Bronchial hika. Mga modernong diskarte sa paggamot

Glucocorticosteroids bilang pangunahing mga gamot para sa paggamot ng hika. ICS.

Tulad ng nalalaman, ang batayan ng kurso ng bronchial hika ayKami (BA) ay dumaranas ng talamak na pamamaga, at ang pangunahing paraan ng paggamot para sa sakit na ito aypaggamit ng mga anti-inflammatory na gamot. Ngayon, kinikilala ang mga glucocorticosteroidsang mga pangunahing gamot para sa paggamot ng hika.

Ang systemic corticosteroids ay nananatiling ngayon ang mga gamot na pinili sa paggamot ng exacerbation ng hika, ngunit sa pagtatapos ng 60s ng huling siglo, isang bagong panahon sa paggamot ng hika ay nagsimula at ito ay nauugnay sa paglitaw at pagpapakilala sa klinikal na kasanayan ng inhaled glucocorticosteroids (ICS).

Ang ICS sa paggamot ng mga pasyenteng may hika ay kasalukuyang itinuturing na mga first-line na gamot. Ang pangunahing bentahe ng ICS ay ang direktang paghahatid ng aktibong sangkap sa respiratory tract at ang paglikha ng mas mataas na konsentrasyon ng gamot doon, habang sabay na inaalis o pinapaliit ang systemic side effects. Ang unang ICS para sa paggamot ng hika ay aerosol ng nalulusaw sa tubig hydrocortisone at prednisolone. Gayunpaman, dahil sa kanilang mataas na systemic at mababang anti-inflammatory effect, ang kanilang paggamit ay hindi epektibo. Noong unang bahagi ng 1970s. Ang mga lipophilic glucocorticosteroids na may mataas na lokal na aktibidad na anti-namumula at mahinang sistematikong epekto ay na-synthesize. Kaya, sa kasalukuyan, ang ICS ay naging pinakaepektibong gamot para sa pangunahing paggamot ng BA sa mga pasyente sa anumang edad (antas ng ebidensya A).

Maaaring bawasan ng ICS ang kalubhaan ng mga sintomas ng hika, sugpuin ang aktibidad ng allergic na pamamaga, bawasan ang bronchial hyperreactivity sa mga allergens at nonspecific irritant (pisikal na aktibidad, malamig na hangin, mga pollutant, atbp.), mapabuti ang bronchial patency, mapabuti ang kalidad ng buhay ng mga pasyente, bawasan ang bilang ng pagliban sa paaralan at trabaho. Ipinakita na ang paggamit ng ICS sa mga pasyente na may hika ay humahantong sa isang makabuluhang pagbawas sa bilang ng mga exacerbations at ospital, binabawasan ang dami ng namamatay mula sa hika, at pinipigilan din ang pag-unlad ng hindi maibabalik na mga pagbabago sa respiratory tract (evidence level A). Matagumpay ding ginagamit ang ICS upang gamutin ang COPD at allergic rhinitis bilang pinakamakapangyarihang gamot na may aktibidad na anti-namumula.

Hindi tulad ng systemic glucocorticosteroids, ang ICS ay nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na affinity para sa mga receptor, mas mababang therapeutic doses at minimal na side effect.

Ang higit na kahusayan ng ICS sa paggamot ng BA kaysa sa iba pang mga grupo ng mga anti-inflammatory na gamot ay walang pag-aalinlangan, at ngayon, ayon sa karamihan sa mga domestic at dayuhang eksperto, ang ICS ay ang pinaka-epektibong gamot para sa paggamot ng mga pasyente na may BA. Ngunit kahit na sa pinag-aralan na mga lugar ng medisina, may mga hindi sapat na napatunayan at kung minsan ay maling mga ideya. Hanggang sa araw na ito, nagpapatuloy ang mga talakayan tungkol sa kung gaano kaaga kinakailangan upang simulan ang ICS therapy, sa anong mga dosis, kung aling ICS at sa pamamagitan ng kung anong aparato sa paghahatid, kung paano dapat isagawa ang pangmatagalang therapy, at higit sa lahat, kung paano makatitiyak na ang inireseta Ang ICS therapy ay hindi nagdudulot ng pinsala sa katawan, mga. Walang systemic effect o iba pang side effect ng corticosteroids. Ang gamot na nakabatay sa ebidensya ay tiyak na naglalayong labanan ang gayong mga uso, na umiiral sa opinyon ng parehong mga doktor at pasyente, na nagpapababa sa bisa ng paggamot at pag-iwas sa hika.

Ang mga sumusunod na ICS ay kasalukuyang ginagamit sa klinikal na kasanayan: beclomethasone dipropionate (BDP), budesonide (BUD), fluticasone propionate (FP), triamcinolone acetonide (TAA), flunisolide (FLU) at mometasone furoate (MF). Ang pagiging epektibo ng ICS therapy ay direktang nakasalalay sa: ang aktibong sangkap, dosis, anyo at paraan ng paghahatid, pagsunod. timing ng pagsisimula ng paggamot, tagal ng therapy, kalubhaan (exacerbation) ng hika, pati na rin ang COPD.

Aling ICS ang mas epektibo?

Sa mga katumbas na dosis, lahat ng ICS ay pantay na epektibo (antas ng ebidensya A). Ang mga pharmacokinetics ng mga gamot, at samakatuwid ay ang therapeutic effect, ay tinutukoy ng mga katangian ng physicochemical ng mga molekula ng GCS. Dahil iba ang molecular structure ng ICS, mayroon silang iba't ibang pharmacokinetics at pharmacodynamics. Upang ihambing ang pagiging epektibo ng klinikal at posibleng mga epekto ng ICS, iminungkahi na gumamit ng isang therapeutic index, ang ratio ng positibo (kanais-nais) na klinikal at side (hindi kanais-nais) na mga epekto, sa madaling salita, ang pagiging epektibo ng ICS ay tinasa ng kanilang systemic na pagkilos at lokal na aktibidad na anti-namumula. Sa isang mataas na therapeutic index, mayroong isang mas mahusay na ratio ng epekto/panganib. Maraming mga pharmacokinetic parameter ang mahalaga para sa pagtukoy ng therapeutic index. Kaya, ang aktibidad na anti-namumula (lokal) ng ICS ay tinutukoy ng mga sumusunod na katangian ng mga gamot: lipophilicity, na nagpapahintulot sa kanila na mas mabilis at mas mahusay na masipsip mula sa respiratory tract at manatiling mas mahaba sa mga tisyu ng mga organ ng paghinga; pagkakaugnay para sa mga receptor ng GCS; mataas na pangunahing hindi aktibo na epekto sa atay; tagal ng koneksyon sa mga target na cell.

Ang isa sa pinakamahalagang tagapagpahiwatig ay ang lipophilicity, na nauugnay sa pagkakaugnay ng gamot para sa mga receptor ng steroid at ang kalahating buhay nito. Kung mas mataas ang lipophilicity, mas epektibo ang gamot, dahil madali itong tumagos sa mga lamad ng cell at pinatataas ang akumulasyon nito sa tissue ng baga. Pinatataas nito ang tagal ng pagkilos nito sa pangkalahatan at ang lokal na anti-inflammatory effect sa pamamagitan ng pagbuo ng reservoir ng gamot.

Ang lipophilicity ay pinaka binibigkas sa FP, na sinusundan ng BDP at BUD. . Ang FP at MF ay mataas na lipophilic compound, bilang resulta, mayroon silang mas malaking dami ng pamamahagi kumpara sa mga gamot na hindi gaanong lipophilic BUD, TAA. Ang BUD ay humigit-kumulang 6-8 beses na mas mababa lipophilic kaysa sa FP, at, nang naaayon, 40 beses na mas mababa lipophilic kumpara sa BDP. Kasabay nito, ipinakita ng isang bilang ng mga pag-aaral na ang mas kaunting lipophilic BUD ay nananatili sa tissue ng baga nang mas mahaba kaysa sa AF at BDP. Ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng lipophilicity ng budesonide conjugates na may mga fatty acid, na sampu-sampung beses na mas mataas kaysa sa lipophilicity ng buo na BUD, na tinitiyak ang tagal ng pananatili nito sa mga tisyu ng respiratory tract. Ang intracellular esterification ng BUD na may mga fatty acid sa mga tisyu ng respiratory tract ay humahantong sa lokal na pagpapanatili at pagbuo ng isang "depot" ng hindi aktibo ngunit dahan-dahang muling pagbuo ng libreng BUD. Bukod dito, ang isang malaking intracellular na supply ng conjugated BUD at ang unti-unting paglabas ng libreng BUD mula sa conjugated form ay maaaring pahabain ang saturation ng receptor at ang anti-inflammatory na aktibidad ng BUD, sa kabila ng mas mababang pagkakaugnay nito para sa GCS receptor kumpara sa FP at BDP.

Ang FP ay may pinakamalaking kaugnayan para sa mga receptor ng GCS (humigit-kumulang 20 beses na mas mataas kaysa sa dexamethasone, 1.5 beses na mas mataas kaysa sa aktibong metabolite ng BDP -17-BMP, at 2 beses na mas mataas kaysa sa BUD). Ang affinity index para sa mga receptor ay BUD - 235, BDP - 53, FP - 1800. Ngunit, sa kabila ng katotohanan na ang affinity index ng BDP ay ang pinakamababa, ito ay lubos na epektibo dahil sa conversion kapag ito ay pumasok sa katawan sa monopropionate, na kung saan ay may affinity index na 1400. Ibig sabihin, ang pinaka-aktibo ayon sa affinity para sa mga GCS receptor ay FP at BDP.

Tulad ng nalalaman, ang pagiging epektibo ng isang gamot ay tinasa sa pamamagitan ng bioavailability nito. Ang bioavailability ng ICS ay binubuo ng bioavailability ng dosis na hinihigop mula sa gastrointestinal tract at ang bioavailability ng dosis na hinihigop mula sa mga baga.

Ang isang mataas na porsyento ng pag-deposito ng gamot sa intrapulmonary respiratory tract ay karaniwang nagbibigay ng isang mas mahusay na therapeutic index para sa mga ICS na may mababang systemic bioavailability dahil sa pagsipsip mula sa mga mucous membrane ng oral cavity at gastrointestinal tract. Nalalapat ito, halimbawa, sa BDP, na mayroong systemic bioavailability dahil sa intestinal absorption, sa kaibahan sa BUD, na mayroong systemic bioavailability pangunahin dahil sa pulmonary absorption. Para sa ICS na may zero bioavailability (AF), ang pagiging epektibo ng paggamot ay tinutukoy lamang ng uri ng aparato sa paghahatid ng gamot at pamamaraan ng paglanghap, at ang mga parameter na ito ay hindi nakakaapekto sa therapeutic index.

Tulad ng para sa metabolismo ng ICS, ang BDP ay mabilis, sa loob ng 10 minuto, na-metabolize sa atay na may pagbuo ng isang aktibong metabolite - 17BMP at dalawang hindi aktibo - beclomethasone 21- monopropionate (21-BMN) at beclomethasone. FPay mabilis at ganap na hindi aktibo sa atay na may pagbuo ng isang bahagyang aktibo (1% na aktibidad ng FP) na metabolite - 17β-carboxylic acid. Ang Budesonide ay mabilis at ganap na na-metabolize sa atay na may partisipasyon ng cytochrome p450 3A (CYP3A) na may pagbuo ng 2 pangunahing metabolites:6β-hydroxybudesonide (bumubuo ng parehong isomer) at16β-hydroxyprednisolone (bumubuo lamang ng 22R). Ang parehong mga metabolite ay may mahinang pharmacologicalaktibidad ng skaya.

Ang paghahambing ng ginamit na ICS ay mahirap dahil sa mga pagkakaiba sa kanilang mga pharmacokinetics at pharmacodynamics. Ang FP ay higit na mataas sa iba pang ICS sa lahat ng pinag-aralan na mga parameter ng pharmacokinetics at pharmacodynamics. Ang mga resulta ng mga kamakailang pag-aaral ay nagpapahiwatig na ang FP ay hindi bababa sa 2 beses na mas epektibo kaysa sa BDP at BUD sa parehong mga dosis.

Ang mga resulta ng isang meta-analysis ng 14 comparative clinical studies ng AF na may BDP (7 studies) o BUD (7 studies) ay nai-publish kamakailan. Sa lahat ng 14 na pag-aaral, ang FP ay ibinigay sa kalahati (o mas kaunti) na dosis kumpara sa BDP o BUD. Kapag inihambing ang bisa ng BDP (400/1600 mcg/araw) sa AF (200/800 mcg/araw), ang mga may-akda ay walang nakitang makabuluhang pagkakaiba sa dinamika ng maximum expiratory flow rate (PEFR) sa umaga sa alinman sa 7 nasuri ang mga pag-aaral. Ang pagiging epektibo ng klinikal, pati na rin ang mga antas ng serum cortisol sa umaga, ay hindi gaanong naiiba. Kapag inihambing ang pagiging epektibo ng BUD (400/1600 mcg/araw) sa FP (200/800 mcg/araw), ipinakita na ang AF sa istatistika ay makabuluhang tumataas ang PEFR nang mas malaki kaysa sa BUD. Kapag gumagamit ng mababang dosis ng mga gamot, walang pagkakaiba sa pagitan ng mga gamot na ito sa mga tuntunin ng pagbabawas ng mga antas ng serum cortisol sa umaga, gayunpaman, kapag gumagamit ng mas mataas na dosis ng mga gamot, napag-alaman na ang AF ay nakakaapekto sa tagapagpahiwatig na ito sa mas mababang lawak. Sa buod, ang mga resulta ng meta-analysis ay nagmumungkahi na ang pagiging epektibo ng BDP at kalahating dosis na FP ay katumbas sa kanilang mga epekto sa PEFR at klinikal na efficacy. Ang FP sa kalahating dosis ay mas epektibo kaysa sa BUD sa mga tuntunin ng epekto nito sa PEFR. Kinukumpirma ng mga datos na ito ang mga katangian ng pharmacokinetic, ang kamag-anak na pagkakaugnay ng tatlong gamot sa pag-aaral para sa mga receptor ng steroid.

Ang mga klinikal na pagsubok na naghahambing sa pagiging epektibo ng ICS sa anyo ng pagpapabuti ng mga sintomas at mga tagapagpahiwatig ng function ng paghinga ay nagpapakita na ang UD at BDP sa mga inhaler ng aerosol sa parehong mga dosis ay halos hindi naiiba sa pagiging epektibo, ang FP ay nagbibigay ng parehong epekto ibig sabihin, tulad ng dobleng dosis ng BDP o BUD sa isang metered aerosol.

Ang paghahambing na klinikal na bisa ng iba't ibang ICS ay kasalukuyang aktibong pinag-aaralan.

SAsboron na dosis ng ICS. Kinakalkula ang inirerekomenda o pinakamainam? Alin ang mas epektibo? Malaking interes ng mga manggagamot ang pagpili ng pang-araw-araw na dosis ng ICS at tagal ng therapy kapag nagsasagawa ng pangunahing therapy para sa hika upang makontrol ang mga sintomas ng hika. Ang mas mahusay na kontrol sa hika ay mas mabilis na nakakamit sa mas mataas na dosis ng inhaled corticosteroids (Ebidensya A, Talahanayan 1).

Ang paunang pang-araw-araw na dosis ng ICS ay dapat na karaniwang 400-1000 mcg (sa mga tuntunin ng beclomethasone); Ang mga karaniwang dosis ng ICS (katumbas ng 800 mcg ng beclomethasone) kung hindi epektibo, ay maaaring tumaas sa 2000 mcg sa mga tuntunin ng beclomethasone (A).

Ang data sa mga epekto na nauugnay sa dosis, tulad ng AF, ay halo-halong. Kaya, napapansin ng ilang may-akda ang pagtaas ng depende sa dosis sa mga pharmacodynamic na epekto ng gamot na ito, habang ang ibang mga mananaliksik ay nagpapahiwatig na ang paggamit ng mababa (100 mcg/araw) at mataas na dosis (1000 mcg/araw) ng FP ay halos pantay na epektibo.

Talahanayan 1. RKinakalkula ang katumbas na dosis ng ICS (mcg) A.G. Chuchalin, 2002 binago

	Mababa	Katamtaman	Mataas	Mababa	Katamtaman	Mataas
BDP (Beklozon Eco Easy Breathing, Beklat, Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonide, Budecort)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
FLU *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotide, Flochal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
TA*	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* mga aktibong sangkap, ang mga paghahanda na hindi nakarehistro sa Ukraine

Gayunpaman, sa pagtaas ng dosis ng ICS, angang kalubhaan ng kanilang sistematikong hindi kanais-nais na mga epekto, habang sa mababa at katamtamang dosis ang mga gamot na itoAng mga pag-atake ay bihirang nagdudulot ng klinikal na makabuluhang sakithuli na mga reaksyon sa gamot at nailalarawan sa pamamagitan ng isang magandang ratio ng panganib/pakinabang (antas ng ebidensya A).

Ang ICS ay napatunayang napakabisa kapag pinangangasiwaan ng 2 beses sa isang araw; kapag gumagamit ng ICS 4 beses sa isang araw sa parehong pang-araw-araw na dosis, bahagyang tumataas ang bisa ng paggamot (A).

Pedersen S. et al. ay nagpakita na ang mababang dosis ng ICS ay nagbabawas sa dalas ng mga exacerbations at ang pangangailangan para sa beta2-agonists, mapabuti ang respiratory function, ngunit para sa mas mahusay na kontrol ng nagpapasiklab na proseso sa mga daanan ng hangin at maximum na pagbawas ng bronchial hyperreactivity, mataas na dosis ng mga gamot na ito ay kinakailangan.

Hanggang kamakailan lamang, ang ICS ay hindi ginagamit upang gamutin ang mga exacerbations ng hika, dahil sila ay itinuturing na hindi gaanong epektibo sa exacerbation kaysa systemic corticosteroids. Ang isang bilang ng mga pag-aaral ay nagpapahiwatig ng mataas na bisa ng pagkuha ng systemic corticosteroids sa panahon ng exacerbations ng hika (antas ng ebidensya A). Gayunpaman, mula noong 90s ng huling siglo, nang lumitaw ang bagong aktibong ICS (BUD at AF), nagsimula silang magamit upang gamutin ang mga exacerbations ng hika. Ang isang bilang ng mga klinikal na pag-aaral ay napatunayan na ang pagiging epektibo ng ICS BUD at FP sa mataas na dosis sa isang maikling kurso (2-3 linggo) ay hindi naiiba sa pagiging epektibo ng dexamethasone sa paggamot ng banayad at matinding paglala ng hika. Ang paggamit ng inhaled corticosteroids sa panahon ng exacerbation ng hika ay ginagawang posible upang makamit ang normalisasyon ng klinikal na kondisyon ng mga pasyente at mga tagapagpahiwatig ng respiratory function, nang hindi nagiging sanhi ng mga side systemic effect.

Karamihan sa mga pag-aaral ay nagtatag ng katamtamang bisa ng ICS sa paggamot ng mga exacerbations ng hika, na mula 50 hanggang 70% kapag gumagamit ng dobleng dosis (mula sa dosis ng pangunahing therapy) ng AF, at isang pagtaas sa pagiging epektibo ng paggamot sa karagdagang paggamit ng long-acting beta 2 agonist salmeterol ng 10 hanggang 15 %. Alinsunod sa mga rekomendasyon ng internasyonal na pinagkasunduan sa paggamot ng bronchial hika, isang alternatibo sa pagtaas ng dosis ng gamot kung imposibleng matiyak ang pinakamainam na kontrol ng hika gamit ang ICS sa mababa at katamtamang dosis ay ang reseta ng long-acting b- mga agonista.

Ang pinahusay na epekto ng ICS kapag pinagsama sa mga long-acting beta2-adrenergic receptor agonist sa mga pasyenteng may COPD ay napatunayan sa randomized, controlled, double-blind trial na TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting beta2-agonists), na kasama ang 1465 mga pasyente. Sa kumbinasyon ng therapy (FP 500 mcg + salmeterol 50 mcg 2 beses sa isang araw), ang dalas ng mga exacerbations ng COPD ay bumaba ng 25% kumpara sa placebo. Ang kumbinasyon ng therapy ay nagbigay ng mas malinaw na epekto sa mga pasyente na may malubhang COPD, kung kanino kung saan ang paunang FEV1 ay mas mababa sa 50% ng inaasahan ika.

Ang bisa ng mga gamot na ginagamit para sa hika ay higit na nakadepende sa paraan ng paghahatid , na nakakaapekto sa pagtitiwalag ng gamot sa respiratory tract. Ang pulmonary deposition ng mga gamot kapag gumagamit ng iba't ibang sistema ng paghahatid ay mula 4 hanggang 60% ng ibinibigay na dosis. Mayroong malinaw na kaugnayan sa pagitan ng pulmonary deposition at ang klinikal na epekto ng gamot. Ipinakilala sa klinikal na kasanayan noong 1956, ang metered-dose aerosol inhaler (MDIs) ay ang pinakakaraniwang mga inhalation device. Kapag gumagamit ng MDI, humigit-kumulang 10-30% ng gamot (sa kaso ng paglanghap nang walang spacer) ay pumapasok sa mga baga at pagkatapos ay sa systemic na sirkulasyon. Karamihan sa gamot, na humigit-kumulang 70-80%, ay naninirahan sa oral cavity at larynx at nilulunok. Ang mga error kapag gumagamit ng mga MDI ay umabot sa 60%, humantong sa hindi sapat na paghahatid ng gamot sa respiratory tract at, sa gayon, binabawasan ang bisa ng ICS therapy. Ang paggamit ng isang spacer ay nagpapahintulot sa iyo na bawasan ang pamamahagi ng gamot sa oral cavity ng hanggang 10% at i-optimize ang daloy ng aktibong sangkap sa respiratory tract, dahil hindi nangangailangan ng ganap na koordinasyon ng mga aksyon ng pasyente.

Kung mas malala ang hika ng pasyente, hindi gaanong epektibo ang therapy na may conventional metered-dose aerosol, dahil 20-40% lang ng mga pasyente ang makakagawa ng tamang pamamaraan ng paglanghap kapag ginagamit ang mga ito. Kaugnay nito, ang mga bagong inhaler ay nilikha kamakailan na hindi nangangailangan ng pasyente na i-coordinate ang mga paggalaw sa panahon ng paglanghap. Sa mga delivery device na ito, ang paghahatid ng gamot ay isinaaktibo sa pamamagitan ng paglanghap ng pasyente ang mga ito ay ang tinatawag na BOI (Breathe Operated Inhaler) - isang breath-activated inhaler. Kabilang dito ang Easi-Breath inhaler ("easy-breeze" light breathing). Sa kasalukuyan, ang Beclazon Eco Easy Breathing ay nakarehistro sa Ukraine. Ang mga dry powder inhaler (dipihaler (Flochal, Budecort), discus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), mga nebulizer ay mga delivery device na nagsisiguro ng pinakamainam na dosis ng ICS at binabawasan ang mga hindi gustong epekto ng therapy. Ang BUD na pinangangasiwaan sa pamamagitan ng Turbuhaler ay may parehong effect , bilang dobleng dosis ng BUD sa isang metered-dose aerosol.

Ang maagang pagsisimula ng anti-inflammatory therapy na may ICS ay binabawasan ang panganib na magkaroon ng hindi maibabalik na mga pagbabago sa mga daanan ng hangin at mapabuti ang kurso ng hika. Ang huling pagsisimula ng paggamot sa ICS ay nagreresulta sa mas mababang pagganap sa mga functional na pagsusulit (Antas ng Katibayan: C).

Ang randomized, double-blind, placebo-controlled study na START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) ay nagpakita na ang mas maagang basic therapy na may ICS ay sinimulan para sa asthma, mas banayad ang pag-unlad ng sakit. Ang mga resulta ng START ay nai-publish noong 2003. Ang pagiging epektibo ng maagang BUD therapy ay nakumpirma sa pamamagitan ng pagtaas sa mga tagapagpahiwatig ng function ng paghinga.

Ang pangmatagalang paggamot na may ICS ay nagpapabuti o nag-normalize ng pulmonary function, binabawasan ang pang-araw-araw na pagbabagu-bago sa peak expiratory flow, ang pangangailangan para sa bronchodilators at corticosteroids para sa sistematikong paggamit, hanggang sa kanilang kumpletong pag-aalis. Bukod dito, sa pangmatagalang paggamit ng mga gamot, ang dalas ng mga exacerbations, pag-ospital at pagkamatay ng mga pasyente ay bumababa.

Nkanais-nais na mga epekto ng ICS o kaligtasan ng paggamot

Sa kabila ng katotohanan na ang ICS ay may lokal na epekto sa respiratory tract, mayroong magkasalungat na impormasyon tungkol sa pagpapakita ng adverse systemic effects (AE) ng ICS, mula sa kanilang kawalan hanggang sa binibigkas na mga pagpapakita na nagdudulot ng panganib sa mga pasyente, lalo na sa mga bata. Kabilang sa mga NE na ito ang pagsugpo sa paggana ng adrenal cortex, mga epekto sa metabolismo ng buto, pasa at pagnipis ng balat, oral candidiasis, at pagbuo ng katarata.

Ito ay nakakumbinsi na napatunayan na ang pangmatagalang therapy na may ICS ay hindi humantong sa isang makabuluhang pagbabago sa istraktura ng tissue ng buto, hindi nakakaapekto sa metabolismo ng lipid, ang estado ng immune system, at hindi nagpapataas ng panganib na magkaroon ng subcapsular cataracts. Gayunpaman, ang mga tanong tungkol sa potensyal na epekto ng ICS sa linear growth rate ng mga bata at ang estado ng hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis ay patuloy na tinatalakay.

Ang mga manifestation ng systemic effect ay higit na tinutukoy ng mga pharmacokinetics ng gamot at depende sa kabuuang halaga ng corticosteroids na ibinibigay. sa systemic na sirkulasyon (systemic bioavailability)at ang clearance ng GCS. Samakatuwid, ang pangunahing salik na tumutukoy sa pagiging epektibo at kaligtasan ng ICS ay ang pagpili ng gamot para sakaugnayan sa respiratory tract - ang pagkakaroon ng mataasmababang lokal na aktibidad na anti-namumula at mababang aktibidad ng system (Talahanayan 2).

Talahanayan 2 . Selectivity ng ICS at systemic na aktibidad ng ICS

ICS	Lokal na aktibidad	Aktibidad ng system	Lokal/systemic na ratio ng aktibidad
BUD	1,0	1,0	1,0
BDP	0,4	3,5	0,1
FLU	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

Ang kaligtasan ng ICS ay pangunahing tinutukoy ngIto ay dahil sa bioavailability nito mula sa gastrointestinal tract at inversely proportional dito. Sinabi ni PeAng oral bioavailability ng iba't ibang ICS ay mula sa mas mababa sa 1% hanggang 23%. PrimeAng paggamit ng spacer at pagbabanlaw ng bibig pagkatapos ng paglanghap ay makabuluhang binabawasan ang oral bioavailabilityAvailability (antas ng ebidensya B). Ang oral bioavailability ay halos zero para sa AF at 6-13% para sa BUD, at ang inhaled bioavailability ng ICS aymula 20 (FP) hanggang 39% (FLU).

Ang systemic bioavailability ng ICS ay ang kabuuan ng inhalation at oral bioavailability. Ang BDP ay may systemic bioavailability na humigit-kumulang 62%, na bahagyang mas mataas kaysa sa iba pang ICS.

Ang ICS ay may mabilis na clearance, ang halaga nito ay humigit-kumulang na tumutugma sa halaga ng hepatic na daloy ng dugo, at ito ay isa sa mga dahilan para sa minimal na pagpapakita ng systemic NE. Ang ICS ay pumapasok sa systemic na sirkulasyon, pagkatapos na dumaan sa atay, pangunahin sa anyo ng mga hindi aktibong metabolite, maliban sa aktibong metabolite ng BDP - beclomethasone 17-monopropionate (17-BMP) (humigit-kumulang 26%), at isang maliit na bahagi lamang. (mula sa 23% ng TAA hanggang sa mas mababa sa 1 % FP) - sa anyo ng hindi nabagong gamot. Sa unang pagpasa sa atay, humigit-kumulang 99% ng FP at MF, 90% ng BUD, 80-90% ng TAA at 60-70% ng BDP ay hindi aktibo. Ang mataas na metabolic activity ng bagong ICS (FP at MF, ang pangunahing bahagi na nagsisiguro ng kanilang systemic na aktibidad, ay hindi hihigit sa 20% ng dosis na kinuha (karaniwang hindi hihigit sa 750-1000 µg/araw)) ay maaaring ipaliwanag ang kanilang mas mahusay na profile ng kaligtasan kumpara sa iba pang ICS, at ang posibilidad na magkaroon ng mga klinikal na makabuluhang adverse na mga kaganapan sa gamot ay napakababa, at kung mayroon man, kadalasang banayad ang mga ito at hindi nangangailangan ng pagtigil ng therapy.

Ang lahat ng nakalistang systemic effect ng ICS ay bunga ng kanilang kakayahan, bilang GCS receptor agonists, na maimpluwensyahan ang hormonal regulation sa HPA axis. Samakatuwid, ang mga alalahanin ng mga doktor at pasyente na nauugnay sa paggamit ng ICS ay maaaring ganap na makatwiran. Kasabay nito, ang ilang mga pag-aaral ay hindi nagpakita ng isang makabuluhang epekto ng ICS sa axis ng HPA.

Ang malaking interes ay ang MF, isang bagong ICS na may napakataas na aktibidad na anti-namumula, na walang bioavailability. Sa Ukraine, ito ay kinakatawan lamang ng Nasonex nasal spray.

Ang ilang mga epektong tipikal ng GCS ay hindi kailanman naobserbahan sa ICS, tulad ng mga nauugnay sa mga immunosuppressive na katangian ng klase ng mga gamot na ito o ang pagbuo ng mga subcapsular cataract.

Talahanayan 3. SAmga paghahambing na pag-aaral ng ICS, na kasama ang pagpapasiya ng therapeutic effectUpangTaktibidad at sistematikong aktibidad batay sa baseline serum cortisol level o isang ACTH analogue stimulation test.

Bilang ng mga pasyente	ICS/araw-araw na dosis mcg ng dalawang gamot	Kahusayan (PEF sa umaga*)	Aktibidad ng system
672 matatanda	FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 na matatanda	BDP/1500 at BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD - walang epekto
398 mga bata	BDP/400 at FP/200	FP > BDP	FP = BDP - walang epekto
30 matatanda	BDP/400 at BUD/400	BDP = BUD	BDP = BUD - walang epekto
28 matanda	BDP/1500 at BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 matatanda	BDP/2000 at FP/1000	FP = BDP	BDP > FP
585 matatanda	BDP/1000 at FP/500	FP = BDP	FP = BDP - walang epekto
274 matatanda	BDP/1500 at FP/1500	FP > BDP	BDP = AF – walang epekto
261 matatanda	BDP/400 at FP/200	FP = BDP	BDP > FP
671 matatanda	BUD/1600 at FP/1000,2000	FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD
134 na matatanda	BDP/1600 at FP/2000	FP = BDP	FP > BDP
518 matatanda	BUD/1600 at FP/800	FP > BUD	BUD > FP
229 mga bata	BUD/400 at FP/400	FP > BUD	BUD > FP
291 matatanda	TAA/800 at FP/500	FP > TAA	FP = TAA
440 matatanda	FLU/1000 at FP/500	FP > FLU	FP = FLU
227 matatanda	BUD/1200 at FP/500	BUD = AF	BUD > FP

Tandaan: * PEF peak expiratory flow

Pag-asa ng systemic na epekto ng ICS sa dosisang gamot ay hindi halata, ang mga resulta ng pananaliksik ay kasalungat (Talahanayan 3). HindiSa pagtingin sa mga tanong na lumabas, ang mga ipinakita na klinikal na mga kaso ay nagpapaisip sa amin tungkol sa kaligtasanmga panganib ng pangmatagalang therapy na may mataas na dosis ng ICS. Marahil ay may mga pasyente na lubhang sensitibo sa steroid therapy. Layuninang mataas na dosis ng ICS sa gayong mga tao ay maaaring magdulot ng mas mataas na saklaw ng systemicside effects. Ang mga salik na tumutukoy sa mataas na sensitivity ng pasyente sa GCS ay hindi pa rin alam. Isa lamang mapapansin na ang bilang ng mga tuladNapakakaunting mga pasyente (4 na inilarawang kaso bawat16 milyong pasyente/taon ng paggamit lamangFP mula noong 1993).

Ang pinakamalaking pag-aalala ay ang potensyal para sa ICS na makaapekto sa paglaki ng mga bata, dahil ang mga gamot na ito ay karaniwang ginagamit sa mahabang panahon. Ang paglaki ng mga batang may hika na hindi tumatanggap ng corticosteroids sa anumang anyo ay maaaring maimpluwensyahan ng ilang mga kadahilanan, tulad ng: concomitant atopy, kalubhaan ng hika, kasarian at iba pa. Ang asthma sa pagkabata ay malamang na nauugnay sa ilang pagkaantala sa paglaki, bagaman hindi ito nagreresulta sa pagbawas sa huling taas ng nasa hustong gulang. Dahil sa maraming salik na nakakaimpluwensya sa paglaki ng mga batang may hika, nakatuon ang pananaliksik nababahala sa epekto ng inhaled corticosteroids o systemic corticosteroids sa paglaki,may magkasalungat na resulta.

Ang mga lokal na epekto ng ICS ay kinabibilangan ng: candidiasis ng oral cavity at oropharynx, dysphonia, minsan ubo na nagreresulta mula sa pangangati ng upper respiratory tract, paradoxical bronchospasm.

Kapag kumukuha ng mababang dosis ng ICS, mababa ang saklaw ng mga lokal na epekto. Kaya, ang oral candidiasis ay nangyayari sa 5% ng mga pasyente na gumagamit ng mababang dosis ng ICS, at hanggang sa 34% ng mga pasyente na gumagamit ng mataas na dosis ng mga gamot na ito. Ang dysphonia ay sinusunod sa 5-50% ng mga pasyente na gumagamit ng ICS; ang pag-unlad nito ay nauugnay din sa mas mataas na dosis ng mga gamot. Sa ilang mga kaso, kapag gumagamit ng ICS, maaaring magkaroon ng reflex na ubo. Ang paradoxical bronchospasm ay maaaring bumuo bilang tugon sa pangangasiwa ng ICS na isinasagawa gamit ang isang MDI. Sa klinikal na kasanayan, ang paggamit ng mga gamot na bronchodilator ay kadalasang nagtatakip sa ganitong uri ng bronchoconstriction.

Kaya, ang ICS ay naging at nananatiling pundasyon ng therapy ng hika sa mga bata at matatanda. Ang kaligtasan ng pangmatagalang paggamit ng mababa at katamtamang dosis ng ICS ay walang pag-aalinlangan. Ang pangmatagalang pangangasiwa ng mataas na dosis ng ICS ay maaaring humantong sa pagbuo ng mga sistematikong epekto, ang pinakamahalaga sa mga ito ay isang pagbagal sa CPR sa mga bata at pagsugpo sa adrenal function.

Ang pinakabagong mga internasyonal na rekomendasyon para sa paggamot ng hika sa mga matatanda at bata ay nagmumungkahi ng reseta ng kumbinasyon ng therapy na may ICS at long-acting beta-2 agonists sa lahat ng mga kaso kung saan ang paggamit ng mababang dosis ng ICS ay hindi nakakamit ng isang epekto. Ang pagiging posible ng diskarte na ito ay nakumpirma hindi lamang sa pamamagitan ng mas mataas na kahusayan nito, kundi pati na rin ng mas mahusay na profile ng kaligtasan nito.

Ang pagrereseta ng mataas na dosis ng ICS ay ipinapayong lamang kung ang kumbinasyon ng therapy ay hindi epektibo. Marahil, sa kasong ito, ang desisyon na gumamit ng mataas na dosis ng ICS ay dapat gawin ng isang pulmonologist o allergist. Matapos makamit ang isang klinikal na epekto, ipinapayong i-titrate ang dosis ng ICS sa pinakamababang epektibo. Sa kaso ng pangmatagalang paggamot ng hika na may mataas na dosis ng ICS, kinakailangan ang pagsubaybay sa kaligtasan, na maaaring kasama ang pagsukat ng CPR sa mga bata at pagtukoy ng mga antas ng cortisol sa umaga.

Ang susi sa matagumpay na therapy ay ang relasyon sa pagitan ng pasyente at ng doktor at ang saloobin ng pasyente sa pagsunod sa paggamot.

Mangyaring tandaan na ito ay isang pangkalahatang setting. Ang isang indibidwal na diskarte sa paggamot ng mga pasyente na may hika ay hindi ibinukod, kapag pinili ng doktor ang gamot, regimen at dosis ng pangangasiwa nito. Kung ang doktor, batay sa mga rekomendasyon ng mga kasunduan sa pamamahala ng hika, ay ginagabayan ng kanyang kaalaman, umiiral na impormasyon at personal na karanasan, kung gayon ang tagumpay ng paggamot ay ginagarantiyahan.

LITEATURE

1. Pandaigdigang Diskarte para sa Pamamahala at Pag-iwas sa Asthma. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Binagong 2005. NIH publication No. 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Ang bisa ng inhaled corticosteroids sa hika. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 pt 1):531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Klinikal na karanasan sa fluticasone propionate sa hika: isang meta-analysis ng efficacy at systemic na aktibidad kumpara sa budesonide at beclomethasone dipropionate sa kalahati ng microgram dose o mas kaunti. Paghinga. Med., 1998; 92:95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Maagang interbensyon sa budesonide sa banayad na patuloy na hika: isang randomized, double-blind na pagsubok. Lancet 2003;361:1071-76.

4. Pangunahing probisyon ng ulat ng pangkat ng eksperto ng EPR-2: nangungunang mga uso sa pagsusuri at paggamot ng bronchial asthma. National Heart, Lung, and Blood Institute. NIH publication N 97-4051A. Mayo 1997 / Transl. inedit ni A.N. Tsoi. M., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Pinipigilan ng mga glucocorticoid ang paglaganap at pagtatago ng interleukin 4 at interleukin 5 sa pamamagitan ng aeroallergenspecific T-helper type 2 na mga linya ng cell. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. Ang pagbabawal na epekto ng pangkasalukuyan na aktibong glucocorticoids sa paggawa ng IL4, IL5 at interferon gamma sa pamamagitan ng kulturang pangunahing CD4+ T cells. J. Allergy Clin. Immunol 1997;100:511-19.

7. Derendorf H. Pharmacokinetik at pharmakodynamic na katangian ng inhaled corticosteroids sa rela tungo sa pagiging epektibo at kaligtasan. Respir Med 1997;91(suppl. A):22-28.

8. Johnson M. Pharmacodynamics at pharmacokinetics ng inhaled glucocorticoids. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Ang talamak na hika ay ginagamot sa aerosol hydrocortisone. Lancet 1956:807.

10. Ang Childhood Asthma Management Program Research Group. Pangmatagalang epekto ng budesonide o nedocromil sa mga batang may hika // N. Engl. J.Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Kaligtasan ng inhaled at intranasal corticosteroids: mga aralin para sa bagong milenyo // Kaligtasan sa Gamot. – 2000. – Vol. 23. – P. 11–33.

13. Smolenov I.V. Kaligtasan ng inhaled glucocorticosteroids: mga bagong sagot sa mga lumang tanong // Atmosphere. Pulmonology at allergology. 2002. No. 3. – p. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Randomized, double bling, placebo na kinokontrol na pag-aaral ng Fluticasone propionate sa pasyente na may katamtaman hanggang malubhang malalang obstructive pulmonary disease: ang pagsubok sa ISOLDE. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Inhaled glucocorticosteroids sa paggamot ng bronchial hika // Pulmonology. –1995. – Tomo 5. – P. 78 – 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Isang meta-analysis ng epekto ng oral at inhaled corticosteroids sa paglaki // J. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – Vol. 93. – P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Dissolution, tissue binding at kinetics ng receptor binding ng inhaled glucocorticoids. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.

18. Tsoi A.N. Mga pharmacokinetic na parameter ng modernong inhaled glycocorticosteroids // Pulmonology. 1999. Blg. 2. P. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al Nababaligtad na fatty acid conjugation ng budesonide: mekanismo ng nobela para sa matagal na pagpapanatili ng pangkasalukuyan na inilapat na steroid sa tissue ng daanan ng hangin // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation ng fatty acid esters ng budesonide, isang anti-asthma glucocorticoid, sa mga microsome ng baga at atay ng tao // Gamot. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relasyon sa pagitan ng tissue ng baga at mga konsentrasyon ng plasma ng dugo ng inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Pharmacological na kahalagahan ng nababaligtad na fatty acid conjugation ng budesonide na itinanghal sa isang rat cell line sa vitro // Am. J. Respira. Cell. Mol. Biol. 1998;19:1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Ang deposition ng baga ng budesonide mula sa Turbuhaler ay dalawang beses kaysa sa pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Paghinga. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Pharmacokinetic at pharmacodynamic na katangian ng inhaled corticosteroids na may kaugnayan sa bisa at kaligtasan // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulized Budesonide Therapy sa asthma na siyentipiko at praktikal na pagsusuri. Oxford,1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastrointestinal absorption ng inhaled budesonide at beclomethasone: mayroon ba itong anumang makabuluhang systemic effect? //Am. J. Respira. Crit. Alaga Med. 1995; 151 (Blg. 4 bahagi 2):A. Borgstrom L. E., Derom E., Stahl E. et al. Ang inhalation device ay nakakaimpluwensya sa lung deposition at bronchodilating effect ng terbutaline //Am. J. Respira. Crit. Alaga Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Mataas na dosis ng fluticasone propionate, 1 mg araw-araw, kumpara sa fluticasone propionate, 2 mg araw-araw, o budesonide, 1.6 mg araw-araw, sa mga pasyenteng may talamak na matinding hika // Eur. Paghinga. J. – 1995. – Vol.8(4). – P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. High-dose inhaled steroids sa asthmatics: Moderate efficacy gain and suppression of the hypothalamic pituitary-adrenal (HPA) axis // Eur. Paghinga. J. –1994. – Vol. 7. – P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. Isang doseranging na pag-aaral ng fluticasone propionate sa mga pasyenteng may sapat na gulang na may katamtamang hika // Chest. – 1993. – Vol. 104. – P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, pharmacokinetics at metabolism kasunod ng intravenous, oral, intranasal at inhaled administration sa lalaki // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – Vol. 51. – P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al ng fluticasone propionate pagkatapos ng inhaled administrationtion // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – Vol. 53. – P. 459–467.

31. Ninan T.K., Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment, at paglaki // Arch. Dis. bata. –1992. – Vol. 67(6). – P. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Isang paghahambing ng bisa at kaligtasan ng inhaled corticosteroids sa hika // Eur. J. Allergy. Clin. Immunol. – 1997. – V.52 (39). – P.1-34

33. Thompson P. I. Paghahatid ng gamot sa maliliit na daanan ng hangin // Amer. J. Repir. Crit. Med. – 1998. – V. 157. – P.199 – 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Isang na-update na pagsusuri ng mga pharmacological na katangian nito, at therapeutic efficacy sa hika at rhinitis // Mga Gamot. –1992. – v. 44. – Hindi. 3. – 375 – 407.

35. Calverley P, Pawels R, Vestibo J, et al. Pinagsamang salmeterol at Fluticasone sa paggamot ng talamak na obstructive pulmonary disease: isang randomized na kinokontrol na pagsubok. Lancet 2003;361:449-56.

36. Pagsusuri ng pamamaga ng daanan ng hangin sa hika / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez et al. //Am. J. Respira. Crit. Alaga Med. – 1998. – V. 157. – P. 184–187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Ang pagiging epektibo at kaligtasan ng inhaled corticosteroids sa paggamot ng bronchial hika // Asthma at allergy. – 2002. Blg. 2. – P. 21 – 26.

38. Ang pagiging epektibo at kaligtasan ng mga inhaled corticosteroids sa pagkontrol ng matinding pag-atake ng hika sa mga bata na ginagamot sa emergency department: kinokontrol na comparative study na may oral prednisolone / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – V. 102. – N. 4. – P.605 – 609.

39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Paraan para sa paghahatid ng mga gamot sa respiratory tract para sa bronchial hika // Balitang medikal ng Russia. -2003. Blg. 1. pp. 15-21.

40. Nicklas RA. Paradoxical bronchospasm na nauugnay sa paggamit ng inhaled beta agonists. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Asthma: Mga Pangunahing Mekanismo at Klinikal na Pamamahala. Ed. P. J. Barnes. London 1992, p. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Paghahambing ng dalawang high dose corticosteroid aerosol na paggamot, beclomethasone dipropionate (1500 mcg/araw) at budesonide (1600 mcg/araw), para sa talamak na hika // Thorax. – 1986. – Vol. 41. – P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al. Mga sistematikong epekto ng mataas na dosis na inhaled na steroid: paghahambing ng beclomethasone dipropionate at budesonide sa mga malulusog na paksa // Thorax. – 1993.– Vol. 48. – P. 967-973.

44. Kaligtasan ng inhaled at intranasal corticosteroids: mga benepisyo para sa bagong milenyo // Kaligtasan sa Gamot. –2000. – Vol. 23. – P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Paglaki ng mga batang pre-pubertal na may banayad na hika na ginagamot sa inhaled beclomethasone dipropionate // Am. J.Respira. Crit. Alaga Med. – 1995. – Vol. 151. – P.1715-1719.

46. ​​​​Goldstein D.E., Konig P. Epekto ng inhaled beclomethasone dipropionate sa hypothalamic pituitary-adrenal axis function sa mga batang may hika // Pediatrics. – 1983. – Vol. 72. – P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glucocorticoids at paglaki sa asthmatic na mga bata // Pediatr. Allergy Immunol. – 1995. – Vol. 6. – P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Adrenocortical function sa mga bata sa high-dose steroid aerosol therapy // Allergy. – 1987. – Vol.42. – P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Adrenal function sa hika // Arch. Dis. bata. –1990. – Vol. 65. – P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Paglago at hika sa pagkabata // Arch. Dis. bata. – 1986. – Vol. 61(11). – P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Adrenal Suppression, Sinuri ng Mababang Dosis ng Adrenocorticotropin Test, at Paglago sa Asthmatic na mga Bata na Ginagamot ng Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2000. – Vol. 85. – P. 652 – 657.

52. Prahl P. Adrenocortical suppression kasunod ng paggamot na may beclomethasone dipropionate at budesonide // Clin. Exp. Allergy. – 1991. – Vol. 21.– P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Diurnal cortisol secretion sa panahon ng therapy na may inhaled beclomethasone dipropionate sa mga batang may hika // J. Pediatr. –1991. – Vol. 118. – P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al. Purpura at pagnipis ng balat na nauugnay sa mataas na dosis na inhaled corticosteroids // BMJ. – 1990. Vol.300. – P. 1548-1551.

Ang inhaled glucocorticosteroids (ICS) ay mga first-line na gamot na ginagamit para sa pangmatagalang paggamot ng mga pasyenteng may bronchial asthma (BA). Epektibo nilang hinaharangan ang nagpapasiklab na proseso sa respiratory tract, at ang klinikal na pagpapakita ng positibong epekto ng ICS ay itinuturing na isang pagbawas sa kalubhaan ng mga sintomas ng sakit at, nang naaayon, isang pagbawas sa pangangailangan para sa oral glucocorticosteroids (GCS) , short-acting β 2 agonists, isang pagbawas sa antas ng mga nagpapaalab na tagapamagitan sa bronchoalveolar lavage fluid, pagpapabuti ng mga tagapagpahiwatig ng pag-andar ng baga, binabawasan ang pagkakaiba-iba sa kanilang mga pagbabago. Hindi tulad ng systemic corticosteroids, ang inhaled corticosteroids ay may mataas na selectivity, binibigkas ang anti-inflammatory at minimal na aktibidad ng mineralocorticoid. Kapag pinangangasiwaan sa pamamagitan ng paglanghap, humigit-kumulang 10-30% ng nominal na dosis ay idineposito sa mga baga. Ang porsyento ng deposition ay nakasalalay sa molekula ng ICS, gayundin sa sistema ng paghahatid ng gamot sa respiratory tract (metered aerosols o dry powder), at kapag gumagamit ng dry powder, ang proporsyon ng pulmonary deposition ay nadodoble kumpara sa paggamit ng metered aerosols. , kabilang ang paggamit ng mga spacer. Karamihan sa dosis ng ICS ay nilulunok, nasisipsip mula sa gastrointestinal tract at mabilis na na-metabolize sa atay, na nagbibigay ng mataas na therapeutic index ng ICS kumpara sa systemic GCS

Kasama sa mga gamot para sa lokal na paggamit ng paglanghap ang flunisolide (Ingacort), triamcinolone acetonide (TAA) (Azmacort), beclomethasone dipropionate (BDP) (Becotide, Beclomet) at mga modernong henerasyong gamot: budesonide (Pulmicort, Benacort), fluticasone propionate (FP) ) (Flixotide). , mometasone furoate (MF) at ciclesonide. Para sa paggamit ng paglanghap, ang mga gamot ay ginawa sa anyo ng mga aerosol, tuyong pulbos na may naaangkop na mga aparato para sa kanilang paggamit, pati na rin ang mga solusyon o suspensyon para magamit sa mga nebulizer.

Dahil sa ang katunayan na mayroong maraming mga aparato para sa paglanghap ng ICS, at dahil din sa hindi sapat na kakayahan ng mga pasyente na gumamit ng mga inhaler, kinakailangang isaalang-alang na ang halaga ng ICS na inihatid sa respiratory tract sa anyo ng mga aerosol o Ang dry powder ay tinutukoy hindi lamang ng nominal na dosis ng GCS, kundi pati na rin ng mga katangian ng mga aparato para sa paghahatid ng gamot - uri ng inhaler, pati na rin ang pamamaraan ng paglanghap ng pasyente.

Sa kabila ng katotohanan na ang ICS ay may lokal na epekto sa respiratory tract, mayroong magkasalungat na impormasyon tungkol sa pagpapakita ng adverse systemic effects (AE) ng ICS, mula sa kanilang kawalan hanggang sa binibigkas na mga pagpapakita na nagdudulot ng panganib sa mga pasyente, lalo na sa mga bata. Kabilang sa mga NE na ito ang pagsugpo sa paggana ng adrenal cortex, mga epekto sa metabolismo ng buto, pasa at pagnipis ng balat, at ang pagbuo ng mga katarata.

Ang mga pagpapakita ng systemic effect ay higit na tinutukoy ng mga pharmacokinetics ng gamot at nakasalalay sa kabuuang halaga ng GCS na pumapasok sa systemic circulation (systemic bioavailability, F) at ang clearance ng GCS. Batay dito, maaaring ipagpalagay na ang kalubhaan ng mga pagpapakita ng ilang mga NE ay nakasalalay hindi lamang sa dosis, kundi pati na rin, sa isang mas malaking lawak, sa mga pharmacokinetic na katangian ng mga gamot.

Samakatuwid, ang pangunahing kadahilanan na tumutukoy sa pagiging epektibo at kaligtasan ng ICS ay ang pagpili ng gamot na may kaugnayan sa respiratory tract - ang pagkakaroon ng mataas na lokal na aktibidad na anti-namumula at mababang sistematikong aktibidad (Talahanayan 1).

Sa klinikal na kasanayan, ang ICS ay naiiba sa halaga ng therapeutic index, na siyang ratio sa pagitan ng kalubhaan ng mga klinikal (kanais-nais) na mga epekto at systemic (hindi kanais-nais) na mga epekto, samakatuwid, na may mataas na therapeutic index, mayroong isang mas mahusay na ratio ng epekto/panganib. .

Bioavailability

Ang ICS ay mabilis na hinihigop mula sa gastrointestinal tract at respiratory tract. Ang pagsipsip ng corticosteroids mula sa mga baga ay maaaring maimpluwensyahan ng laki ng mga nilalanghap na particle, dahil ang mga particle na mas maliit sa 0.3 mm ay idineposito sa alveoli at hinihigop sa pulmonary bloodstream.

Kapag ang paglanghap ng mga aerosol mula sa mga inhaler na may sukat na dosis sa pamamagitan ng isang spacer na may malaking volume (0.75 l - 0.8 l), ang porsyento ng paghahatid ng gamot sa peripheral respiratory tract ay tumataas (5.2%). Kapag gumagamit ng metered dose inhaler na may aerosol o dry powder GCS sa pamamagitan ng dishaler, turbuhaler at iba pang mga device, 10-20% lang ng inhaled dose ang idineposito sa respiratory tract, habang hanggang 90% ng dosis ay idineposito sa oropharyngeal region. at napalunok. Susunod, ang bahaging ito ng ICS, na hinihigop mula sa gastrointestinal tract, ay pumapasok sa hepatic bloodstream, kung saan ang karamihan sa gamot (hanggang sa 80% o higit pa) ay hindi aktibo. Ang IGS ay pumapasok sa systemic na sirkulasyon na nakararami sa anyo ng mga hindi aktibong metabolite, maliban sa aktibong metabolite ng BDP - beclomethasone 17-monopropionate (17-BMP) (humigit-kumulang 26%), at isang maliit na bahagi lamang (mula sa 23% TAA hanggang mas kaunti. kaysa sa 1% FP) - sa anyo ng hindi nabagong gamot. Samakatuwid, ang systemic oral bioavailability (Fora1) ng ICS ay napakababa, ito ay halos zero.

Gayunpaman, dapat itong isaalang-alang na bahagi ng dosis ng ICS [humigit-kumulang 20% ​​ng nominal na kinuha na dosis, at sa kaso ng BDP (17-BMP) - hanggang 36%], pumapasok sa respiratory tract at mabilis. hinihigop, pumapasok sa sistematikong sirkulasyon. Bukod dito, ang bahaging ito ng dosis ay maaaring maging sanhi ng extrapulmonary systemic NE, lalo na kapag ang mataas na dosis ng ICS ay inireseta, at dito ang uri ng ICS inhaler na ginamit ay hindi gaanong mahalaga, dahil kapag ang tuyong budesonide powder ay nilalanghap sa pamamagitan ng turbuhaler, ang pulmonary deposition ang gamot ay tumataas ng 2 beses o higit pa kumpara sa paglanghap ng metered aerosol.

Kaya, ang isang mataas na porsyento ng pag-deposito ng gamot sa intrapulmonary respiratory tract ay karaniwang nagbibigay ng isang mas mahusay na therapeutic index para sa mga ICS na may mababang systemic bioavailability kapag ibinibigay nang pasalita. Nalalapat ito, halimbawa, sa BDP, na mayroong systemic bioavailability dahil sa intestinal absorption, sa kaibahan sa budesonide, na mayroong systemic bioavailability pangunahin dahil sa pulmonary absorption.

Para sa ICS na walang bioavailability pagkatapos ng oral na dosis (fluticasone), ang likas na katangian ng aparato at pamamaraan ng paglanghap ay tumutukoy lamang sa pagiging epektibo ng paggamot, ngunit hindi nakakaapekto sa therapeutic index.

Samakatuwid, kapag tinatasa ang systemic bioavailability, kinakailangang isaalang-alang ang pangkalahatang bioavailability, iyon ay, hindi lamang mababang oral bioavailability (halos zero para sa fluticasone at 6-13% para sa budesonide), kundi pati na rin ang inhalation bioavailability, ang mga average na halaga. na mula sa 20 (FP) hanggang 39% ( flunisolide) () .

Para sa ICS na may mataas na bahagi ng inhaled bioavailability (budesonide, FP, BDP), maaaring tumaas ang systemic bioavailability sa pagkakaroon ng mga nagpapaalab na proseso sa mucous membrane ng bronchial tree. Ito ay itinatag sa isang paghahambing na pag-aaral ng mga sistematikong epekto sa mga tuntunin ng antas ng pagbawas sa plasma cortisol pagkatapos ng isang solong pangangasiwa ng budesonide at BDP sa isang dosis ng 2 mg sa 22 oras sa malusog na mga naninigarilyo at hindi naninigarilyo. Dapat pansinin na pagkatapos ng paglanghap ng budesonide, ang mga antas ng cortisol sa mga naninigarilyo ay 28% na mas mababa kaysa sa mga hindi naninigarilyo.

Ito ay humantong sa konklusyon na sa pagkakaroon ng mga nagpapaalab na proseso sa mauhog lamad ng respiratory tract sa hika at talamak na obstructive bronchitis, ang systemic bioavailability ng mga ICS na may pulmonary absorption (sa pag-aaral na ito, budesonide, ngunit hindi BDP, na mayroong pagsipsip ng bituka) ay maaaring magbago.

Malaking interes ang mometasone furoate (MF), isang bagong ICS na may napakataas na aktibidad na anti-inflammatory, na walang bioavailability. Mayroong ilang mga bersyon na nagpapaliwanag ng hindi pangkaraniwang bagay na ito. Ayon sa una sa kanila, ang 1 MF mula sa mga baga ay hindi agad pumapasok sa sistematikong sirkulasyon, tulad ng budesonide, na nananatili sa respiratory tract nang mahabang panahon dahil sa pagbuo ng lipophilic conjugates na may mga fatty acid. Ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng ang katunayan na ang MF ay may mataas na lipophilic furoate na grupo sa posisyon ng C17 ng molekula ng gamot, at samakatuwid ay pumapasok ito sa systemic na sirkulasyon nang dahan-dahan at sa mga dami na hindi sapat para sa pagtuklas. Ayon sa pangalawang bersyon, ang MF ay mabilis na na-metabolize sa atay. Sinasabi ng ikatlong bersyon: Ang mga agglomerates ng lactose-MF ay nagdudulot ng mababang bioavailability dahil sa pagbaba sa antas ng solubility. Ayon sa ika-apat na bersyon, ang MF ay mabilis na na-metabolize sa mga baga at samakatuwid ay hindi umabot sa systemic na sirkulasyon sa panahon ng paglanghap. Sa wakas, ang pagpapalagay na ang MF ay hindi pumapasok sa mga baga ay hindi nakumpirma, dahil mayroong katibayan ng mataas na bisa ng MF sa isang dosis na 400 mcg sa mga pasyente na may hika. Samakatuwid, ang unang tatlong bersyon ay maaaring, sa ilang mga lawak, ipaliwanag ang kakulangan ng bioavailability ng MF, ngunit ang isyung ito ay nangangailangan ng karagdagang pag-aaral.

Kaya, ang systemic bioavailability ng ICS ay ang kabuuan ng paglanghap at oral bioavailability. Ang Flunisolide at beclomethasone dipropionate ay may systemic bioavailability na humigit-kumulang 60 at 62%, ayon sa pagkakabanggit, na bahagyang mas mataas kaysa sa kabuuan ng oral at inhaled bioavailability ng iba pang ICS.

Kamakailan, isang bagong gamot na ICS, ciclesonide, ay iminungkahi, ang oral bioavailability na halos zero. Ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng katotohanan na ang ciclesonide ay isang prodrug; ang pagkakaugnay nito para sa mga receptor ng GCS ay halos 8.5 beses na mas mababa kaysa sa dexamethasone. Gayunpaman, sa pagpasok sa mga baga, ang molekula ng gamot ay nakalantad sa mga enzyme (esterases) at nagbabago sa aktibong anyo nito (ang pagkakaugnay ng aktibong anyo ng gamot ay 12 beses na mas mataas kaysa sa dexamethasone). Kaugnay nito, ang ciclesonide ay wala ng isang bilang ng mga hindi kanais-nais na side reaction na nauugnay sa pagpasok ng ICS sa systemic circulation.

Komunikasyon sa mga protina ng plasma ng dugo

Ang ICS ay may medyo mataas na kaugnayan sa mga protina ng plasma ng dugo (); para sa budesonide at fluticasone ang relasyon na ito ay bahagyang mas mataas (88 at 90%) kumpara sa flunisolide at triamcinolone - 80 at 71%, ayon sa pagkakabanggit. Karaniwan, para sa pagpapakita ng aktibidad ng pharmacological ng mga gamot, ang antas ng libreng bahagi ng gamot sa plasma ng dugo ay napakahalaga. Para sa modernong, mas aktibong ICS - budesonide at FP, ito ay 12 at 10%, ayon sa pagkakabanggit, na bahagyang mas mababa kaysa sa flunisolide at TAA - 20 at 29%. Ang mga datos na ito ay maaaring magpahiwatig na sa pagpapakita ng aktibidad ng budesonide at AF, bilang karagdagan sa antas ng libreng bahagi ng mga gamot, ang iba pang mga pharmacokinetic na katangian ng mga gamot ay may mahalagang papel din.

Dami ng pamamahagi

Ang dami ng pamamahagi (Vd) ng ICS ay nagpapahiwatig ng lawak ng extrapulmonary tissue distribution ng gamot. Ang isang malaking Vd ay nagpapahiwatig na ang isang mas malaking bahagi ng gamot ay ipinamamahagi sa mga peripheral na tisyu. Gayunpaman, ang isang malaking Vd ay hindi maaaring magsilbi bilang isang tagapagpahiwatig ng mataas na systemic na pharmacological na aktibidad ng ICS, dahil ang huli ay nakasalalay sa dami ng libreng bahagi ng gamot na maaaring makipag-ugnayan sa GCR. Sa antas ng konsentrasyon ng balanse, ang pinakamataas na Vd, maraming beses na mas mataas kaysa sa tagapagpahiwatig na ito para sa iba pang ICS, ay nakita sa AF (12.1 l/kg) (); sa kasong ito, maaaring ipahiwatig nito ang mataas na lipophilicity ng EP.

Lipophilicity

Ang mga pharmacokinetic na katangian ng ICS sa antas ng tissue ay higit na natutukoy ng kanilang lipophilicity, na isang pangunahing sangkap para sa pagpapakita ng selectivity at oras ng pagpapanatili ng gamot sa mga tisyu. Ang lipophilicity ay nagdaragdag ng konsentrasyon ng ICS sa respiratory tract, nagpapabagal sa kanilang paglabas mula sa mga tisyu, nagpapataas ng affinity at nagpapahaba ng koneksyon sa GCR, kahit na ang pinakamainam na lipophilicity ng ICS ay hindi pa natutukoy.

Ang lipophilicity ay pinaka-binibigkas sa FP, na sinusundan ng BDP, budesonide, at TAA at ang flunisolide ay mga gamot na nalulusaw sa tubig. Ang mga highly lipophilic na gamot - FP, budesonide at BDP - ay mas mabilis na nasisipsip mula sa respiratory tract at nananatili nang mas mahaba sa mga tisyu ng respiratory tract kumpara sa mga non-inhaled corticosteroids - hydrocortisone at dexamethasone, na inireseta sa pamamagitan ng paglanghap. Maaaring ipaliwanag ng katotohanang ito ang medyo hindi kasiya-siyang aktibidad na antiasthmatic at selectivity ng huli. Ang mataas na selectivity ng budesonide ay napatunayan ng katotohanan na ang konsentrasyon nito sa respiratory tract 1.5 oras pagkatapos ng paglanghap ng 1.6 mg ng gamot ay 8 beses na mas mataas kaysa sa plasma ng dugo, at ang ratio na ito ay nagpapatuloy sa loob ng 1.5-4 na oras pagkatapos ng paglanghap. Ang isa pang pag-aaral ay nagpakita ng malawak na pamamahagi ng FP sa mga baga, dahil 6.5 oras pagkatapos ng pangangasiwa ng 1 mg ng gamot, ang mataas na konsentrasyon ng FP ay natagpuan sa tissue ng baga at mababa sa plasma, sa isang ratio na 70:1 hanggang 165:1.

Samakatuwid, makatuwirang ipalagay na mas maraming lipophilic ICS ang maaaring ideposito sa mauhog lamad ng respiratory tract sa anyo ng isang "microdepot" ng mga gamot, na nagpapahintulot sa kanila na pahabain ang kanilang lokal na anti-namumula na epekto, dahil nangangailangan ito ng higit sa 5-8 na oras upang matunaw ang BDP at FP crystals sa bronchial mucus, samantalang para sa budesonide at flunisolide, na may mabilis na solubility, ang indicator na ito ay 6 minuto at mas mababa sa 2 minuto, ayon sa pagkakabanggit. Ipinakita na ang tubig solubility ng mga kristal, na nagsisiguro sa solubility ng GCS sa bronchial mucus, ay isang mahalagang pag-aari sa pagpapakita ng lokal na aktibidad ng ICS.

Ang isa pang pangunahing sangkap para sa pagpapakita ng aktibidad na anti-namumula ng ICS ay ang kakayahan ng mga gamot na manatili sa mga tisyu ng respiratory tract. Ang mga pag-aaral sa vitro na isinagawa sa mga paghahanda ng tissue sa baga ay nagpakita na ang kakayahan ng ICS na manatili sa mga tisyu ay malapit na nauugnay sa lipophilicity. Ito ay mas mataas para sa FP at beclomethasone kaysa sa budesonide, flunisolide at hydrocortisone. Kasabay nito, ipinakita ng mga pag-aaral sa vivo na sa tracheal mucosa ng mga daga, ang budesonide at FP ay napanatili nang mas matagal kumpara sa BDP, at ang budesonide ay napanatili nang mas mahaba kaysa sa FP. Sa unang 2 oras pagkatapos ng intubation na may budesonide, FP, BDP at hydrocortisone, ang paglabas ng radioactive label (Ra-label) mula sa trachea para sa budesonide ay mabagal at umabot sa 40% laban sa 80% para sa FP at BDP at 100% para sa hydrocortisone . Sa susunod na 6 na oras, isang karagdagang pagtaas sa pagpapalabas ng budesonide ng 25% at BDP ng 15% ay naobserbahan, habang sa AF ay walang karagdagang pagtaas sa pagpapalabas ng Ra-tag.

Ang mga datos na ito ay sumasalungat sa pangkalahatang tinatanggap na pananaw na mayroong isang ugnayan sa pagitan ng lipophilicity ng ICS at ang kanilang kakayahang magbigkis sa mga tisyu, dahil ang mas kaunting lipophilic budesonide ay napanatili nang mas mahaba kaysa sa FP at BDP. Ang katotohanang ito ay dapat ipaliwanag sa pamamagitan ng katotohanan na sa ilalim ng pagkilos ng acetyl-coenzyme A at adenosine triphosphate, ang hydroxyl group ng budesonide sa carbon atom sa posisyon 21 (C-21) ay pinalitan ng isang fatty acid ester, iyon ay, esterification ng budesonide ay nangyayari sa pagbuo ng budesonide conjugates na may mga fatty acid. Ang prosesong ito ay nangyayari sa intracellularly sa mga tisyu ng baga at respiratory tract at sa liver microsomes, kung saan natukoy ang mga fatty acid esters (oleates, palmitates, atbp.). Ang conjugation ng budesonide sa respiratory tract at baga ay nangyayari nang mabilis, dahil 20 minuto na pagkatapos ng pangangasiwa ng gamot, 70-80% ng Ra-label ay natukoy sa anyo ng mga conjugates at 20-30% sa anyo ng buo na budesonide, habang pagkatapos ng 24 na oras lamang 3. 2% ng mga conjugates ng paunang antas ng conjugation, at sa parehong proporsyon sila ay nakita sa trachea at baga, na nagpapahiwatig ng kawalan ng hindi natukoy na mga metabolite. Ang mga budesonide conjugates ay may napakababang affinity para sa GCR at samakatuwid ay walang aktibidad na pharmacological.

Ang intracellular conjugation ng budesonide na may mga fatty acid ay maaaring mangyari sa maraming uri ng cell, at ang budesonide ay maaaring maipon sa isang hindi aktibo ngunit nababaligtad na anyo. Ang mga lipophilic conjugates ng budesonide ay nabuo sa mga baga sa parehong proporsyon tulad ng sa trachea, na nagpapahiwatig ng kawalan ng hindi natukoy na mga metabolite. Ang budesonide conjugates ay hindi nakikita sa plasma o peripheral tissues.

Ang conjugated budesonide ay hydrolyzed ng intracellular lipases, unti-unting naglalabas ng pharmacologically active budesonide, na maaaring pahabain ang saturation ng receptor at pahabain ang aktibidad ng glucocorticoid ng gamot.

Kung ang budesonide ay humigit-kumulang 6-8 beses na mas mababa lipophilic kaysa sa FP, at, nang naaayon, 40 beses na mas mababa lipophilic kumpara sa BDP, kung gayon ang lipophilicity ng budesonide conjugates na may mga fatty acid ay sampu-sampung beses na mas mataas kaysa sa lipophilicity ng budesonide (Talahanayan 3), kaysa ipaliwanag ang tagal ng pananatili nito sa mga tisyu ng respiratory tract.

Ipinakita ng mga pag-aaral na ang esterification ng budesonide na may fatty acid ay humahantong sa pagpapahaba ng aktibidad na anti-namumula nito. Sa pamamagitan ng pulsating na pangangasiwa ng budesonide, ang isang pagpapahaba ng epekto ng GCS ay nabanggit, sa kaibahan sa AF. Kasabay nito, sa isang in vitro na pag-aaral, sa patuloy na presensya ng FP, ito ay 6 na beses na mas epektibo kaysa sa budesonide. Ito ay maaaring ipaliwanag sa pamamagitan ng katotohanan na ang FP ay mas madali at mabilis na tinanggal mula sa mga cell kaysa sa mas conjugated budesonide, na nagreresulta sa humigit-kumulang 50-tiklop na pagbaba sa konsentrasyon ng FP at, nang naaayon, ang aktibidad nito).

Kaya, pagkatapos ng paglanghap ng budesonide, ang isang "depot" ng hindi aktibong gamot ay nabuo sa respiratory tract at baga sa anyo ng mga nababaligtad na conjugates na may mga fatty acid, na maaaring pahabain ang aktibidad na anti-namumula nito. Ito ay walang alinlangan na may malaking kahalagahan para sa paggamot ng mga pasyenteng may hika. Tulad ng para sa BDP, na mas lipophilic kaysa sa FP (Talahanayan 4), ang oras ng pagpapanatili nito sa mga tisyu ng respiratory tract ay mas maikli kaysa sa FP at kasabay ng tagapagpahiwatig na ito para sa dexamethasone, na tila resulta ng hydrolysis ng BDP hanggang 17-BMP at beclomethasone, ang lipophilicity ng huli at dexamethasone ay pareho. Bukod dito, sa isang in vitro na pag-aaral, ang tagal ng paninirahan ng Ra tag sa trachea pagkatapos ng paglanghap ng BDP ay mas mahaba kaysa pagkatapos ng perfusion nito, na nauugnay sa napakabagal na paglusaw ng mga kristal ng BDP na idineposito sa respiratory lumens sa panahon ng paglanghap.

Ang pangmatagalang pharmacological at therapeutic effect ng ICS ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng koneksyon ng GCS sa receptor at ang pagbuo ng GCS+GCR complex. Sa una, ang budesonide ay nagbubuklod sa GCR nang mas mabagal kaysa sa AF, ngunit mas mabilis kaysa sa dexamethasone, ngunit pagkatapos ng 4 na oras ay walang pagkakaiba sa kabuuang halaga ng pagbubuklod sa GCR sa pagitan ng budesonide at AF, habang para sa dexamethasone ito ay 1/3 lamang ng nakatali na bahagi. ng AF at budesonide.

Ang dissociation ng receptor mula sa GCS+GCR complex ay naiiba sa pagitan ng budesonide at FP kumpara sa FP, ang budesonide ay mas mabilis na nag-dissociate mula sa complex. Ang tagal ng budesonide + receptor complex sa vitro ay 5-6 na oras, ang figure na ito ay mas mababa kumpara sa FP (10 oras) at 17-BMP (8 oras), ngunit mas mataas kaysa sa dexamethasone. Ito ay sumusunod mula dito na ang mga pagkakaiba sa lokal na koneksyon sa tisyu ng budesonide, FP, BDP ay hindi natutukoy sa antas ng receptor, at ang mga pagkakaiba sa antas ng hindi tiyak na koneksyon ng GCS na may mga cellular at subcellular na lamad ay may nangingibabaw na impluwensya sa pagkakaiba sa mga tagapagpahiwatig.

Tulad ng ipinakita sa itaas (), ang FP ay may pinakamalaking kaugnayan para sa GCR (humigit-kumulang 20 beses na mas mataas kaysa sa dexamethasone, 1.5 beses na mas mataas kaysa sa 17-BMP, at 2 beses na mas mataas kaysa sa budesonide). Ang pagkakaugnay ng ICS para sa GCS receptor ay maaari ding maimpluwensyahan ng pagsasaayos ng molekula ng GCS. Halimbawa, sa budesonide, ang dextro- at levorotatory isomers nito (22R at 22S) ay hindi lamang magkakaibang mga pagkakaugnay para sa GCR, kundi pati na rin ang iba't ibang aktibidad na anti-namumula (Talahanayan 4).

Ang affinity ng 22R para sa GCR ay higit sa 2 beses na mas malaki kaysa sa affinity ng 22S, at ang budesonide (22R22S) ay sumasakop sa isang intermediate na posisyon sa gradation na ito, ang affinity nito para sa receptor ay 7.8, at ang kapangyarihan ng pagsugpo ng edema ay 9.3 (ang Ang mga parameter ng dexamethasone ay kinukuha bilang 1.0 ) (Talahanayan 4).

Metabolismo

Ang BDP ay mabilis, sa loob ng 10 minuto, na na-metabolize sa atay upang bumuo ng isang aktibong metabolite - 17-BMP at dalawang hindi aktibo - beclomethasone 21-monopropionate (21-BMN) at beclomethasone.

Sa mga baga, dahil sa mababang solubility ng BDP, na isang pagtukoy na kadahilanan sa antas ng pagbuo ng 17-BMP mula sa BDP, ang pagbuo ng aktibong metabolite ay maaaring maantala. Ang metabolismo ng 17-BMP sa atay ay nangyayari nang 2-3 beses na mas mabagal kaysa sa, halimbawa, ang metabolismo ng budesonide, na maaaring isang limitasyong kadahilanan sa paglipat ng BMP sa 17-BMP.

Ang TAA ay na-metabolize upang bumuo ng 3 hindi aktibong metabolite: 6β-trioxytriamcinolone acetonide, 21-carboxytriamcinolone acetonide at 21-carboxy-6β-hydroxytriamcinolone acetonide.

Ang Flunisolide ay bumubuo ng pangunahing metabolite - 6β-hydroxyflunisolide, ang aktibidad ng pharmacological na kung saan ay 3 beses na mas malaki kaysa sa aktibidad ng hydrocortisone at may kalahating buhay na 4 na oras.

Ang FP ay mabilis at ganap na hindi aktibo sa atay na may pagbuo ng isang bahagyang aktibo (1% ng aktibidad ng FP) na metabolite - 17β-carboxylic acid.

Ang Budesonide ay mabilis at ganap na na-metabolize sa atay na may partisipasyon ng cytochrome p450 3A (CYP3A) na may pagbuo ng 2 pangunahing metabolites: 6β-hydroxybudesonide (bumubuo ng parehong isomer) at 16β-hydroxyprednisolone (nabubuo lamang 22R). Ang parehong mga metabolite ay may mahinang aktibidad sa parmasyutiko.

Mometasone furoate (ang mga pharmacokinetic na parameter ng gamot ay pinag-aralan sa 6 na boluntaryo pagkatapos ng paglanghap ng 1000 mcg - 5 paglanghap ng dry powder na may radiolabel): 11% ng radiolabel sa plasma ay natukoy pagkatapos ng 2.5 na oras, ang figure na ito ay tumaas sa 29% pagkatapos ng 48 oras .

Ang ketoconazole at cimetidine ay maaaring tumaas ang mga antas ng plasma ng budesonide kasunod ng oral administration na dosis bilang resulta ng CYP3A blockade.

Clearance at kalahating buhay

Ang ICS ay may mabilis na clearance (CL), ang halaga nito ay humigit-kumulang tumutugma sa halaga ng hepatic na daloy ng dugo, at ito ay isa sa mga dahilan para sa minimal na pagpapakita ng systemic NE. Sa kabilang banda, ang mabilis na clearance ay nagbibigay ng ICS ng mataas na therapeutic index. Ang clearance ng ICS ay mula sa 0.7 l/min (TAA) hanggang 0.9-1.4 l/min (FP at budesonide, sa huling kaso ay may pag-asa sa dosis na kinuha). Ang system clearance para sa 22R ay 1.4 l/min at para sa 22S 1.0 l/min. Ang pinakamabilis na clearance, na lumalampas sa rate ng hepatic blood flow, ay natagpuan sa BDP (150 l/h, at ayon sa iba pang data - 3.8 l/min, o 230 l/h) (), na nagmumungkahi ng pagkakaroon ng extrahepatic metabolism ng BDP, sa kasong ito sa baga, na humahantong sa pagbuo ng aktibong metabolite 17-BMP. Ang clearance ng 17-BMP ay 120 l/h.

Ang kalahating buhay (T1/2) mula sa plasma ng dugo ay nakasalalay sa dami ng pamamahagi at sa laki ng systemic clearance at nagpapahiwatig ng mga pagbabago sa konsentrasyon ng gamot sa paglipas ng panahon. Para sa ICS, ang T1/2 mula sa plasma ng dugo ay malawak na nag-iiba - mula 10 minuto (BDP) hanggang 8-14 na oras (AF) (). Ang T1/2 ng iba pang ICS ay medyo maikli - mula 1.5 hanggang 2.8 oras (TAA, flunisolide at budesonide) at 2.7 oras para sa 17-BMP. Para sa fluticasone, ang T1/2 pagkatapos ng intravenous administration ay 7-8 na oras, habang pagkatapos ng paglanghap mula sa peripheral chamber ang figure na ito ay 10 oras. Mayroong iba pang data, halimbawa, kung ang T1/2 mula sa plasma ng dugo pagkatapos ng intravenous administration ay katumbas ng 2.7 (1.4-5.4) na oras, pagkatapos ay ang T1/2 mula sa peripheral chamber, na kinakalkula ayon sa three-phase model, na may average na 14 . 4 na oras (12.5-16.7 na oras), na nauugnay sa medyo mabilis na pagsipsip ng gamot mula sa mga baga - T1/2 2 (1.6-2.5) na oras kumpara sa mabagal na systemic na pag-aalis nito. Ang huli ay maaaring humantong sa akumulasyon ng gamot na may pangmatagalang paggamit, na ipinakita pagkatapos ng pitong araw na pangangasiwa ng FP sa pamamagitan ng isang discahaler sa isang dosis ng 1000 mcg 2 beses sa isang araw sa 12 malusog na boluntaryo, kung saan ang konsentrasyon ng Ang FP sa plasma ng dugo ay nadagdagan ng 1.7 beses kumpara sa konsentrasyon pagkatapos ng solong dosis na 1000 mcg. Ang akumulasyon ay sinamahan ng pagtaas ng pagsugpo sa mga antas ng plasma cortisol (95% kumpara sa 47%).

Konklusyon

Ang bioavailability ng inhaled corticosteroids ay nakasalalay sa molekula ng gamot, sa sistema ng paghahatid ng gamot sa respiratory tract, sa pamamaraan ng paglanghap, atbp. Kapag ang mga inhaled corticosteroids ay pinangangasiwaan nang lokal, ang mga gamot ay makabuluhang mas mahusay na nakuha mula sa respiratory tract, sila ay nananatili nang mas matagal sa mga tisyu ng respiratory tract, at tinitiyak ang mataas na selectivity ng mga gamot, lalo na ang fluticasone propionate at budesonide, isang mas mahusay na ratio ng epekto/panganib at isang mataas na therapeutic index ng mga gamot. Ang intracellular esterification ng budesonide na may mga fatty acid sa mga tisyu ng respiratory tract ay humahantong sa lokal na pagpapanatili at pagbuo ng isang "depot" ng hindi aktibo ngunit dahan-dahang muling pagbuo ng libreng budesonide. Bukod dito, ang malaking intracellular supply ng conjugated budesonide at ang unti-unting paglabas ng libreng budesonide mula sa conjugated form ay maaaring pahabain ang receptor saturation at anti-inflammatory activity ng budesonide, sa kabila ng mas mababang affinity nito para sa GCS receptor kumpara sa fluticasone propionate at beclomethasone monopropionate. Sa ngayon, mayroong limitadong impormasyon sa mga pag-aaral ng pharmacokinetic ng napaka-promising at lubos na epektibong gamot na mometasone furoate, na, sa kawalan ng bioavailability sa panahon ng pangangasiwa ng paglanghap, ay nagpapakita ng mataas na aktibidad na anti-namumula sa mga pasyente na may hika.

Ang pangmatagalang pagkakalantad at naantala na saturation ng receptor ay nagpapahaba sa aktibidad na anti-namumula ng budesonide at fluticasone sa respiratory tract, na maaaring magsilbing batayan para sa isang dosis ng mga gamot.

Para sa mga tanong tungkol sa panitikan, mangyaring makipag-ugnayan sa editor

Panitikan

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Bioavailability at Metabolism ng Mometasone Furoate kasunod ng Pangangasiwa ng Metered-Dose at Dry-Powder Inhaler sa Healthy Human Volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Inhaled glucocorticoids: mga bagong pag-unlad na nauugnay sa pag-update ng mga alituntunin sa pamamahala ng hika // Respir. Med. 1996; 9: 379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Efficacy at kaligtasan ng inhaled corticosteroids //Am. J. Respira. Crit. Care Med 1998; 157: 51- 53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Paghahatid ng gamot sa paglanghap mula sa pitong magkakaibang spacer device Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L. E., Derom E., Stahl E. et al. Ang inhalation device ay nakakaimpluwensya sa lung deposition at bronchodilating effect ng terbutaline //Am. J. Respira. Crit. Alaga Med. 1996; 153: 1636-1640.
6. Brattsand R. Anong mga salik ang tumutukoy sa aktibidad na antiinflammatory at selectivity ng mga inhaled steroid // Eur. Paghinga. Sinabi ni Rev. 1997; 7: 356-361.
7. Daley-Yates P. T., Presyo A. C., Sisson J. R. et al. Beclomethasone dipropionat: ganap na bioavailability, pharmacokinetics at metabolismo kasunod ng intravenous, oral, intranasal at inhaled na pangangasiwa sa mga lalaki // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
8. Derendorf H. Pharmacokinetic at pharmacodynamic na mga katangian ng inhaled corticosteroids na may kaugnayan sa bisa at kaligtasan // Respir. Med. 1997; 91(Suppl. A): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Pamamahagi ng inhaled fluticason propionate sa pagitan ng tissue ng baga ng tao at serum sa vivo // Eur. Paghinga. J. 1997; 10: 1496-1499.
10. Mga Alituntunin para sa Diagnosis at Pamamahala ng hika. Ulat ng panel ng eksperto, No. 2. Mga pambansang institusyon ng kalusugan, Bethesda, MD. (NIP Publication No. 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Dissolution, tissue binding at kinetics ng receptor binding ng inhaled glucocorticoids // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Suppl. 17): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. Binding kinetics ng fluticasone propionate sa human glucocorticoid receptor. Steroid 1994; 59: 597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Receptor affinity, protein expression at clinical efficacy ng inhaled glucocorticoids // Am. J. Respira. Crit. Alaga Med. 1996; 153:A 336.
14. Jackson W. F. Nebulized Budesonide Therapy sa asthma na siyentipiko at praktikal na pagsusuri. Oxford, 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Immunoassay ng beclomethasone 17-, 21-dipropionate at metabolites. Sa: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanalysis ng mga gamot at metabolite, New York, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Pagbawas sa lung deposition ng budesonide pressurized aerosol na nagreresulta mula sa static na pagbabago? Sa mga plastic spacer device // Paghahatid ng gamot sa baga. 1996; 7:17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. et al. Matagal na paglabas mula sa airway tissue ng glucocorticods budesonile at fluticasone propionate kumpara sa beclomethasone dipropionate at hydrocortisone (abstract) // Am. J. Respira. Crit. Alaga Med. 1994; 149:A466.
18. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Reversible fatty acid conjugation ng budesonide: nobela na mekanismo para sa matagal na pagpapanatili ng pangkasalukuyan na inilapat na steroid sa tissue ng daanan ng hangin // Gamot. metabolismo. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. Isang paghahambing ng bisa at kaligtasan ng inhaled corticosteroids sa hika // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suppl. 39): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Ang mataas na dosis ay mas epektibo kaysa sa mababang dosis na inhaled corticosteroids kapag nagsisimula ng gamot sa mga pasyente na may katamtamang matinding hika (abstract) // Am. J. Respira. Crit. Alaga Med. 1997; 155:A 349.
21. Thorsson L, Dahlstrom K, Edsbacker S et al. Pharmacokinetics at systemic effect ng inhaled fluticasone propionate sa malusog na paksa // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Ang deposition sa baga ng budesonide mula sa Turbuhaler ay dalawang beses kaysa sa pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Paghinga. J. 1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Adrenal suppression sa mga batang asthmatic na ginagamot ng high-dose fluticasone propionate (abstract) // Am. J. Respira. Crit. Alaga Med. 1997; 155. No. 4 (bahagi 2 ng 2 bahagi): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastrointestinal absorption ng inhaled budesonide at beclomethasone: mayroon ba itong anumang makabuluhang systemic effect? //Am. J. Respira. Crit. Alaga Med. 1995; 151 (Blg. 4 bahagi 2): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation ng fatty acid esters ng budesonide, isang anti-asthma glucocorticoid, sa mga microsome ng baga at atay ng tao // Gamot. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
26. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relasyon sa pagitan ng tissue ng baga at mga konsentrasyon ng plasma ng dugo ng inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.
27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Pharmacological kahalagahan ng reversible fatty acid conjugation ng budesonide stadied sa isang rat cell line sa vitro // Am. J. Respira. Cell. Mol. Biol. 1998; 19:1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipophility at receptor affinity ng glucocorticoids // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137: 161-167.
29. Dietzel K. et al. Ciclesonide: isang On-Site-Activate Steroid // Prog. Paghinga. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; p. 91-93.

Inhaled glucocorticosteroids (ICS)

Sila ang pangunahing pangkat ng mga gamot para sa pag-iwas sa mga pag-atake ng hika.

Ang pangunahing bentahe ay isang malakas na lokal na anti-inflammatory effect na walang binibigkas na systemic effect. Tulad ng anumang GCS, kumikilos sila sa mga unang yugto ng pamamaga, na nakakagambala sa paggawa ng mga tagapamagitan nito (arachidonic acid, interleukins, pakikipagtulungan ng T at B lymphocytes). Ang mga gamot ay nagpapatatag ng mga lamad ng mast cell, pinipigilan ang pagpapakawala ng mga mediator mula sa mga leukocytes, may malakas na anti-inflammatory, anti-edematous effect, nagpapabuti ng mucociliary clearance, at nagpapanumbalik ng sensitivity ng β-adrenergic receptors sa catecholamines. Bawasan ang bronchial hyperactivity, sugpuin ang eosinophilia. Maaaring gamitin sa medyo maagang yugto ng sakit. Maaari silang magamit upang mapawi ang withdrawal syndrome ng systemic corticosteroids.

Ang unang gamot ay beclomethasone dipropionate ( becotide, beclomet, aldecine, atbp.). Ang karaniwang dosis ng beclomethasone ay 400-800 mcg bawat araw sa 4, mas madalas - sa 2 dosis (1 hininga - 50 mcg). Ito ay itinuturing na katumbas sa bisa ng humigit-kumulang 15 mg ng prednisolone. Sa mga bata - 100-600 mcg. Sa kaso ng banayad na hika, alinman sa pangmatagalang pangangasiwa ng medyo mababang dosis (maaaring magdulot ng pagpapatawad sa loob ng 5 taon o higit pa) o panandaliang pangangasiwa ng mataas na dosis ay posible. Ang pangmatagalang pangangasiwa ng mataas na dosis ay isinasagawa para sa mas malubhang mga kaso. Sa kasong ito, maaari mong gamitin ang gamot backcourt na may tumaas na dosis (200 mcg sa 1 hininga) ng beclomethasone. Kapag gumagamit ng napakataas na dosis ng ICS, ang isang proporsyonal na pagtaas sa epekto ay hindi sinusunod.

Ang mga side effect ay bihirang mangyari (kadalasan kung ang pang-araw-araw na dosis ay lumampas sa 1200 mcg) at higit sa lahat ay isang lokal na kalikasan: oropharyngeal candidiasis, mas madalas sa mga matatanda (sa kasong ito, ang sublingual nystatin ay inireseta 4 beses sa isang araw, ang pagbabanlaw ng mga gamot tulad ng chlorhexidine ay posible), dysphonia, tila dahil sa steroid myopathy ng larynx (bawasan ang dosis, bawasan ang speech load), ubo at pangangati ng respiratory tract mucosa.

Ang Beclomethasone ay may ilang mas bagong analogues:

Budesonide ( pulmicort, benacort) - humigit-kumulang 2-3 beses na mas aktibo kaysa sa beclomethasone, mahusay na tumagos sa mga cell; Ito ay isang long-acting na gamot. Ang Budesonide ay ang pinaka-lipophilic na ICS, na nagpapataas ng pagpapanatili nito sa bronchial mucosa. Kapag pinangangasiwaan sa pamamagitan ng isang nebulizer, ang gamot ay maaaring mapabuti ang sitwasyon na may talamak na laryngotracheobronchitis sa mga bata (false croup), na sinamahan din ng mga sintomas ng inis.

Minimal systemic absorption ay nabanggit para sa fluticasone propionate ( flixotide). Isang makapangyarihang gamot. Dahil sa relatibong kaligtasan, hanggang 2000 mcg bawat araw ay maaaring ireseta sa mas matinding hika.

Ang mga katamtamang dosis ay unang inireseta, na maaaring bawasan o dagdagan, ngunit ang kasalukuyang trend ay para sa paunang paggamot na may mataas (epektibong) dosis ng ICS na sinusundan ng pagbawas sa pagpapanatili. Bawasan ang dosis ng 25-50% pagkatapos ng tatlong buwan ng matatag na kondisyon ng pasyente.

Hindi pinapaginhawa ng ICS ang atake ng hika at hindi epektibo para sa status asthmaticus. Kung walang epekto, ang pasyente ay ginagamot ng systemic corticosteroids ayon sa mga pangkalahatang tuntunin.

Mga modernong gamot para sa mga bata Tamara Vladimirovna Pariyskaya

Inhaled glucocorticoids

Inhaled glucocorticoids

Ang mga glucocorticoid hormones, na ginagamit sa anyo ng mga paglanghap, ay may pangunahing lokal na epekto, binabawasan o inaalis ang bronchospasm, at nakakatulong na mabawasan ang pamamaga at pamamaga ng mga daanan ng hangin. Ginagamit ang mga ito para sa bronchial asthma, asthmatic, obstructive bronchitis kasama ang iba pang mga inhaled bronchospasmolytic na gamot (ventolin, salamol, berotec, atbp.).

Sa kasalukuyan ay may tatlong uri ng mga sistema ng paglanghap:

1. Metered dose inhaler (MDI) at MDI na may spacer.

2. Powder inhaler (PDI).

3. Nebulizer.

Sa isang nebulizer, ang likido ay na-convert sa "fog" (aerosol) sa ilalim ng impluwensya ng compressed air (compression nebulizer) o ultrasound (ultrasonic nebulizer). Kapag gumagamit ng isang nebulizer, ang gamot ay tumagos nang mabuti sa mas mababang respiratory tract at kumikilos nang mas epektibo. Ang mga nebulizer ay gumagamit ng parehong mga sangkap tulad ng iba pang mga inhaler, ngunit ang mga gamot para sa mga nebulizer ay magagamit sa mga espesyal na bote na may dropper o sa mga plastic ampoules.

Kapag nagrereseta ng mga gamot sa anyo ng mga paglanghap sa mga bata na higit sa 3 taong gulang, ang mouthpiece ng inhaler ay dapat nasa layo na 2-4 cm mula sa malawak na bukas na bibig. Ang balbula ay pinindot sa panahon ng malalim na paglanghap, ang pagbuga ay ginagawa pagkatapos ng 10-20 segundo. Ang tagal ng paglanghap ay 5 minuto. Ang pinakamababang agwat sa pagitan ng mga paglanghap ay 4 na oras. Ang tagal ng paggamit ng inhaled corticosteroids sa isang buong dosis ay nasa average na 3-4 na linggo, na may dosis ng pagpapanatili na inireseta para sa ilang buwan (hanggang 6 na buwan o higit pa).

Ang reference na libro ay nagpapakita ng mga sumusunod na inhaled glucocorticoids:

Aldecin Syn.: Arumet; Beclazon; Beklat; Beclomethasone dipropionate; Bekodisk; Baconase; Becotide; Plibekot 93

Beklazon 93, 135

Beklomet 137

Beconase 93, 138

Pulmicort 369

Flixotide Syn.: Cutivate; Flixonase; Fluticasone 462

Ang tekstong ito ay isang panimulang fragment.
Tinatalakay ng artikulo ang mga kadahilanan na nakakaimpluwensya sa antas ng pagiging epektibo at kaligtasan, mga tampok ng pharmacodynamics at pharmacokinetics ng modernong inhaled glucocorticosteroids, kabilang ang isang bagong inhaled glucocorticosteroid para sa merkado ng Russia - ciclesonide.

Ang bronchial asthma (BA) ay isang talamak na nagpapaalab na sakit ng mga daanan ng hangin, na nailalarawan sa pamamagitan ng nababaligtad na bronchial obstruction at bronchial hyperresponsiveness. Kasama ng pamamaga, at posibleng bilang isang resulta ng mga proseso ng pagpapanumbalik sa respiratory tract, nabuo ang mga pagbabago sa istruktura, na itinuturing bilang isang proseso ng bronchial remodeling (hindi maibabalik na pagbabago), na kinabibilangan ng hyperplasia ng mga cell ng goblet at mga glandula ng goblet ng submucosal layer, hyperplasia at hypertrophy ng makinis na kalamnan, nadagdagan ang vascularization ng layer ng submucosal layer, akumulasyon ng collagen sa mga lugar sa ibaba ng basement membrane, at subepithelial fibrosis.

Ayon sa internasyonal (Global Initiative for Asthma - "Global na diskarte para sa paggamot at pag-iwas sa bronchial hika", rebisyon 2011) at mga dokumento ng pambansang pinagkasunduan, ang inhaled glucocorticosteroids (ICS), na may anti-inflammatory effect, ay ang unang linya ng paggamot para sa katamtaman at malubhang bronchial hika.

Ang mga inhaled glucocorticosteroids, na may pangmatagalang paggamit, ay nagpapabuti o nag-normalize ng function ng baga, pagbabagu-bago sa araw sa peak expiratory flow na pagbaba, at ang pangangailangan para sa systemic glucocorticosteroids (GCS) ay nabawasan hanggang sa ganap na maalis ang mga ito. Sa pangmatagalang paggamit ng mga gamot, ang antigen-induced bronchospasm at ang pagbuo ng hindi maibabalik na sagabal sa daanan ng hangin ay pinipigilan, ang dalas ng mga exacerbations ng sakit, ang bilang ng mga ospital at pagkamatay ng mga pasyente ay nabawasan.
Ang mekanismo ng pagkilos ng inhaled glucocorticosteroids ay naglalayong isang antiallergic at anti-inflammatory effect ang epekto na ito ay batay sa mga mekanismo ng molekular ng dalawang yugto na modelo ng pagkilos ng GCS (genomic at extragenomic effect). Ang therapeutic effect ng glucocorticosteroids (GCS) ay nauugnay sa kanilang kakayahang pigilan ang pagbuo ng mga pro-inflammatory protein sa mga cell (cytokines, nitric oxide, phospholipase A2, leukocyte adhesion molecules, atbp.) at i-activate ang pagbuo ng mga protina na may isang anti- nagpapasiklab na epekto (lipocortin-1, neutral endopeptidase, atbp.).

Ang lokal na epekto ng inhaled glucocorticosteroids (ICS) ay ipinahayag sa pamamagitan ng pagtaas sa bilang ng mga beta-2 adrenergic receptor sa bronchial smooth muscle cells; isang pagbawas sa vascular permeability, isang pagbawas sa edema at pagtatago ng mucus sa bronchi, isang pagbawas sa bilang ng mga mast cell sa bronchial mucosa at isang pagtaas ng apoptosis ng eosinophils; nabawasan ang pagpapalabas ng mga nagpapaalab na cytokine ng T lymphocytes, macrophage at epithelial cells; pagbabawas ng hypertrophy ng subepithelial membrane at pagsugpo sa tissue specific at nonspecific hyperreactivity. Ang inhaled corticosteroids ay pumipigil sa paglaganap ng fibroblast at binabawasan ang synthesis ng collagen, na nagpapabagal sa rate ng pag-unlad ng sclerotic na proseso sa mga dingding ng bronchi.

Ang inhaled glucocorticosteroids (ICS), hindi katulad ng mga systemic, ay may mataas na selectivity, binibigkas na anti-inflammatory at minimal na aktibidad ng mineralocorticoid. Kapag pinangangasiwaan sa pamamagitan ng paglanghap, humigit-kumulang 10-50% ng nominal na dosis ay idineposito sa mga baga. Ang porsyento ng deposition ay nakasalalay sa mga katangian ng molekula ng ICS, sa sistema ng paghahatid ng gamot sa respiratory tract (uri ng inhaler) at sa pamamaraan ng paglanghap. Karamihan sa dosis ng ICS ay nilulunok, nasisipsip mula sa gastrointestinal tract (GIT) at mabilis na na-metabolize sa atay, na nagbibigay ng mataas na therapeutic index ng ICS.

Ang mga inhaled glucocorticosteroids (ICS) ay nag-iiba sa aktibidad at bioavailability, na nagbibigay ng ilang pagkakaiba-iba sa klinikal na bisa at kalubhaan ng mga side effect sa iba't ibang mga gamot sa pangkat na ito. Ang mga modernong inhaled glucocorticosteroids (ICS) ay may mataas na lipophilicity (para sa mas mahusay na pagtagos ng cell membrane), isang mataas na antas ng affinity para sa glucocorticoid receptor (GCR), na nagsisiguro ng pinakamainam na lokal na aktibidad na anti-namumula, at mababang systemic bioavailability, at samakatuwid, isang mababang posibilidad ng pagbuo ng mga sistematikong epekto.

Nag-iiba ang bisa ng ilang gamot kapag iba't ibang uri ng inhaler ang ginagamit. Sa pagtaas ng dosis ng ICS, ang anti-inflammatory effect ay tumataas, gayunpaman, simula sa isang tiyak na dosis, ang dosis-effect curve ay tumatagal sa anyo ng isang talampas, i.e. ang epekto ng paggamot ay hindi tumataas, at ang posibilidad na magkaroon ng mga side effect na katangian ng systemic glucocorticosteroids (GCS) ay tumataas. Ang pangunahing hindi kanais-nais na metabolic effect ng GCS ay:

1. stimulating effect sa gluconeogenesis (na nagreresulta sa hyperglycemia at glycosuria);
2. nabawasan ang synthesis ng protina at nadagdagan ang pagkasira ng protina, na ipinakita ng negatibong balanse ng nitrogen (pagbaba ng timbang, kahinaan ng kalamnan, pagkasayang ng balat at kalamnan, mga stretch mark, pagdurugo, pagpapahinto ng paglago sa mga bata);
3. muling pamamahagi ng taba, nadagdagan ang synthesis ng mga fatty acid at triglycerides (hypercholesterolemia);
4. aktibidad ng mineralocorticoid (humahantong sa isang pagtaas sa dami ng sirkulasyon ng dugo at isang pagtaas sa presyon ng dugo);
5. negatibong balanse ng calcium (osteoporosis);
6. pagsugpo ng hypothalamic-pituitary system, na nagreresulta sa pagbaba ng produksyon ng adrenocorticotropic hormone at cortisol (adrenal insufficiency).

Dahil sa ang katunayan na ang paggamot na may inhaled glucocorticosteroids (ICS), bilang isang panuntunan, ay pangmatagalan (at sa ilang mga kaso ay permanente) sa likas na katangian, ang pag-aalala ng mga doktor at pasyente tungkol sa kakayahan ng inhaled glucocorticosteroids na magdulot ng systemic side effects ay natural na tumataas. .

Mga paghahanda na naglalaman ng inhaled glucocorticosteroids

Ang mga sumusunod na inhaled glucocorticosteroids ay nakarehistro at naaprubahan para sa paggamit sa teritoryo ng Russian Federation: ang gamot na budesonide (suspensyon para sa nebulizer na ginamit mula sa 6 na buwan, sa anyo ng isang inhaler ng pulbos - mula 6 na taon), fluticasone propionate (ginamit mula sa 1 taon ), beclomethasone dipropionate (ginamit mula 6 na taon ), mometasone furoate (naaprubahan sa Russian Federation para sa mga batang higit sa 12 taong gulang) at ciclesonide (naaprubahan para sa mga batang higit sa 6 taong gulang). Ang lahat ng mga gamot ay napatunayang epektibo, gayunpaman, ang mga pagkakaiba sa istruktura ng kemikal ay nakakaapekto sa mga pharmacodynamic at pharmacokinetic na katangian ng ICS at, dahil dito, ang antas ng pagiging epektibo at kaligtasan ng gamot.

Ang pagiging epektibo ng inhaled glucocorticosteroids (ICS) ay pangunahing nakasalalay sa lokal na aktibidad, na tinutukoy ng mataas na affinity (affinity para sa glucocorticoid receptor (GCR), mataas na selectivity at tagal ng pagtitiyaga sa mga tisyu. Lahat ng kilalang modernong ICS ay may mataas na lokal na aktibidad ng glucocorticoid, na kung saan ay tinutukoy ng affinity ng ICS para sa GCR (karaniwan ay kung ihahambing sa dexamethasone, na ang aktibidad ay kinuha bilang 100) at binagong mga katangian ng pharmacokinetic.

Ang cyclesonide (affinity 12) at beclomethasone dipropionate (affinity 53) ay walang paunang pharmacological na aktibidad, at pagkatapos lamang ng paglanghap, pagpasok ng mga target na organo at pagkakalantad sa mga esterases, sila ay na-convert sa kanilang mga aktibong metabolite - descyclesonide at beclomethasone 17-monopropionate - at nagiging pharmacologically. aktibo. Ang affinity para sa glucocorticoid receptor (GCR) ay mas mataas para sa mga aktibong metabolites (1200 at 1345, ayon sa pagkakabanggit).

Ang mataas na lipophilicity at aktibong pagbubuklod sa respiratory epithelium, pati na rin ang tagal ng pagkakaugnay sa GCR, ay tumutukoy sa tagal ng pagkilos ng gamot. Ang lipophilicity ay nagdaragdag ng konsentrasyon ng inhaled glucocorticosteroids (ICS) sa respiratory tract, nagpapabagal sa kanilang paglabas mula sa mga tisyu, nagpapataas ng affinity at nagpapahaba ng koneksyon sa GCR, kahit na ang pinakamainam na lipophilicity ng ICS ay hindi pa natutukoy.

Ang lipophilicity ay pinaka-binibigkas sa ciclesonide, mometasone furoate at fluticasone propionate. Ang Ciclesonide at budesonide ay nailalarawan sa pamamagitan ng esterification na nangyayari sa intracellularly sa mga tisyu ng baga at ang pagbuo ng nababaligtad na conjugates ng descyclesonide at budesonide na may mga fatty acid. Ang lipophilicity ng conjugates ay maraming sampu-sampung beses na mas mataas kaysa sa lipophilicity ng buo na descyclesonide at budesonide, na tumutukoy sa tagal ng pananatili ng huli sa mga tisyu ng respiratory tract.

Ang mga epekto ng inhaled glucocorticosteroids sa respiratory tract at ang kanilang systemic effect ay higit na nakadepende sa inhalation device na ginamit. Isinasaalang-alang na ang mga proseso ng pamamaga at remodeling ay nangyayari sa lahat ng bahagi ng respiratory tract, kabilang ang mga distal na bahagi at peripheral bronchioles, ang tanong ay lumitaw tungkol sa pinakamainam na paraan ng paghahatid ng gamot sa mga baga, anuman ang estado ng bronchial patency at pagsunod sa pamamaraan ng paglanghap. Ang gustong laki ng butil ng inhaled na gamot, na tinitiyak ang pare-parehong pamamahagi nito sa malaki at malayong bronchi, ay 1.0-5.0 microns para sa mga matatanda, at 1.1-3.0 microns para sa mga bata.

Upang bawasan ang bilang ng mga error na nauugnay sa pamamaraan ng paglanghap, na humahantong sa pagbawas sa pagiging epektibo ng paggamot at pagtaas sa dalas at kalubhaan ng mga side effect, ang mga paraan ng paghahatid ng gamot ay patuloy na pinapabuti. Ang isang metered dose inhaler (MDI) ay maaaring gamitin kasabay ng isang spacer. Ang paggamit ng nebulizer ay epektibong makakapigil sa paglala ng bronchial asthma (BA) sa isang outpatient na setting, na binabawasan o inaalis ang pangangailangan para sa infusion therapy.

Ayon sa internasyonal na kasunduan sa pangangalaga ng ozone layer ng lupa (Montreal, 1987), ang lahat ng mga tagagawa ng mga inhaled na gamot ay lumipat sa CFC-free na mga anyo ng metered-dose aerosol inhaler (MDIs). Ang bagong propellant norflurane (hydrofluoroalkane, HFA 134a) ay makabuluhang naapektuhan ang laki ng butil ng ilang inhaled glucocorticosteroids (ICS), sa partikular na ciclesonide: isang makabuluhang proporsyon ng mga particle ng gamot ay may sukat na 1.1 hanggang 2.1 μm (mga extrafine na particle). Kaugnay nito, ang ICS sa anyo ng mga MDI na may HFA 134a ay may pinakamataas na porsyento ng pulmonary deposition, halimbawa, 52% para sa ciclesonide, at ang deposition nito sa peripheral na bahagi ng baga ay 55%.
Ang kaligtasan ng inhaled glucocorticosteroids at ang posibilidad na magkaroon ng systemic effect ay tinutukoy ng kanilang systemic bioavailability (pagsipsip mula sa gastrointestinal mucosa at pulmonary absorption), ang antas ng libreng bahagi ng gamot sa plasma ng dugo (nagbubuklod sa mga protina ng plasma) at ang antas ng hindi aktibo ng GCS sa panahon ng paunang pagpasa sa atay (pagkakaroon / kawalan ng mga aktibong metabolite).

Ang inhaled glucocorticosteroids ay mabilis na hinihigop mula sa gastrointestinal tract at respiratory tract. Ang pagsipsip ng mga glucocorticosteroids (GC) mula sa mga baga ay maaaring maimpluwensyahan ng laki ng mga nilalanghap na particle, dahil ang mga particle na mas maliit sa 0.3 μm ay idineposito sa alveoli at hinihigop sa sirkulasyon ng baga.

Kapag gumagamit ng metered dose aerosol inhaler (MDI), 10-20% lamang ng nalalanghap na dosis ang inihahatid sa respiratory tract, habang hanggang 90% ng dosis ay idineposito sa rehiyon ng oropharyngeal at nilalamon. Susunod, ang bahaging ito ng inhaled glucocorticosteroids (ICS), na hinihigop mula sa gastrointestinal tract, ay pumapasok sa hepatic bloodstream, kung saan ang karamihan sa gamot (hanggang 80% o higit pa) ay hindi aktibo. Ang ICS ay pumapasok sa systemic na sirkulasyon lalo na sa anyo ng mga hindi aktibong metabolite. Samakatuwid, ang systemic oral bioavailability para sa karamihan ng mga inhaled glucocorticosteroids (ciclesonide, mometasone furoate, fluticasone propionate) ay napakababa, halos zero.

Dapat tandaan na ang bahagi ng dosis ng ICS (humigit-kumulang 20% ​​ng nominal na kinuha na dosis, at sa kaso ng beclomethasone dipropionate (beclomethasone 17-monopropionate) - hanggang 36%), pumapasok sa respiratory tract at mabilis na hinihigop. , pumapasok sa sistematikong sirkulasyon. Bukod dito, ang bahaging ito ng dosis ay maaaring magdulot ng extrapulmonary systemic adverse effect, lalo na kapag ang mataas na dosis ng ICS ay inireseta. Ang hindi maliit na kahalagahan sa aspetong ito ay ang uri ng inhaler na ginagamit kasama ng ICS, dahil kapag ang tuyong budesonide powder ay nilalanghap sa pamamagitan ng Turbuhaler, ang pulmonary deposition ng gamot ay tumataas ng 2 beses o higit pa kumpara sa indicator para sa paglanghap mula sa isang MDI.

Para sa inhaled glucocorticosteroids (ICS) na may mataas na bahagi ng inhaled bioavailability (budesonide, fluticasone propionate, beclomethasone 17-monopropionate), maaaring tumaas ang systemic bioavailability sa pagkakaroon ng mga nagpapaalab na proseso sa mucous membrane ng bronchial tree. Ito ay itinatag sa isang paghahambing na pag-aaral ng mga sistematikong epekto batay sa antas ng pagbawas sa plasma cortisol pagkatapos ng isang solong paggamit ng budesonide at beclomethasone propionate sa isang dosis ng 2 mg sa 22 oras sa malusog na mga naninigarilyo at hindi naninigarilyo. Dapat pansinin na pagkatapos ng paglanghap ng budesonide, ang mga antas ng cortisol sa mga naninigarilyo ay 28% na mas mababa kaysa sa mga hindi naninigarilyo.

Ang inhaled glucocorticosteroids (ICS) ay may medyo mataas na pagbubuklod sa mga protina ng plasma; para sa ciclesonide at mometasone furoate ang relasyon na ito ay bahagyang mas mataas (98-99%) kaysa para sa fluticasone propionate, budesonide at beclomethasone dipropionate (90, 88 at 87%, ayon sa pagkakabanggit). Ang inhaled glucocorticosteroids (ICS) ay may mabilis na clearance, ang halaga nito ay humigit-kumulang kapareho ng dami ng hepatic na daloy ng dugo, at ito ay isa sa mga dahilan para sa minimal na pagpapakita ng systemic na hindi kanais-nais na mga epekto. Sa kabilang banda, ang mabilis na clearance ay nagbibigay ng ICS ng mataas na therapeutic index. Ang pinakamabilis na clearance, na lumalampas sa rate ng hepatic na daloy ng dugo, ay natagpuan sa descyclesonide, na tumutukoy sa mataas na profile ng kaligtasan ng gamot.

Kaya, maaari nating i-highlight ang mga pangunahing katangian ng inhaled glucocorticosteroids (ICS), kung saan ang kanilang pagiging epektibo at kaligtasan ay pangunahing nakasalalay, lalo na sa pangmatagalang therapy:

1. isang malaking proporsyon ng mga pinong particle, na tinitiyak ang mataas na pagtitiwalag ng gamot sa malalayong bahagi ng mga baga;
2. mataas na lokal na aktibidad;
3. mataas na lipophilicity o ang kakayahang bumuo ng mga taba conjugates;
4. mababang antas ng pagsipsip sa sistematikong sirkulasyon, mataas na pagbubuklod sa mga protina ng plasma at mataas na hepatic clearance upang maiwasan ang pakikipag-ugnayan ng GCS sa GCR;
5. mababang aktibidad ng mineralocorticoid;
6. mataas na pagsunod at kadalian ng dosing.

Cyclesonide (Alvesco)

Ang Ciclesonide (Alvesco), isang non-halogenated inhaled glucocorticosteroid (ICS), ay isang prodrug at, sa ilalim ng pagkilos ng mga esterases sa tissue ng baga, ay na-convert sa isang pharmacologically active form - descyclesonide. Ang desciclesonide ay may 100 beses na mas mataas na pagkakaugnay para sa glucocorticoid receptor (GCR) kaysa sa ciclesonide.

Ang reversible conjugation ng descyclesonide na may mataas na lipophilic fatty acid ay nagsisiguro sa pagbuo ng isang drug depot sa tissue ng baga at pagpapanatili ng isang epektibong konsentrasyon sa loob ng 24 na oras, na nagpapahintulot sa Alvesco na magamit isang beses sa isang araw. Ang aktibong molekula ng metabolite ay nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na pagkakaugnay, mabilis na pagkakaugnay at mabagal na dissociation sa glucocorticoid receptor (GCR).

Ang pagkakaroon ng norflurane (HFA 134a) bilang propellant ay nagsisiguro ng malaking proporsyon ng mga extra-fine particle ng gamot (laki mula 1.1 hanggang 2.1 microns) at mataas na deposition ng aktibong substance sa maliit na respiratory tract. Isinasaalang-alang na ang mga proseso ng pamamaga at remodeling ay nangyayari sa lahat ng bahagi ng respiratory tract, kabilang ang mga distal na bahagi at peripheral bronchioles, ang tanong ay lumitaw tungkol sa pinakamainam na paraan ng paghahatid ng gamot sa mga baga, anuman ang estado ng bronchial patency.

Sa isang pag-aaral ni T.W. de Vries et al. Gamit ang laser diffraction analysis at ang paraan ng iba't ibang inspiratory flow, ang naihatid na dosis at laki ng particle ng iba't ibang inhaled glucocorticosteroids ICS ay inihambing: fluticasone propionate 125 μg, budesonide 200 μg, beclomethasone (HFA) 100 μg at ciclesonide 160 μg.

Ang average na laki ng aerodynamic na butil ng budesonide ay 3.5 µm, fluticasone propionate - 2.8 µm, beclomethasone at ciclesonide - 1.9 µm. Ang ambient air humidity at inspiratory flow rate ay walang makabuluhang epekto sa laki ng butil. Ang Ciclesonide at beclomethasone (BFA) ay may pinakamalaking bahagi ng mga pinong particle na may sukat mula 1.1 hanggang 3.1 μm.

Dahil sa ang katunayan na ang ciclesonide ay isang hindi aktibong metabolite, ang oral bioavailability nito ay may posibilidad na zero, at ginagawang posible upang maiwasan ang mga lokal na hindi kanais-nais na epekto tulad ng oropharyngeal candidiasis at dysphonia, na ipinakita sa isang bilang ng mga pag-aaral.

Ang Ciclesonide at ang aktibong metabolite nito na descyclesonide, kapag inilabas sa systemic na sirkulasyon, ay halos ganap na nakagapos sa mga protina ng plasma (98-99%). Sa atay, ang descyclesonide ay inactivate ng enzyme CYP3A4 ng cytochrome P450 system sa hydroxylated inactive metabolites. Ang Ciclesonide at descyclesonide ay may pinakamabilis na clearance sa mga inhaled glucocorticosteroids (ICS) (152 at 228 l/h, ayon sa pagkakabanggit), ang halaga nito ay makabuluhang lumampas sa rate ng hepatic na daloy ng dugo at nagbibigay ng isang mataas na profile ng kaligtasan.

Ang mga isyu sa kaligtasan ng inhaled glucocorticosteroids (ICS) ay pinaka-nauugnay sa pediatric practice. Ang isang bilang ng mga internasyonal na pag-aaral ay nagtatag ng mataas na klinikal na efficacy at isang mahusay na profile ng kaligtasan ng ciclesonide. Dalawang magkaparehong multicenter, double-blind, placebo-controlled na pag-aaral na sumusuri sa kaligtasan at bisa ng Alvesco (ciclesonide) kasama ang 1,031 bata na may edad 4–11 taon. Ang paggamit ng ciclesonide 40, 80 o 160 mcg isang beses araw-araw sa loob ng 12 linggo ay hindi pinigilan ang pag-andar ng hypothalamic-pituitary-adrenal axis at hindi binago ang antas ng cortisol sa 24 na oras na ihi (kumpara sa placebo). Sa isa pang pag-aaral, ang paggamot na may ciclesonide sa loob ng 6 na buwan ay hindi nagresulta sa isang makabuluhang pagkakaiba sa istatistika sa linear na rate ng paglago sa mga bata sa aktibong grupo ng paggamot at ang pangkat ng placebo.

Ang extrafine na laki ng particle, mataas na pulmonary deposition ng ciclesonide at pagpapanatili ng epektibong konsentrasyon sa loob ng 24 na oras, sa isang banda, mababang oral bioavailability, mababang antas ng libreng bahagi ng gamot sa plasma ng dugo at mabilis na clearance, sa kabilang banda, ay nagbibigay ng isang mataas na therapeutic index at isang magandang profile sa kaligtasan ng Alvesco. Ang tagal ng pagtitiyaga ng ciclesonide sa mga tisyu ay tumutukoy sa mataas na tagal ng pagkilos nito at ang posibilidad ng solong paggamit bawat araw, na makabuluhang pinatataas ang pagsunod ng pasyente sa gamot na ito.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova