi nagbabago sa buong panahon ng sirkulasyon sa mga tisyu, ngunit sumasailalim sa ilang mga pagbabagong kemikal. Ang terminong ginamit upang sumangguni sa mga pagbabagong ito ay "biotransformation" o "metabolismo ng xenobiotics". Ang mga produkto ng pagbabagong-anyo ng xenobiotics na ipinakilala sa katawan ay tinatawag na metabolites. Maaaring mas aktibo sila sa pharmacologically o toxicologically, ngunit mas madalas na mas kaunti ang aktibidad nila o tuluyang nawawala ito.

Ang biotransformation sa karamihan ng mga kaso ay isinasagawa sa ilalim ng kontrol ng mga enzyme. Posible rin ang non-enzymatic transformation, halimbawa, hydrolysis sa ilalim ng impluwensya ng hydrochloric acid gastric juice. Ang mga enzyme na kasangkot sa metabolismo ng xenobiotics ay na-localize pangunahin sa atay, bagaman marami mahalagang papel Ang mga enzyme ng bituka, baga, bato, balat at iba pang mga tisyu ay maaaring gumanap ng isang papel.

Ang biotransformation ay isa sa mga kadahilanan na nakakaimpluwensya sa konsentrasyon ng mga gamot at ang tagal ng pagpapanatili nito sa mga tisyu. Ang konsentrasyon ng gamot sa katawan ay apektado din ng mga proseso ng pagsipsip, pamamahagi sa dugo at mga tisyu, at paglabas. Ang kumbinasyon ng mga salik na ito ay pinag-aralan ng isang espesyal na larangan ng pharmacology - pharmacokinetics.

33.2. Mga pagbabago sa xenobiotics sa gastrointestinal tract. Ang mga reaksyong kinasasangkutan ng mga enzyme ng digestive tract at intestinal microorganism ay maaaring magkaroon ng mahalagang papel sa metabolismo ng xenobiotics. Ang mga pagbabagong ito ay maaaring makaapekto sa pagsipsip ng mga gamot at ang kanilang karagdagang kapalaran. Ang mga reaksyon na nagaganap sa gastrointestinal tract ay napaka-magkakaibang - hydrolysis ng glucuronides, glycosides, esters, amides, mga proseso ng deamination, dehydroxylation, decarboxylation, atbp. Ang ilang mga gamot ay espesyal na nilikha na isinasaalang-alang ang katotohanan na ang kanilang aktibong prinsipyo ay inilabas lamang sa gastrointestinal tract. Halimbawa, isang antibiotic chloramphenicol ay may napakapait na lasa. Lumilikha ito ng abala sa paggamit nito, lalo na sa pagsasanay sa bata. Samakatuwid, ang chloramphenicol ay ginagamit sa anyo ng stearic acid ester (Levomycetin stearate), na walang lasa. Sa bituka, ang hydrolysis ng ester ay nangyayari sa ilalim ng pagkilos ng pancreatic lipase at ang gamot ay nagiging aktibo. Gamot salazopyridazine sa ilalim ng impluwensya ng azoreductase mula sa mga bituka microorganism, sumasailalim ito sa reductive cleavage, na bumubuo ng antibacterial sulfonamide sulfapyridazine at 5-aminosalicylic acid, pagkakaroon ng anti-inflammatory effect. Bilang resulta pinagsamang aksyon Ang mga metabolite na ito ay maaaring gamitin upang epektibong gamutin, halimbawa, ulcerative colitis.

33.3. Pagsipsip at pamamahagi ng mga gamot sa mga tisyu.

Ang mga compound ng gamot ay nagtagumpay sa isang serye ng biological na lamad(mga selula ng balat, epithelium ng bituka, respiratory tract atbp.) Sa kasong ito, ang paglipat ng mga sangkap sa mga cell ay tinatawag na pagsipsip, at sa kabaligtaran ng direksyon - pagpapalabas ng sangkap. Ang mga gamot ay tumagos sa mga lamad pangunahin sa pamamagitan ng passive transport - simple o pinadali na pagsasabog gamit ang mga carrier na walang pagkonsumo ng enerhiya. Ang pagsipsip ng xenobiotics ay pangunahing naiimpluwensyahan ng solubility ng mga sangkap sa lipids o tubig at ang antas ng dissociation ng kanilang mga molekula.

Ang pamamahagi ng mga gamot sa katawan ay hindi pantay, nangyayari sa kalakhang piling at nakasalalay sa pagkakaiba sa pH sa magkabilang panig ng lamad, sa solubility ng mga sangkap sa taba, at sa kakayahan ng mga sangkap na magbigkis sa mga protina ng tissue. Halimbawa, protina ng balat, buhok, mga kuko keratin piling nagbubuklod arsenic. Samakatuwid, ang pagtukoy ng nilalaman Bilang sa mga kuko at buhok ay maaaring gamitin upang masuri ang pagkalason sa arsenic. Pinili na akumulasyon ng radioactive yodo 131akoV thyroid gland ginagamit upang masuri ang mga sakit ng glandula na ito at ang kanilang paggamot.

Sa adipose tissue ang mga compound na natutunaw sa taba ay maaaring maipon (hal. diethyl ether). Ang ilang mga gamot ay mas gustong maipon sa tissue utak, ano ang dahilan ng kanilang nangingibabaw na epekto sa sistema ng nerbiyos(Halimbawa, chlorpromazine).

33.4. Mga sistema ng transportasyon para sa paglipat ng mga gamot sa dugo at mga tisyu.

Ang mga pangunahing sangkap na nagbubuklod ng mga gamot sa dugo at mga tisyu ay mga protina. Ang pagbubuklod ng mga gamot sa mga protina ng plasma ng dugo ay lubos na pinag-aralan. Sa dugo, ang mga tiyak at hindi tiyak na mga sistema ng transportasyon ng protina ay nakikilala.

33.4.1. Mga tiyak na sistema ng transportasyon ng dugo. Kabilang dito ang mga protina ng α- at β-globulin fraction, na nagbubuklod at nagdadala ng mga endogenous na physiologically active compound. Hormone thyroid glandthyroxine, halimbawa, bumubuo ng isang tiyak na complex na may thyroxine-binding globulin, mga adrenal hormone cortisol at corticosterone - na may transcortin, mga sex hormone testosterone at estradiol - na may sex steroid-binding globulin. Mga ion glandula mga sasakyan transferrin, mga ion Ang tanso ay ceruloplasmin, ang heme ay hemopexin, at ang globin ay haptoglobin. Ang mga sangkap na nalulusaw sa taba ay maaaring dalhin lipoprotein dugo.

33.4.2. Nonspecific na mga sistema ng transportasyon ng dugo. Ang pangunahing kinatawan ng mga nonspecific na sistema ng transportasyon ng dugo ay suwero albumen. Ang protina na ito ay maaaring magbigkis ng halos lahat ng exogenous at endogenous low-molecular substance, na higit sa lahat ay dahil sa kakayahang madaling baguhin ang conformation ng molekula nito at isang malaking bilang mga hydrophobic na rehiyon sa molekula.

Ang iba't ibang mga sangkap ay nagbubuklod sa albumin ng dugo sa pamamagitan ng mga non-covalent bond: hydrogen, ionic, hydrophobic. Kasabay nito iba't ibang grupo ang mga sangkap ay nakikipag-ugnayan sa ilang grupo ng albumin, na nagiging sanhi ng mga pagbabago sa katangian conformation ng molecule nito. Mayroong isang ideya na ang mga sangkap na mahigpit na nagbubuklod sa mga protina ng dugo ay karaniwang pinalalabas ng atay na may apdo, at ang mga sangkap na bumubuo ng mga mahihinang complex na may mga protina ay pinalabas ng mga bato sa ihi.

Ang pagbubuklod ng mga gamot sa mga protina ng dugo ay binabawasan ang rate ng kanilang paggamit sa mga tisyu at lumilikha ng isang tiyak na reserba sa daluyan ng dugo. Ito ay kagiliw-giliw na tandaan na sa mga pasyente na may hypoalbuminemia, ang mga masamang reaksyon ay mas karaniwan kapag pinangangasiwaan ng mga gamot dahil sa kapansanan sa transportasyon sa mga target na selula.

33.4.3. Mga sistema ng transportasyon ng intracellular. Sa cytoplasm ng mga selula ng atay at iba pang mga organo mayroong mga protina ng carrier, na dating itinalaga bilang Y- At Z protina o ligandin. Napagtibay na ngayon na ang mga protina na ito ay iba't ibang isoenzymes ng glutathione-S-transferase. Ang mga protina na ito ay nagbubuklod malaking bilang iba't ibang mga compound: bilirubin, mga fatty acid, thyroxine, steroid, carcinogens, antibiotics (benzylpenicillin, cefazolin, chloramphenicol, gentamicin). Ang mga transferase na ito ay kilala na gumaganap ng isang papel sa transportasyon ng mga sangkap na ito mula sa plasma ng dugo sa pamamagitan ng mga hepatocytes patungo sa atay.

5. Mga yugto ng xenobiotic metabolism.

Ang metabolismo ng xenobiotics ay may kasamang dalawang yugto (phase):

1) yugto ng pagbabago- ang proseso ng pagbabago ng istraktura ng isang xenobiotic, bilang isang resulta kung saan ang mga bagong polar group ay inilabas o lumilitaw (hydroxyl, carboxyl amine). Nangyayari ito bilang resulta ng mga reaksyon ng oksihenasyon, pagbabawas, at hydrolysis. Ang mga resultang produkto ay nagiging mas hydrophilic kaysa sa mga panimulang sangkap.

2) yugto ng banghay- ang proseso ng paglakip ng iba't ibang biomolecules sa isang binagong molekulang xenobiotic gamit ang mga covalent bond. Pinapadali nito ang pag-alis ng xenobiotics sa katawan.

33.5.1. Yugto ng pagbabago

5.1. Yugto ng pagbabago. Ang pangunahing uri ng mga reaksyon ng yugtong ito ng biotransformation ay microsomal oxidation. Ito ay nangyayari sa pakikilahok ng mga enzyme ng monooxygenase electron transport chain. Ang mga enzyme na ito ay naka-embed sa mga lamad ng endoplasmic reticulum ng mga hepatocytes (Larawan 1).

33.5.2. Mga reaksyon ng Xenobiotic conjugation

5.2. Mga reaksyon ng Xenobiotic conjugation. Kasama sa mga reaksyon ng conjugation ang glucuronide, sulfate, acetyl, methyl at peptide conjugation.

Glucuronide conjugation. Ang reaksyon ay na-catalyzed ng glucuronyl transferase, ang coenzyme ay ang aktibong anyo ng glucuronic acid - uridine-diphosphoglucuronic acid (UDP-glucuronic acid). Ang mga alkohol, phenol, carboxylic acid, thiol at amine ay tumutugon. Ang mga endogenous substrates ay kinabibilangan ng bilirubin, mga steroid hormone, bitamina D. Ang isang halimbawa ng isang reaksyon ay ang pagbuo ng phenylglucuronide:

Sulphate conjugation. Ang reaksyon ay na-catalyzed ng sulfotransferase. Ang aktibong anyo ng sulfate ay 3-phosphoadenosine-5-phosphosulfate (FAPS). Ang mga substrate ay madalas na mga alkohol at phenol, mas madalas - mga amino compound. Ang isang halimbawa ng reaksyon ay ang conjugation ng indoxyl, na nabuo bilang resulta ng hydroxylation ng indole (tingnan ang 33.5.1., hydroxylation reactions ng mga aromatic compound):

Ang produkto ng reaksyong ito ay ang potassium salt (indican ng hayop) pinalabas ng mga bato. Ang pagpapasiya ng indican na nilalaman sa ihi ay maaaring gamitin upang masuri ang intensity ng mga proseso ng pagkabulok ng protina sa mga bituka.

Acetyl conjugation. Ang acetylation ay ang pagdaragdag ng residue ng acetic acid sa molekula ng isang xenobiotic o metabolite nito. Ang mga sangkap na naglalaman ng libreng amino group (aliphatic at aromatic amines, amino acids, hydrazines, hydrazides) ay sumasailalim sa acetylation. Kasama sa mga endogenous substrates ang mga amino sugars (glucosamine, galactosamine) at biogenic amines.

Acetyltransferase enzymes catalyze acetylation reaksyon ang donor ng acetyl group ay acetyl-CoA. Halimbawa mga reaksyon - acetylation ng isoniazid (isonicotinoylhydrazide):

Methyl conjugation (methylation). Ang mga reaksyon ng methylation (ang pagdaragdag ng isang methyl group) ay na-catalyzed ng mga enzyme na methyltransferase o transmethylase. Ang donor ng methyl group ay ang aktibong anyo ng amino acid methionine - S-adenosylmethionine. Ang methylation ay katangian ng ilang mga endogenous substrates (guanidine acetate, norepinephrine, phosphatidylethanolamine). Ang mga phenol, thiol at amine ay nagsisilbing substrate para sa mga methyltransferases. Isang halimbawa ng reaksyon - histamine methylation:

Ang methylation ng xenobiotics ay may isang tampok kumpara sa iba pang mga reaksyon ng conjugation. Bilang resulta ng pagdaragdag ng isang methyl group, ang produkto ng reaksyon ay hindi nagiging mas hydrophilic. Gayunpaman, ang methyl conjugation ay gumaganap ng isang mahalagang papel, dahil ang sobrang reaktibo na SH at NH na mga grupo ay tinanggal bilang isang resulta ng methylation.

Peptide conjugation - pakikipag-ugnayan ng xenobiotics o ng kanilang mga metabolite sa mga amino acid (glycine, glutamine, taurine atbp.) gamit ang peptide (amide) bonds. Ang kakaiba ng ganitong uri ng conjugation ay ang xenobiotic ay tumutugon sa isang aktibong anyo (sa iba pang mga uri ng conjugation ang biomolecule ay isinaaktibo). Ang peptide conjugation ay katangian ng mga compound na naglalaman ng mga grupo ng carboxyl. Ang isang halimbawa ay conjugation benzoic acid na may glycine, na nagreresulta sa pagbuo hippuric acid:

Ang reaksyong ito ay sumasailalim sa Quick test, na ginagamit upang masuri ang function ng detoxifying ng atay.

Sa conjugation reaction na may glycine(H2N-CH2-COOH) at taurine(H2N-CH2-CH2-SO3H) ang mga acid ng apdo (halimbawa, cholic acid) ay pumapasok din, na bumubuo ng mga "pares na compound" o conjugates.

33.6. Mga salik na nakakaimpluwensya sa biotransformation ng mga panggamot na sangkap.

Maaaring maapektuhan ang rate ng metabolismo ng gamot iba't ibang salik, kasama nito pinakamataas na halaga magkaroon ng mga sumusunod:

Mga salik ng genetiko. Ang rate ng biotransformation ng mga gamot ay nakasalalay sa dami at aktibidad ng mga enzyme na kasangkot sa metabolic reaksyon ng xenobiotics. Ang mga genetic na depekto sa mga enzyme na ito ay humantong sa isang pagbawas sa rate ng metabolismo ng gamot at isang pagtaas sa kanilang aktibidad at mga nakakalason na katangian. Halimbawa, depekto ng kapanganakan ang enzyme arylamine-N-acetyltransferase, na hindi aktibo ang isoniazid (tingnan ang 5.2., acetyl conjugation reaction), ay humahantong sa pagtaas ng toxicity ng gamot na ito. Dapat itong isaalang-alang kapag inireseta ang isoniazid sa mga pasyente na may tuberculosis.

Edad. Sa embryo at bagong panganak na bata, ang mga sistema ng enzyme para sa pag-neutralize ng mga gamot ay hindi gumagana, dahil ang mga selula ng atay ay gumagawa ng isang maliit na halaga ng mga enzyme. Kaya, mababang bilis Ang glucuronide conjugation sa mga bagong silang ay humahantong sa pagkagambala ng bilirubin neutralization at nagiging sanhi ng pag-unlad ng physiological jaundice. Sa katandaan, ang aktibidad ng mga sistema ng enzyme na nagpapagana sa metabolismo ng mga exogenous na sangkap ay nabawasan din. mga kemikal na compound. Bilang resulta, tumataas ang pagiging sensitibo ng katawan sa maraming gamot.

Sahig. Ipinakita ng mga eksperimento sa hayop na ang biotransformation ng mga dayuhang compound ay nangyayari nang mas matindi sa mga lalaki kaysa sa mga babae. Tila, ito ay dahil sa ang katunayan na ang androgens (male sex hormones) ay mga inducers ng enzymes ng monooxygenase chain of oxidation at conjugation ng xenobiotics, at ang estrogens (female sex hormones) ay pumipigil sa aktibidad ng mga enzymes na ito.

Diet. Ang pagkagutom sa protina ay humahantong sa pagkagambala sa synthesis ng endoplasmic reticulum enzymes at pagbaba sa rate ng microsomal oxidation at conjugation ng xenobiotics. Samakatuwid, kung may kakulangan ng protina sa diyeta, maaaring maobserbahan ang mga palatandaan. pagkalasing sa droga. Ang kakulangan ng lipotropic factor ay maaari ding maging sanhi ng pagkagambala sa mga proseso ng biotransformation ng xenobiotics.

Paraan ng pangangasiwa ng gamot. Sa parenteral administration, ang rate ng metabolismo ng gamot ay makabuluhang mas mababa kaysa sa enteral administration, dahil sa kaso ng parenteral administration, ang gamot ay pumapasok sa pangkalahatang daloy ng dugo na lumalampas sa atay. Samakatuwid, upang magbigay therapeutic effect Kapag pinangangasiwaan nang parenteral, kinakailangan ang mas maliit na halaga ng gamot.

Mga kondisyon ng pathological. Kapag ang parenkayma ng atay ay nasira ng iba't ibang mga proseso ng pathological ang neutralisasyon ng mga panggamot na sangkap ay pinabagal, na humahantong sa isang pagtaas sa kanilang toxicity.

33.7. Biotransformational incompatibility ng mga panggamot na sangkap.

Kapag gumagamit ng mga gamot na pinagsama, maaari tayong makatagpo ng hindi pagkakatugma. Maaaring mangyari ang hindi pagkakatugma ng mga gamot, halimbawa:

a) na may pisikal o pakikipag-ugnayan ng kemikal ang mga ito sa gastrointestinal tract sa bawat isa, pati na rin sa mga bahagi pagkain, digestive juice at bituka microflora;

b) bilang isang resulta ng impluwensya ng ilang mga gamot sa pagsipsip, pamamahagi sa mga tisyu at pag-aalis ng iba pang mga gamot;

c) na may kumpletong antagonism - pagpapahina o kumpletong pag-aalis lahat ng mga epekto ng gamot sa ilalim ng impluwensya ng iba pang mga gamot.

Ang isang espesyal na uri ng hindi pagkakatugma ng gamot ay biotransformation (metabolic) incompatibility- pagbabago sa rate ng metabolismo ng isang gamot sa ilalim ng impluwensya ng sabay-sabay o sunud-sunod na paggamit ng iba pang mga gamot. Maaari itong magpakita mismo sa parehong acceleration at deceleration ng mga proseso ng biotransformation.

Pagpapabilis ng biotransformation inductors microsomal enzymes. Kasama sa mga inductor ang:

a) mga gamot - phenobarbital, butadione, reopirin, amidopyrine, rifampicin, phenytoin, imipramine, atbp.;

b) mga male sex hormones (testosterone);

c) polycyclic aromatic hydrocarbons - 3,4-benzpyrene, 3-methylcholanthrene;

d) chlorinated insecticides;

e) ethanol at nikotina (na may pangmatagalang paggamit).

Ang kababalaghan ng biotransformation incompatibility ay pinag-aralan nang mas detalyado gamit ang halimbawa ng pinagsamang paggamit ng phenobarbital sa anticoagulant warfarin.

Kapag inireseta ang phenobarbital at warfarin nang sabay-sabay, ang paggamit ng higit pa mataas na dosis anticoagulant, dahil mabilis itong hindi aktibo sa ilalim ng mga kondisyong ito. Kung pagkatapos ay bigla mong ihinto ang pangangasiwa ng phenobarbital, ang anticoagulant na epekto ng warfarin ay mabilis na tumataas at humahantong sa pag-unlad ng pagdurugo. Samakatuwid, hindi ipinapayong gumamit ng mga barbiturates kasama ng mga anticoagulants tulad ng warfarin.

Pinapabagal ang biotransformation ang mga gamot ay nangyayari sa ilalim ng impluwensya mga inhibitor mga enzyme na kasangkot sa metabolismo ng xenobiotics. Sa kasong ito, ang konsentrasyon ng mga gamot sa dugo ay tumataas. Ang mga halimbawa ng biotransformation inhibitors ay:

A) carbon tetrachloride(CCl4), chloroform (CHCl3), fluorotane;

b) organophosphate insecticides;

c) carbon monoxide (CO), ozone, azides, phosphines;

G) antihistamine cimetidine.

Ang pagsugpo sa paggawa ng mga enzyme na sumisira sa mga gamot ay sanhi din ng mga sangkap na pumipigil sa synthesis ng DNA at RNA, halimbawa, ang mga antibiotic na puromycin at actinomycin D.

Maaaring pigilan ng ilang gamot ang non-microsomal oxidation ng xenobiotics. Mga inhibitor ng monoamine oxidase (ipraside, nialamide atbp.) ay may pag-aari ng pag-iwas sa pagkasira ng mga catecholamines, tyramine, serotonin at kanilang mga sintetikong analogue. Samakatuwid, ang mga pasyente na kumukuha ng monoamine oxidase inhibitors ay hindi inirerekomenda na sabay-sabay na gumamit ng sympathomimetics, tricyclic antidepressants, o kumain ng keso, beer, atay ng ibon at iba pang mga pagkaing naglalaman ng tyramine.

Xanthine oxidase inhibitor allopurinol Pinipigilan din nito ang metabolismo ng mga synthetic xanthine derivatives, halimbawa, 6-mercaptopurine, na nagdaragdag ng kanilang aktibidad at toxicity.

Pahina 12 ng 102

Ang biotransformation, o metabolismo, ay nauunawaan bilang isang kumplikadong physicochemical at biochemical na pagbabagong-anyo ng mga sangkap na panggamot, na nagpapadali sa kanilang pagbabago sa mas polar at, samakatuwid, mga sangkap na nalulusaw sa tubig (metabolites), na mas madaling ilabas mula sa katawan. Sa karamihan ng mga kaso, ang mga metabolite ng gamot ay hindi gaanong aktibo sa pharmacologically at hindi gaanong nakakalason kaysa sa mga parent compound. Gayunpaman, ang biotransformation ng ilang mga sangkap ay humahantong sa pagbuo ng mga metabolite na mas aktibo kumpara sa mga sangkap na ipinakilala sa katawan.
Mayroong dalawang uri ng mga reaksyon ng metabolismo ng gamot sa katawan: non-synthetic at synthetic.

Biotransformation ng mga gamot sa mga aktibong metabolite

Orihinal na gamot	Aktibong metabolite
Allopurinol	Alloxanthin
Amitriptyline	Nortriptyline
Acetylsalicylic acid	Salicylic acid
Butadion	Oxyphenbutazone
Diazepam	Desmethyldiazepam
digitoxin	Digoxin
Cortisone	Hydrocortisone
Methyldopa	Methylnorepinephrine
Prednisone	Prednisolone
Novocainamide	N-acetylnovocainamide
Propranolol	N-hydroxypropranolol
Spironolactone	Canrenon
Phenacetin	Acetaminophen
Chlordiazepoxide	Desmethyl chlordiazepoxide

Mga uri ng mga reaksyon ng metabolismo ng gamot

Uri ng reaksyon	Gamot
Mga non-synthetic na reaksyon
(na-catalyze ng endoplasmic reticulum enzymes
o non-microsomal enzymes)
Oksihenasyon
Aliphatic hydroxylation o side chain oxidation	Thiopental, methohexital, pentazocine
mga molekula Mabangong hydroxylation,	Aminazine, butadione, lidocaine, salicylic acid, phenacetin, phenamine
o hydroxylation ng isang mabangong singsing
O-dealkylation	Phenacetin, codeine, methoxyflurane
N-dealkylation	Morphine, codeine, atropine, imizine, isadrine, ketamine, fentanyl
S-dealkylation	Barbituric acid
N-oksihenasyon	Aminazine, imizin, morphine
S-oksihenasyon	Aminazine
Deamination	Phenamine, histamine
Desulfurization	Thiobarbiturates, thioridazine
Dehalogenation	Halothane, methoxyflurane, enflurane
Pagbawi
Pagbawas ng pangkat ng azo	Streptocide, fasadinium
Pagbawas ng pangkat ng nitro	Nitrazepam, chloramphenicol
Pagbawas ng mga carboxylic acid	Prednisolone
Alcohol dehydrogenase-catalyzed reduction	Ethanol, chloral hydrate
Ester hydrolysis	Acetylsalicylic acid, norepinephrine, cocaine, procainamide Lidocaine, pilocarpine, isoniazid, procainamide, fentanyl
Hydrolysis ng Amide
Mga sintetikong reaksyon
Conjugation na may glucuronic acid	Salicylic acid, morphine, paracetamol, nalorphine, sulfonamides Paracetamol, morphine, isadrin, salicylamide
acid
Conjugation na may sulfates Conjugation na may mga amino acid:
glycine	Salicylic acid, nicotinic acid
glutathione	Isonicotinic acid
glutamine	Paracetamol
Acetylation	Novocainamide, sulfonamides
Methylation	Norepinephrine, histamine, nicotinic acid, thiouracil

Ang lahat ng mga non-synthetic na reaksyon ng metabolismo ng gamot ay maaaring nahahati sa dalawang grupo: ang mga na-catalyze ng mga enzyme ng endoplasmic reticulum (microsomal) at ang mga na-catalyzed ng mga enzyme ng iba pang lokalisasyon (non-microsomal). Kabilang sa mga non-synthetic na reaksyon ang oksihenasyon, pagbabawas at hydrolysis.
Ang mga sintetikong reaksyon ay batay sa conjugation ng mga gamot na may mga endogenous substrates (glucuronic acid, sulfates, glycine, glutathione, methyl group at tubig). Ang kumbinasyon ng mga sangkap na ito sa mga gamot ay nangyayari sa pamamagitan ng isang bilang ng mga functional na grupo: hydroxyl, carboxyl, amine, epoxy. Matapos makumpleto ang reaksyong ito, ang molekula ng gamot ay nagiging mas polar, at samakatuwid ay mas madaling alisin sa katawan.
Dahil ang lahat ng mga gamot na inireseta nang pasalita ay dumaan sa atay bago pumasok sa sistematikong sirkulasyon, maaari silang nahahati sa dalawang grupo - na may mataas at mababang hepatic clearance. Para sa mga panggamot na sangkap ng unang pangkat, ang isang mataas na antas ng pagkuha mula sa dugo ng mga hepatocytes ay tipikal. Ang kakayahan ng atay na i-metabolize ang mga gamot na ito ay depende sa rate kung saan sila ihahatid dito, ibig sabihin, sa daloy ng dugo ng atay.
Para sa pangalawang pangkat ng mga gamot, ang hepatic clearance ay hindi nakasalalay sa bilis ng daloy ng dugo, ngunit sa kapasidad ng mga enzymatic system ng atay na nag-metabolize ng mga gamot na ito. Ang huli ay maaaring magkaroon ng alinman sa mataas (diphenine, quinidine, tolbutamide) o mababang antas ng pagbubuklod ng protina (theophylline, paracetamol). Samakatuwid, ang metabolismo ng mga sangkap na may mababang hepatic clearance at mataas na protina na nagbubuklod ay malamang na nakasalalay sa rate ng kanilang pagbubuklod sa mga protina, sa halip na sa rate ng daloy ng dugo sa atay.
Ang biotransformation ng mga gamot sa katawan ay naiimpluwensyahan ng maraming mga kadahilanan: edad, kasarian, panlabas na kapaligiran, nutritional pattern, mga sakit, atbp.
Dahil ang atay ang pangunahing organ ng metabolismo ng gamot, anuman sa mga ito pathological kondisyon nakakaapekto sa pharmacokinetics ng mga gamot. Sa mga sakit sa atay, tulad ng cirrhosis, hindi lamang ang pag-andar ng mga hepatocytes ay nagambala, kundi pati na rin ang sirkulasyon ng dugo nito. Samakatuwid, ang mga pharmacokinetics at bioavailability ng mga gamot na may mataas na hepatic clearance ay partikular na apektado (Talahanayan 1 at 2). Ang pagtaas sa bioavailability ng mga gamot na may mataas na hepatic clearance kapag pinangangasiwaan nang pasalita ng mga pasyente na may cirrhosis ng atay ay ipinaliwanag, sa isang banda, sa pamamagitan ng pagbawas sa metabolismo, sa kabilang banda, sa pamamagitan ng pagkakaroon ng portacaval anastomoses, dahil sa kung saan ang gamot ay pumapasok sa sistematikong sirkulasyon, na lumalampas sa atay. Ang metabolismo ng mga gamot na may mataas na hepatic clearance na ibinibigay sa intravenously ay nabawasan sa mga pasyente na may cirrhosis, ngunit ang antas ng pagbawas na ito ay lubhang nag-iiba. Ang pagbabagu-bago ng parameter na ito ay malamang na nakasalalay sa kakayahan ng mga hepatocytes na mag-metabolize ng mga gamot depende sa likas na katangian ng daloy ng dugo sa atay.
Talahanayan 1
Mga pagbabago sa bioavailability at clearance ng mga gamot na may mataas na antas ng pagkuha ng mga hepatocytes sa mga sakit sa atay

Gamot	Tagapagpahiwatig hepatic pagkuha	Daan pagpapakilala	Plasma clearance, %	Bioavailability 0,
Labetalol
				wala
Lidocaine
Pentazocine
Propranolol

Tandaan. IV - intravenously; r/o - sa loob sa pamamagitan ng bibig.

Ang pharmacokinetic na pag-uuri ng mga gamot na pinalabas mula sa katawan pangunahin bilang isang resulta ng hepatic metabolism

Gamot	Hepatocyte extraction index	Pagbubuklod ng protina %
Na may mataas na ground clearance
Labetalol
Lidocaine
Pentazocine
Propranolol
Mababang clearance at mataas na protina na nagbubuklod
Aminazine
Diazepam
digitoxin
Tolbutamide
Mababang clearance at mababang protina na nagbubuklod
Levomycetin
Paracetamol
Theophylline
Thiopental

Ang metabolismo ng mga sangkap na may mababang hepatic clearance, tulad ng theophylline at diazepam, ay binago din sa cirrhosis dahil sa pinsala sa mga hepatocytes, na ipinapakita sa isang pagbawas sa clearance B. malubhang kaso cirrhosis, kapag ang konsentrasyon ng albumin sa dugo ay bumababa, ang metabolismo ng mga acidic na gamot na aktibong nagbubuklod sa mga protina (halimbawa, phenytoin at tolbutamide) ay muling inaayos, dahil ang libreng bahagi ng mga gamot ay tumataas. Sa pangkalahatan, sa sakit sa atay, ang clearance ng gamot ay karaniwang nababawasan at ang kalahating buhay ng gamot ay nadagdagan bilang resulta ng pagbaba ng hepatic na daloy ng dugo at pagkuha ng mga hepatocytes at isang pagtaas ng dami ng pamamahagi ng gamot. Kaugnay nito, ang pagbaba sa pagkuha ng gamot ng mga hepatocytes ay dahil sa pagbaba sa aktibidad ng enzyme, kapansanan sa pag-uptake ng mga molekula ng gamot at/o ang kanilang pagbubuklod sa tissue ng atay at mga protina ng plasma ng dugo.
Dapat alalahanin na sa pinsala sa atay, ang nakakalason na epekto ng maraming gamot sa gitnang sistema ng nerbiyos ay tumataas at samakatuwid ang porsyento ng mga encephalopathies ay tumataas nang husto. Ang Hepatorenal syndrome ay kilala, kung saan bumababa ang pagsasala at reabsorption function ng mga bato, na negatibong nakakaapekto hindi lamang sa metabolismo, kundi pati na rin sa pag-aalis ng mga gamot. Samakatuwid, sa kaso ng mga sakit sa atay (depende sa kanilang kalubhaan), ang ilang mga gamot ay kontraindikado o dapat gamitin nang may pag-iingat (barbiturates, narcotic analgesics, monoamine oxidase inhibitors, phenothiazines, androgenic steroid, atbp.).
Microsomal biotransformation
Sa mga hepatocytes, ang pinaka kumpletong hanay ng mga sistema ng enzyme para sa terminal na oksihenasyon ng iba't ibang uri ng xenobiotics (Greek "xenos" - dayuhan, "bios" - buhay), i.e. mga sangkap na dayuhan sa katawan ng tao. Kabilang dito ang karamihan sa mga gamot.
Mahalaga na ang pagbabagong-anyo ng microsomal ay pangunahing isinasagawa ng mga liposoluble substance, na madaling tumagos sa pamamagitan ng mga lamad sa endoplasmic reticulum at doon ay nagbubuklod sa isa sa mga cytochrome ng P446 - P455 system (madalas, ang cytochrome P450 lamang ang ipinahiwatig ng unang nakitang enzyme. ng sistemang ito). Ang mga cytochrome na ito ay ang mga pangunahing bahagi ng oxidative enzyme system.
Ang rate ng biotransformation ng mga gamot sa pamamagitan ng oxidase system halo-halong uri tinutukoy ng konsentrasyon ng cytochrome P450, ang halaga iba't ibang anyo cytochrome P450 at ang kanilang pagkakaugnay para sa substrate, ang konsentrasyon ng cytochrome c reductase at ang rate ng pagbawi ng "drug - cytochrome P450" complex. Ang rate ng biotransformation ay maaari ding depende sa kumpetisyon sa pagitan ng endogenous at exogenous substrates.
Ang mga microsomal enzymes ay nagpapagana sa pagbuo ng glucuronides at ang oksihenasyon ng maraming mga gamot, habang ang pagbabawas at hydrolysis ng huli ay nauugnay hindi lamang sa microsomal, kundi pati na rin sa mga non-microsomal enzymes.
Ang karagdagang oksihenasyon ng mga gamot ay nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng mga oxidative enzymes tulad ng oxidases at reductases, na may obligadong partisipasyon ng NADP at molecular oxygen. Ang mga nonspecific oxidases ay nagpapagana ng mga proseso ng deamination ng pangunahin at pangalawang amin, hydroxylation ng mga side chain at aromatic ring ng heterocyclic compound, pagbuo ng sulfoxide at dealkylation.
Ang conjugation ng mga gamot na may glucuronic acid ay isinasagawa din sa ilalim ng impluwensya ng microsomal enzymes. Ito ay isa sa pinakamahalagang daanan para sa biotransformation ng mga carboxylic acid, alkohol, at phenol. Sa pamamagitan ng conjugation na may partisipasyon ng microsomal enzymes, estrogens, glucocorticoids, progesterone, opium alkaloids at iba pang narcotic analgesics, amidopyrine, salicylates, barbiturates, antibiotics at maraming iba pang mga sangkap ay inalis mula sa katawan.
Sa ilalim ng impluwensya ng mga gamot, ang parehong induction (nadagdagang aktibidad) at depression ng microsomal enzymes ay maaaring bumuo. Mayroong isang malaking grupo ng mga sangkap na kasangkot sa hepatic metabolism, pag-activate, pagsugpo at kahit na pagsira sa cytochrome P450. Kasama sa huli ang isang pangkat ng mga lokal na pampamanhid tulad ng xicaine, sovcaine, bencaine, mga gamot na antiarrhythmic tulad ng inderal, visken, eraldine, atbp.
Ang mas makabuluhan ay ang pangkat ng mga sangkap na nag-uudyok sa synthesis ng mga enzymatic na protina sa atay, tila kasama ang pakikilahok ng NADPH2-cytochrome P450 reductase, cytochrome P420, N- at O-demethylases ng microsomes, Mg++, Ca++, Mn++ ions. Ang mga ito ay hexobarbital, phenobarbital, pentobarbital, phenylbutazone, caffeine, ethanol, nicotine, butadione, antipsychotics, amidopyrine, chlorcyclizine, diphenhydramine, meprobamate, tricyclic antidepressants, benzonal, quinine, cordiamine, at maraming mga chlorine-containing. Ipinakita na ang microsomal glucuronyltransferase ay kasangkot sa pag-activate ng mga enzyme ng atay ng mga sangkap na ito. Kasabay nito, ang synthesis ng RNA at microsomal na protina ay tumataas. Mahalaga rin na mapahusay ng mga inducers hindi lamang ang metabolismo ng mga gamot sa atay, kundi pati na rin ang kanilang paglabas sa apdo.
Ang lahat ng mga sangkap na ito ay nagpapabilis ng mga proseso ng metabolic sa atay sa pamamagitan ng 2-4 na beses lamang sa pamamagitan ng pag-udyok sa synthesis ng microsomal enzymes. Bukod dito, ang metabolismo ng hindi lamang mga gamot na ibinibigay sa kanila o laban sa kanilang background ay pinabilis, kundi pati na rin ang mga gamot mismo.

Non-microsomal biotransformation

Kahit na ang mga non-microsomal enzymes ay kasangkot sa biotransformation ng isang maliit na bilang ng mga gamot, gumaganap pa rin sila ng isang mahalagang papel sa metabolismo. Ang lahat ng uri ng conjugation, hindi kasama ang glucuronide, at lahat ng uri ng oxidation, reduction at hydrolysis ng mga gamot ay na-catalyzed ng non-microsomal enzymes. Nag-aambag ang mga ganitong reaksyon

kontribusyon sa biotransformation ng ilang karaniwang ginagamit na gamot, kabilang ang aspirin at sulfonamides. Ang non-microsomal biotransformation ng mga gamot ay nangyayari pangunahin sa atay, ngunit ito rin ay nangyayari sa plasma ng dugo at iba pang mga tisyu.
Kapag pinangangasiwaan nang pasalita, ang mga nakapagpapagaling na sangkap, na hinihigop ng mucosa ng bituka, ay pumasok muna sa portal system at pagkatapos ay sa circulatory system, ibig sabihin, hindi nila maiiwasan ang atay.
Ang matindi at maraming metabolic na reaksyon ay nangyayari na sa dingding ng bituka, kung saan halos lahat ng kilalang synthetic at non-synthetic na reaksyon ay inilalarawan. Halimbawa, ang isadrin ay sumasailalim sa conjugation na may sulfates, ang hydralazine ay sumasailalim sa acetylation. Bilang karagdagan, ang ilang mga gamot ay na-metabolize ng mga nonspecific enzymes (penicillins, chlorpromazine) o bituka bacteria (metatrexate, levodopa). Bukod dito, ang mga prosesong ito ay maaaring maging malaking praktikal na kahalagahan. Kaya, napatunayan na sa ilang mga pasyente ang pagsipsip ng chlorpromazine ay nabawasan sa pinakamababa dahil sa makabuluhang metabolismo nito sa bituka. Pagpapansin mga posibleng paraan pagbabagong-anyo ng mga gamot sa bituka, dapat itong bigyang-diin na ang mga pangunahing proseso ng biotransformation ay nangyayari sa atay.
Bago pa man pumasok sa systemic na sirkulasyon, ang mga gamot ay maaaring ma-metabolize kapag dumadaan sa dingding ng gastrointestinal tract at sa pamamagitan ng atay. Ang prosesong ito, na tinatawag na first-pass effect, ay binabawasan ang bioavailability ng gamot.
Ang antas ng first-pass metabolism ng mga gamot ay tinutukoy ng metabolic capacity ng enzymes para sa gamot na ito, ang rate ng metabolic reaksyon at ang rate ng pagsipsip. Kaya, kung ang isang gamot ay ibinibigay nang pasalita sa maliit na dosis, at ang kapasidad ng enzyme at metabolic rate ay makabuluhan, kung gayon ang karamihan sa gamot ay biotransformed, dahil sa kung saan bumababa ang bioavailability nito. Habang tumataas ang dosis ng gamot, ang mga sistemang enzymatic na kasangkot sa first-pass metabolism ay maaaring maging puspos at tumataas ang bioavailability ng gamot.
Mga gamot na may "first pass effect" sa pamamagitan ng atay

Alprenolol	Isoproterenol	Oxprenolol
Aldosterone	Cortisone	Mga organikong nitrates
Acetylsalicylic	Labetalol	Pentazocine
	Lidocaine	Propranolol
Verapamil	Metoprolol	Reserpine
Hydralazine		Phenacetin
	Metoclopamide	Fluorouracil
Imipramine	Methyltestosterone

Inducers ng microsomal oxidation (ayon kay L. E. Kholodov, V. P. Yakovlev)

Antipyrine	Glutethimide
Barbiturates:	Diazepam*
amibarbital	Carbamazepine
apobarbital	Meprobamate*
barbital	Rifampicin
butobarbital	Spironolactone*
vinbarbital	Mga tricyclic antidepressant
heptabarbital	(ilang)
secobarbital	Phenytoin
phenobarbital	Chlorimipramine

Marahil ay may kakayahang magbuod ng mga enzyme.
Mga gamot, ang biotransformation na kung saan sa katawan ay pinabilis sa ilalim ng impluwensya ng mga gamot - enzyme inducers (phenobarbital, rifampicin, phenytoin)

Phenobarbital	Rifampicin	Phenytoin
Amidopyrine	Antipyrine	Antipyrine
Aminazine	Warfarin	Hydrocortisone
Antipyrine	Hexobarbital	Dexamethasone
Warfarin	Hydrocortisone	digitoxin
Hydrocortisone	Glycodiazine	Dicumarin
Griseofulvin		Thyroxine
Diazepam	digitoxin	Phenytoin
digitoxin
Dicumarin	Norethisterone
Doxycycline	Kinukuha ang mga contraceptive
Nitroglycerine	tulak sa loob
Kinukuha ang mga contraceptive	Rifampicin
naghugas sa loob Rifampicin Testosteron Phenylbutazone Phenytoin Phenobarbital Quinine	Tolbutamide

Ang biotransformation (metabolismo) ay isang pagbabago sa istruktura ng kemikal ng mga panggamot na sangkap at ang kanilang mga katangian ng physicochemical sa ilalim ng impluwensya ng mga enzyme ng katawan. Ang pangunahing pokus ng prosesong ito ay ang conversion ng mga lipophilic substance, na madaling ma-reabsorbed sa renal tubules, sa hydrophilic polar compounds na mabilis na ilalabas ng kidneys (hindi reabsorbed sa renal tubules). Sa panahon ng proseso ng biotransformation, bilang panuntunan, mayroong pagbawas sa aktibidad (toxicity) ng mga panimulang sangkap.
Ang biotransformation ng mga lipophilic na gamot ay pangunahing nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng mga enzyme ng atay na naisalokal sa lamad ng endoplasmic reticulum ng mga hepatocytes. Ang mga enzyme na ito ay tinatawag na microsomal enzymes dahil

sila ay nauugnay sa maliliit na subcellular fragment ng makinis na endoplasmic reticulum (microsomes), na nabuo sa panahon ng homogenization ng tissue ng atay o mga tisyu ng iba pang mga organo at maaaring ihiwalay sa pamamagitan ng centrifugation (na-precipitated sa tinatawag na "microsomal" fraction. ).
Sa plasma ng dugo, pati na rin sa atay, bituka, baga, balat, mauhog lamad at iba pang mga tisyu, mayroong mga non-microsomal enzyme na naisalokal sa cytosol o mitochondria. Ang mga enzyme na ito ay maaaring kasangkot sa metabolismo ng mga hydrophilic substance.
Mayroong dalawang pangunahing uri ng metabolismo ng gamot:

• mga di-synthetic na reaksyon (metabolic transformation);
• mga sintetikong reaksyon (conjugation).

Ang mga gamot ay maaaring sumailalim sa alinman sa metabolic biotransformation (ito ay gumagawa ng mga sangkap na tinatawag na metabolites) o conjugation (ang pagbuo ng mga conjugates). Ngunit ang karamihan sa mga gamot ay unang na-metabolize sa pakikilahok ng mga di-sintetikong reaksyon sa pagbuo ng mga reaktibong metabolite, na pagkatapos ay pumasok sa mga reaksyon ng conjugation.
Kasama sa metabolic transformation ang mga sumusunod na reaksyon: oksihenasyon, pagbabawas, hydrolysis. Maraming lipophilic compound ang sumasailalim sa oksihenasyon sa atay sa ilalim ng impluwensya ng microsomal enzyme system na kilala bilang mixed-function oxidases, o monooxygenases. Ang mga pangunahing bahagi ng sistemang ito ay ang cytochrome P-450 reductase at cytochrome P-450, isang hemoprotein na nagbubuklod sa mga molekula ng gamot at oxygen sa aktibong sentro nito. Ang reaksyon ay nangyayari sa pakikilahok ng NADPH. Bilang resulta, ang isang atom ng oxygen ay nakakabit sa substrate (substansya ng droga) na may pagbuo ng isang hydroxyl group (reaksyon ng hydroxylation).
RH + 02 + NADPH + H+ -gt; ROH + H20 + NADP+,
kung saan ang RH ay ang sangkap ng gamot at ang ROH ay ang metabolite.
Ang mga mixed-function na oxidase ay may mababang pagtitiyak ng substrate. Mayroong maraming mga isoform ng cytochrome P-450 (Cytochrome P-450, CYP), bawat isa ay maaaring mag-metabolize ng ilang mga gamot. Kaya, ang CYP2C9 isoform ay kasangkot sa metabolismo ng warfarin, phenytoin, ibuprofen, CYP2D6 metabolizes imipramine, haloperidol, propranolol, at CYP3A4 metabolizes carbamazepine, cyclosporine, erythromycin, nifedipine, verapamil at ilang iba pang mga sangkap. Ang oksihenasyon ng ilang mga gamot ay nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng mga non-microsomal enzymes, na naisalokal sa cytosol o mitochondria. Ang mga enzyme na ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagtitiyak ng substrate, halimbawa, ang monoamine oxidase A ay nag-metabolize ng norepinephrine, adrenaline, serotonin, ang alcohol dehydrogenase ay nag-metabolize ng ethyl alcohol sa acetaldehyde.
Ang pagbabawas ng mga gamot ay maaaring mangyari sa paglahok ng microsomal (chloramphenicol) at non-microsomal enzymes (chloral hydrate, naloxone).
Ang hydrolysis ng mga gamot ay pangunahing isinasagawa ng mga non-microsomal enzymes (esterases, amidases, phosphatases) sa plasma ng dugo at mga tisyu. Sa kasong ito, dahil sa pagdaragdag ng tubig, ang ester, amide at pospeyt na mga bono sa mga molekula ng mga panggamot na sangkap ay nasira. Ang mga ester ay sumasailalim sa hydrolysis - acetylcholine, suxamethonium (hydrolyzed na may partisipasyon ng cholinesterases), amides (procainamide), acetylsalicylic acid (tingnan ang Talahanayan 1.1).
Talahanayan 1.1. Ang mga pangunahing landas ng metabolismo (biotransformation) ng mga panggamot na sangkap

Mga proseso ng biotransformation. Mga enzyme	Kemikal mga reaksyon	Panggamot mga sangkap
Mga metabolic na reaksyon
Oksihenasyon Hydroxylases	Hydroxylation	Phenobarbital, codeine, cyclosporine, phenytoin, propranolol, warfarin.
Demethylases	Deamination	Diazepam, amphetamine, ephedrine.
N-oxidase	N-oksihenasyon	Morphine, quinidine, acetaminophen.
S-oxidase	S-oksihenasyon	Phenothiazines, omeprazole, cimetidine
Pagbawi
Mga reductases	Pagbawi	Chloral hydrate, metronidazole, nitrofurans
Hydrolysis Esterases	Hydrolysis ng mga ester	Procaine, acetylsalicylic acid, enalapril, cocaine.
amidases	Hydrolysis ng amides	Novocainamide, lidocaine, indomet-
		qing

Mga reaksyon ng biosynthetic

Conjugation na may nalalabi Sulfotransferases	um sulfuric acid Pagbuo ng sulfates	Acetaminophen, steroid, methyldopa, estrone
Conjugation mula sa nalalabi Glucuronyltransferase	um glucuronic acid Pagbuo ng mga ester, thioesters o amides ng glucuronic acid	Acetaminophen, chloramphenicol, diazepam, morphine, digoxin
Conjugation na may mga residue ng amino acid (glycine, glutamine)	Amidation	Nicotinic acid, salicylic acid
Methylation Methyltransferases	Pagdaragdag ng pangkat ng metal	Dopamine, epinephrine, histamine
Acetylation N-acetyltransfe- beses	Pagbuo ng acetic acid amides	n Sulfonamides, isoniazid

Ang mga metabolite na nabuo bilang isang resulta ng mga di-synthetic na reaksyon ay maaaring, sa ilang mga kaso, ay may mas mataas na aktibidad kaysa sa mga parent compound. Ang isang halimbawa ng pagtaas ng aktibidad ng mga gamot sa panahon ng metabolismo ay ang paggamit ng mga precursor ng gamot (prodrugs). Ang mga prodrug ay hindi aktibo sa pharmacologically, ngunit sila ay na-convert sa mga aktibong sangkap sa katawan. Halimbawa, ang salazopyridazine, isang gamot para sa paggamot ng ulcerative colitis, ay binago ng intestinal azoreductase enzyme sa sulfapyridazine at 5-aminosalicylic acid, na may antibacterial at anti-inflammatory effect. Maraming antihypertensive na gamot, tulad ng angiotensin-converting enzyme inhibitors (enalapril), ay na-hydrolyzed sa katawan upang bumuo ng mga aktibong compound. Ang mga prodrug ay may ilang mga pakinabang. Kadalasan, sa kanilang tulong, ang mga problema sa paghahatid ng isang nakapagpapagaling na sangkap sa site ng pagkilos nito ay malulutas. Halimbawa, ang levodopa ay isang precursor ng dopamine, ngunit hindi tulad ng dopamine, tumagos ito sa hadlang ng dugo-utak sa gitnang sistema ng nerbiyos, kung saan, sa ilalim ng pagkilos ng DOPA decarboxylase, ito ay na-convert sa aktibong sangkap - dopamine.
Minsan ang mga produkto ng metabolic transformation ay mas nakakalason kaysa sa mga compound ng magulang. Kaya, ang mga nakakalason na epekto ng mga gamot na naglalaman ng mga grupo ng nitro (metronidazole, nitrofurantoin) ay tinutukoy ng mga intermediate na produkto ng metabolic reduction ng N02-rpynn.
Sa proseso ng mga biosynthetic na reaksyon (conjugation), ang mga nalalabi ng endogenous compound (glucuronic acid, glutathione, glycine, sulfates, atbp.) o mataas na polar na mga grupo ng kemikal (acetyl, methyl group) ay idinagdag sa mga functional na grupo ng mga molekula ng mga gamot na sangkap o kanilang mga metabolite. Ang mga reaksyong ito ay nangyayari sa pakikilahok ng mga enzyme (pangunahin ang mga transferase) ng atay, pati na rin ang mga enzyme ng iba pang mga tisyu (baga, bato). Ang mga enzyme ay naisalokal sa microsome o sa cytosolic fraction (tingnan ang Talahanayan 1.1).
Ang pinakakaraniwang reaksyon ay conjugation na may glucuronic acid. Ang pagdaragdag ng mga residue ng glucuronic acid (pagbuo ng glucuronides) ay nangyayari sa pakikilahok ng microsomal enzyme UDP-glucuronyltransferase, na may mababang pagtitiyak ng substrate, bilang isang resulta kung saan maraming mga gamot (pati na rin ang ilang mga exogenous compound, tulad ng corticosteroids at bilirubin) pumasok sa isang conjugation reaction na may glucuronic acid . Sa panahon ng proseso ng conjugation, ang mga highly polar hydrophilic compound ay nabuo, na mabilis na pinalabas ng mga bato (maraming metabolites din ang sumasailalim sa conjugation). Ang mga conjugates ay karaniwang hindi gaanong aktibo at nakakalason kaysa sa mga pangunahing gamot.
Ang rate ng biotransformation ng mga gamot ay nakasalalay sa maraming mga kadahilanan. Sa partikular, ang aktibidad ng mga enzyme na nag-metabolize ng mga gamot ay nakasalalay sa kasarian, edad, kondisyon ng katawan, at sabay-sabay na pangangasiwa ng iba pang mga gamot. Sa mga lalaki, ang aktibidad ng microsomal enzymes ay mas mataas kaysa sa mga kababaihan, dahil ang synthesis ng mga enzyme na ito ay pinasigla ng mga male sex hormones. Samakatuwid, ang ilang mga sangkap ay mas mabilis na na-metabolize sa mga lalaki kaysa sa mga kababaihan.
Sa panahon ng embryonic, ang karamihan sa mga enzyme ng metabolismo ng gamot ay wala sa mga bagong silang, sa unang buwan ng buhay, ang aktibidad ng mga enzyme na ito ay nabawasan at umabot sa isang sapat na antas lamang pagkatapos ng 1-6 na buwan. Samakatuwid, sa mga unang linggo ng buhay, hindi inirerekomenda na magreseta ng mga gamot tulad ng chloramphenicol (dahil sa hindi sapat na aktibidad ng enzyme, ang mga proseso ng conjugation nito ay bumagal at lumilitaw ang mga nakakalason na epekto).
Ang aktibidad ng mga enzyme ng atay ay bumababa sa katandaan, bilang isang resulta kung saan ang rate ng metabolismo ng maraming mga gamot ay bumababa (para sa mga taong higit sa 60 taong gulang, ang mga naturang gamot ay inireseta sa mas mababang mga dosis). Sa mga sakit sa atay, ang aktibidad ng microsomal enzymes ay bumababa, ang biotransformation ng ilang mga gamot ay bumabagal, at ang kanilang pagkilos ay tumataas at nagpapahaba. Sa pagod at mahina na mga pasyente, ang neutralisasyon ng mga gamot ay nangyayari nang mas mabagal.

Sa ilalim ng impluwensya ng ilang mga gamot (phenobarbital, rifampicin, carbamazepine, griseofulvin), induction (pagtaas sa rate ng synthesis) ng microsomal liver enzymes ay maaaring mangyari. Bilang isang resulta, kapag ang iba pang mga gamot (halimbawa, glucocorticoids, oral contraceptives) ay inireseta nang sabay-sabay sa mga inducers ng microsomal enzymes, ang metabolic rate ng huli ay tumataas at ang kanilang epekto ay bumababa. Sa ilang mga kaso, ang metabolic rate ng inducer mismo ay maaaring tumaas, na nagreresulta sa pagbaba sa mga pharmacological effect nito (carbamazepine).
Ang ilang mga gamot (cimetidine, chloramphenicol, ketoconazole, ethanol) ay nagbabawas sa aktibidad ng metabolizing enzymes. Halimbawa, ang cimetidine ay isang inhibitor ng microsomal oxidation at, sa pamamagitan ng pagbagal ng metabolismo ng warfarin, ay maaaring mapataas ang anticoagulant effect nito at makapukaw ng pagdurugo. Ang mga sangkap (furanocoumarins) na nasa grapefruit juice ay kilala na pumipigil sa metabolismo ng mga gamot tulad ng cyclosporine, midazolam, alprazolam at, samakatuwid, ay nagpapahusay sa kanilang epekto. Kapag gumagamit ng mga gamot nang sabay-sabay sa mga inducers o mga inhibitor ng metabolismo, kinakailangan upang ayusin ang mga iniresetang dosis ng mga sangkap na ito.
Ang rate ng metabolismo ng ilang mga gamot ay tinutukoy ng genetic factor. Ang isang sangay ng pharmacology ay lumitaw - pharmacogenetics, isa sa mga gawain kung saan ay pag-aralan ang patolohiya ng mga enzyme ng metabolismo ng gamot. Ang mga pagbabago sa aktibidad ng enzyme ay kadalasang resulta ng mutation sa gene na kumokontrol sa synthesis ng enzyme. Ang paglabag sa istraktura at pag-andar ng enzyme ay tinatawag na enzymopathy (enzymopathy). Sa mga enzymopathies, ang aktibidad ng enzyme ay maaaring tumaas, kung saan ang proseso ng metabolismo ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay pinabilis at ang kanilang epekto ay nabawasan. Sa kabaligtaran, ang aktibidad ng mga enzyme ay maaaring mabawasan, bilang isang resulta kung saan ang pagkasira ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay magaganap nang mas mabagal at ang kanilang epekto ay tataas hanggang lumitaw ang mga nakakalason na epekto. Ang mga tampok ng pagkilos ng mga panggamot na sangkap sa mga taong may genetically altered enzyme activity ay ibinibigay sa Talahanayan. 1gt;2.
Talahanayan 1.2. Mga espesyal na reaksyon ng katawan sa mga gamot dahil sa genetic deficiency ng ilang enzymes

Kabiguan enzyme	Espesyal mga reaksyon	Panggamot mga sangkap	Distribusyon sa populasyon^
Glucose-6-phosphate dehydrogenase ng mga erythrocytes	Hemolysis ng erythrocytes dahil sa pagbuo ng quinone. Hemolytic anemia	Quinine, quinidine, sulfonamides, acetylsalicylic acid, chloramphenicol	Mga bansang tropiko at subtropikal; hanggang 100 milyong tao
N-acetyltransferase atay	Mas madalas na masamang reaksyon dahil sa mabagal na acetylation ng mga sangkap	Isoniazid, sulfonamides, procainamide	Caucasians (hanggang 50%)
Catalase	Walang epekto dahil sa mabagal na pagbuo ng atomic oxygen	Hydrogen peroxide	Sa Japan, Switzerland (hanggang 1%)
Plasma pseudocholinesterase	Pangmatagalang relaxation ng skeletal muscles (6-8 na oras sa halip na 5-7 minuto) dahil sa mabagal na hydrolysis ng substance	Succinylcholine (dityline)	Caucasians (0.04%), Eskimo (1%)