Анализ на интерлейкин 28 в. Фундаментальные исследования
Роль полиморфизмов гена Интерлейкина 28В в прогнозах лечения вирусного гепатита С.
Как показали исследования последних лет, особое влияние на результат лечения, а также возможность самостоятельного выздоровления при заражении вирусом гепатита С, оказывают генетические факторы, особенно полиморфизмы гена интерлейкина 28В.
Интерлейкин 28В является представителем интерферонов-лямбда, или интерферонов 3 типа, обладающих сильным противовирусным действием и подавляющих репликацию вируса гепатита С. Были изучены полиморфизмы гена интерлейкина 28В, связанные с устойчивым вирусологическим ответом. При определенных генотипах достижение устойчивого вирусологического ответа достигается в 2 раза чаще .
Для оценки прогноза гепатита С чаще всего используются два основных полиморфизма: rs12979860 и rs8099917. В зависимости от нуклеотидов в этих локусах, выделены аллели C (цитозин), T (тимин), G (гуанин) и соответствующие генотипы: для аллели rs12979860 - СС, СТ, ТТ, а также ТТ, ТG, GG для аллелей rs8099917.
Получены данные, что генотип интерлейкина 28В является независимым и наиболее достоверным фактором, влияющим на частоту раннего и устойчивого вирусологического ответа на ПВТ среди других факторов прогноза . При этом полиморфизмы rs12979860 отвечают за получение ответа, а полиморфизмы rs8099917 тесно связаны с отсутствием ответа на ПВТ.
Более успешные результаты ПВТ получены у больных с генотипами СС rs1297960 и ТТ rs8099917 – более 70 %, по сравнению с генотипами rs1297960 СТ и ТТ и генотипами rs8099917 GT и GG – около 30 %.
Определение полиморфизмов интерлейкина 28В позволяют прогнозировать вероятность достижения УВО с чувствительностью более 60 % и специфичностью около 80 %. Благоприятными аллелями являются rs1297960 CC и rs8099917 ТТ. Все другие генотипы определяют отрицательный прогноз.
Благоприятные генотипы часто ассоциируются с большей воспалительной активностью и стадией фиброза. Кроме того, отмечена связь полиморфизма rs12979860 Т с возникновением гепатоцеллюлярной карциномы. Носительство этого аллеля расценивается как независимый фактор риска в сочетании с другими известными факторами риска.
Определение генотипа интерлейкина 28В и учет других неблагоприятных факторов прогноза противовирусной терапии позволяет искать пути повышения эффективности лечения сразу при назначении терапии. Было показано, что увеличение дозы интерферона в 2 раза у пациентов с неблагоприятным генотипом интерлейкина 28В увеличивало эффективность лечения и снижало количество рецидивов значительно в меньшей степени, чем увеличение длительности лечения до 72 недель. Более того, у больных с благоприятным генотипом и быстрым вирусологическим ответом возможно укорочение сроков лечения до 24 недель.
Таким образом, связь генотипов интерлейкина 28В с достижением устойчивого вирусологического ответа достоверна. Изучение полиморфизма гена интерлейкина 28В наряду с другими факторами прогноза дает возможность более четко определить прогноз течения инфекции и эффективности лечения. Это важный шаг к индивидуализированной противовирусной терапии, позволяющий индивидуально определять сроки лечения и дозы препаратов, и не только увеличивая их, но и уменьшая.
Как показали исследования последних лет, особое влияние на результат лечения, а такжевозможность самостоятельного выздоровления при заражении ,оказывают генетические факторы, особенно полиморфизмы гена интерлейкина 28В.
Интерлейкин 28В является представителем интерферонов-лямбда, илиинтерферонов 3типа, обладающих сильным противовирусным действием и подавляющих репликациювируса гепатита С. Были изучены полиморфизмы гена интерлейкина 28В, связанные сустойчивым вирусологическим ответом. При определенных генотипах достижениеустойчивого вирусологического ответа достигается в 2 раза чаще.Основную роль при инфицировании гепатитом С играют две однонуклеотидные замены:
Замена цитозина на тимин (C>T), имеющая обозначениеrs12979860 в базе данных dbSNPнационального центра биотехнологической информации США (National Center forBiotechnological Information, NCBI).
Замена тимина на гуанин (T>G), имеющая обозначение rs8099917
В зависимости от нуклеотидов в этих локусах, выделены аллели C (цитозин), T (тимин), G(гуанин) и соответствующие генотипы: для аллели rs12979860 – СС, СТ, ТТ, а также ТТ, ТG, GGдля аллелей rs8099917.Получены данные, чтогенотип интерлейкина 28В являетсянезависимым и наиболее достоверным фактором, влияющим на частоту раннего иустойчивого вирусологического ответа наПВТ(противовирусная терапия)среди другихфакторов прогноза.При этом полиморфизмы rs12979860 отвечают за получение ответа, аполиморфизмы rs8099917 тесно связаны с отсутствием ответа на ПВТ.На основании этого рекомендуется следующийалгоритм обследованияприподготовке клечению.
Определение генотипа пациента по IL28B может изменить алгоритм принятия решения олечении путем изменения длительности, как стандартного курса терапии ПЕГ ИФН/РИБ, таки длительности тройной терапии ХГС. Оптимизация терапии позволит избежать многихдополнительных проблем при лечении пациентов с высокой вероятностьюположительного ответа при назначении терапии (избежатьдополнительных побочныхэффектов и дополнительных затрат на тройную терапию, с включениемингибиторовпротеазы – телапревира и боцепревира)
Определение генотипа пациента по IL28B может изменить алгоритм принятия решения олечении путем изменения длительности, как стандартного курса терапии ПЕГ ИФН/РИБ, таки длительности тройной терапии ХГС. Оптимизация терапии позволит избежать многихдополнительных проблем при лечении пациентов с высокой вероятностьюположительного ответа при назначении терапии (избежатьдополнительных побочныхэффектов и дополнительных затрат на тройную терапию, с включениемингибиторов протеазы – телапревира и боцепревира)
21 ФБУН «Федеральный научный центр медикопрофилактических технологий управления рисками здоровью населения Роспотребнадзора»
2 ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России
3 ГУЗ «Краевая клиническая инфекционная больница»
Цель исследования. Изучить взаимосвязь лабораторных маркеров цитолиза, холестаза, фиброза, регенерации печени и полиморфизма гена интерлейкина 28В (IL28B) в участке rs12979860 у больных хроническим гепатитом С (ХГС). Материал и методы. Обследовано 100 больных ХГС и 90 здоровых доноров. В сыворотке крови оценивали функциональные печеночные тесты, концентрацию гиалуроновой кислоты, альфа-фетопротеина методом иммуноферментного анализа, уровень вирусной нагрузки и полиморфизм гена IL28В (rs12979860) методом полимеразной цепной реакции. Результаты. У пациентов с ХГС выявлены синдромы цитолиза, холестаза, а медиана концентрации гиалуроновой кислоты и альфа-фетопротеина более чем в 2 раза превышала уровни этих показателей в группе контроля (р = 0,004 и р = 0,0001). В целом не было установлено статистически значимого отличия частот генотипов и аллелей IL28В (rs12979860) между группами здоровых лиц и больных ХГС. Тем не менее у 71,4 % больных гепатитом имелось неблагоприятное сочетание генотипов СТ и ТТ и соответственно потенциальный риск развития отрицательного ответа на противовирусную терапию с максимальным его проявлением у гомозигот ТТ. При корреляционном анализе минорный аллель Т гена IL-28В продемонстрировал достоверные взаимосвязи с аланиновой (r = 0,25, р = 0,02) и аспарагиновой (r = 0,22, р = 0,019) трансаминазами, прямым билирубином (r = 0,25, р = 0,02), гиалуроновой кислотой (r = 0,17, р = 0,03), альфа-фетопротеином (r = 0,25, р = 0,02), уровнем вирусной нагрузки (r = 0,25, р = 0,021). Заключение. Полиморфизм гена IL-28В ассоциирован с тяжестью поражения печени у больных ХГС.
хронический гепатит С
полиморфизм гена интерлейкина 28В
синдром цитолиза
холестаза
гиалуроновая кислота
альфа-фетопротеин
1. Абдурахманов Д.Т. Перспективы в лечении хронического гепатита С // Клиническая гепатология. – 2010. – № 3. – С. 3–9.
2. Симанкова Т.В., Гармаш И.В., Аришева О.С., Манухина Н.В. Полиморфизм гена ИЛ-28В как предиктор ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С // Клин. фармакол. тер. – 2012. – № 21 (1). – С. 17–22.
3. Щёкотова А.П. Взаимосвязь маркеров эндотелиальной дисфункции и фиброза печени с вирусной нагрузкой при хроническом вирусном гепатите С // Современные проблемы науки и образования (электронный журнал). 2012. № 1. URL: www.science-education.ru/101-5458.
4. Agúndez J.A., García-Martin E., Maestro M.L., Cuenca F., Martínez C., et al. Relation of IL28B Gene Polymorphism with Biochemical and Histological Features in Hepatitis C Virus-Induced Liver Disease. http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0037998.
5. Eurich D., Boas-Knoop S., Bahra M., Neuhaus R., Somasundaram R., Neuhaus P., Neumann U., Seehofer D. Role of IL28B polymorphism in the development of hepatitis C virus-induced hepatocellular carcinoma, graft fibrosis, and posttransplant antiviral therapy. Transplantation/ 2012 Mar 27;93(6):644–9.
6. Ge D., Fellay J., Thompson A. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. 2009. Vol. 461. рр. 399–401.
7. McCarthy J., Li J., Thompson A. Replicated association between an IL28B gene variant and a sustained response to pegylated interferon and ribavirin // Gastroenterology. 2010. Vol. 138. рр. 2307–2314.
8. Moliner L., Pontisso P., De Salvo G.L. et al. Serum and liver HCV RNA levels in patients with chronic hepatitis C: correlation with clinical and histological features // Gut. 1998. Vоl. 42. рр. 856–860.
9. Perz J., Armstrong G., Farrington L. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide // J. Hepatol. 2006. Vol. 45 (4). рр. 529–538.
10. Stattermayer A.F., Stauber R., Hofer H., Rutter K. et al. Влияние генотипа IL28B на ранний и устойчивый вирусологические ответы у ранее не леченных больных хроническим гепатитом C // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2011. Т. 4. № 3. http://health.elsevier.ru / journals.
11. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus // Nature. 2009. Vol. 461(7265). рр. 798–801.
Вирусный гепатит С входит в число социально значимых заболеваний и является одной из основных причин хронической болезни печени. По оценкам ВОЗ, в мире 170 млн людей, или 3 % населения, инфицированы вирусом гепатита С (HCV) . В настоящее время «золотым стандартом» противовирусной терапии хронического гепатита С (ХГС) является пегилированный интерферон в сочетании с рибавирином. Комбинированная противовирусная терапия обеспечивает устойчивый вирусологический ответ в среднем у 50-60 % больных хроническим гепатитом С, в том числе у 40-50 % пациентов с генотипом 1 HCV и 70-80 % - с генотипами 2 и 3. Индивидуальный подход к лечению, своевременная профилактика и коррекция нежелательных явлений повышают эффективность лечения, однако почти в 40 % случаев противовирусная терапия оказывается неэффективной . Появился генетический маркер, позволяющий отчасти прогнозировать ее результат: полиморфизм гена интерлейкина 28В (IL28B) определяет в известной степени чувствительность иммунной системы пациента к стимуляции интерфероном .
В 2009 г. D. Ge и соавт. обнаружили в 19 хромосоме однонуклеотидную замену в IL28В, которая с учетом локализации была обозначена как rs12979860. В зависимости от азотистого основания, располагающегося в данном локусе, были выделены 2 аллеля: rs12979860 С (цитозин) и rs12979860 Т (тимин). Исходя из комбинации аллелей, возможны 3 генотипических варианта полиморфизма гена IL28В: СС, СТ и ТТ. В зависимости от частоты в популяции аллель rs12979860 С является мажорным, т.е. встречающимся чаще, а аллель rs12979860 Т - минорным . Доказано, что частота позитивного ответа на противовирусную терапию выше у пациентов с генотипами rs12979860 СС (70,5 %) и ниже у пациентов с генотипами rs12979860 СТ и ТТ (32,0 % и 23,3 % соответственно) . Носительство аллеля Т, повышающее вероятность отрицательного ответа на противовирусную терапию, имеет большее значение, чем «защитный эффект» аллеля С. Тем не менее генотип СС способствует элиминации вируса. Определение полиморфизма гена IL28В позволило прогнозировать вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа с чувствительностью 65 % и специфичностью 78 % для маркера rs12979860 этого гена .
Определение генетического полиморфизма этого маркера имеет наибольшее значение для пациентов с генотипом 1 HCV, учитывая более низкую частоту ответа на стандартную противовирусную терапию. В некоторых исследованиях не было выявлено четкой связи между полиморфизмом IL28В и частотой устойчивого вирусологического ответа у таких пациентов . Определение генотипа IL28В имеет большое значение для оценки потенциального ответа на противовирусную терапию и отбора пациентов, у которых возможны более короткие курсы лечения. В целом полиморфизм IL28В - это один из факторов, позволяющих индивидуализировать лечение хронического гепатита С . В литературе есть данные о том, что полиморфизм гена IL28В ассоциирован развитием с гепатоцеллюлярной карциномы, индуцированной HCV . Таким образом, представляется интересным изучение взаимосвязи полиморфизма этого гена с тяжестью поражения печени, в частности, с нарушениями функциональных печеночных проб, лабораторными тестами фиброза и регенерации печени, что поможет уточнить роль полиморфизма IL28В в патогенезе и прогрессировании ХГС.
Цель исследования - изучить взаимосвязь лабораторных маркеров цитолиза, холестаза, гиалуроновой кислоты (ГК), альфа-фетопротеина (АФП), уровня вирусной нагрузки (ВН) и генетического полиморфизма IL28B в участке rs12979860 у больных ХГC.
Материалы и методы исследования
Обследовано 100 пациентов с ХГС в фазе реактивации, госпитализированных в Пермскую краевую инфекционную клиническую больницу для начала проведения комбинированной противовирусной терапии. Средний возраст больных составил 38,3 ± 10,4 года, из них 48 мужчин и 52 женщины. Этиологическая верификация диагноза проводилась качественным и количественным определением в крови у пациентов РНК HCV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также серологических маркеров HCV. По генотипу HCV пациенты с ХГС разделились следующим образом: генотип 1 определен у 56 % больных, генотип 2 и 3 - у 44 %. Сопоставимая по полу контрольная группа включала 90 практически здоровых (доноров) лиц со средним возрастом 36,3 ± 7,9 лет, не имеющих заболеваний печени.
Биохимические показатели в сыворотке крови определяли на автоматическом анализаторе «Architect-4000» (США). Уровень ГК - прямого маркера фиброза печени ‒ в сыворотке крови оценивали с помощью набора ВСМ Diagnostics методом иммуноферментного анализа на анализаторе «Stat-Fax» (США) у 76 больных. Концентрацию АФП в сыворотке крови исследовали методом иммунохемилюминисцентного анализа с помощью набора «AFP» (Siemens) на анализаторе «Immulitе-1000» (Германия) у 44 больных. В группе контроля концентрацию ГК и АФП исследовали у 20 практически здоровых лиц.
Для выявления полиморфных вариантов маркера rs12979860 гена IL28B использовали аллель-специфическую ПЦР с детекцией продуктов в режиме реального времени. Дизайн праймеров и зондов осуществляли сотрудники ЗАО «Синтол» (г. Москва) Термоциклирование проводили на детектирующем амплификаторе «CFХ-96» Bio-Rad Laboratories, Inc. (США). Для определения генотипов указанного гена у всех пациентов с ХГС и 90 здоровых доноров проводилось выделение ДНК из цельной венозной крови, предварительно стабилизированной ЭДТА.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica 7.0 (StatSoft). Проверку распределения результатов поводили по критерию Колмогорова‒Смирнова. Для описания полученных количественных признаков данные представляли в виде медианы (Ме) и 25 и 75 перцентиля, минимума (min) и максимума (max). Так как распределение показателей ГК и АФП отклонялось от нормального, для оценки значимости различий независимых групп использовали непараметрический критерий Манна‒Уитни. Для описания соотношения частот генотипов и аллелей генов использовали равновесие Харди‒Вайнберга. Исследуемые группы находились в равновесном (устойчивом) состоянии по частотам генотипов изученного гена (р > 0,05). Различия в двух популяциях рассчитывались по отношению шансов (OR) с использованием подхода «случай-контроль» для различных моделей наследования: аддитивной, общей, мультипликативной, доминантной и рецессивной и считались достоверными при р < 0,05. Количественная оценка линейной связи между двумя независимыми величинами определялась с использованием коэффициента ранговой корреляции по Спирмену (r). Значимость взаимосвязей и различия между выборками считались достоверными при значении для р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
С учетом биохимических показателей крови у пациентов с ХГС был выявлен синдром цитолиза, который характеризовался увеличением в сыворотке крови активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой трансаминаз (АСТ), мезенхимально-воспалительный синдром (увеличение тимоловой пробы) и синдром холестаза (повышение активности щелочной фосфатазы, прямого билирубина).
В группе больных ХГС отмечено повышенное содержание ГК, что отражает активацию фиброза на фоне хронического воспаления печени, при этом медиана концентрации ГК в крови в 2 раза превышала уровень показателя в группе контроля (р = 0,01) (табл. 1). Концентрация АФП как маркера регенерации гепатоцитов у больных ХГС также была достоверно выше, чем в контрольной группе.
Вирусемия у больных ХГС демонстрировала большие разбросы показателей ВН. Уровень ВН у больных в 70 % был высокий - выше 2∙106 копий/мл, в 30 % случаев низкий - ниже 2∙106 копий/мл. При этом минимальная вирусемия составила 0,022∙106, максимальная - 8800∙106 копий/мл. Вариабельность вирусемии в группе обследованных при реактивации ХГС согласуется с литературными данными .
Таблица 1
Гиалуроновая кислота и альфа-фетопротеин у больных ХГС и в группе контроля
Примечание. р - значимость различий показателя в исследуемых группах рассчитана по тесту Манна-Уитни.
В настоящем исследовании мы проанализировали однонуклеотидную замену (SNP) в гене IL-28В (rs12979860) у 190 человек (90 доноров без хронических заболеваний печени и 100 пациентов с ХГС).
Распространенности гомозигот по аллелю С (СС) в группе здоровых и больных ХГС достоверно не отличались (χ2 = 0,61; р = 0,44) и составили соответственно 42 и 36 % (рисунок). Встречаемость патологических гомозигот ТТ в группе здоровых и больных ХГС составила соответственно 6 и 8 % (χ2 = 0,35; р = 0,55). В обеих группах преобладали гетерозиготы СТ (χ2 = 0,79; р = 0,67). Соотношение частот аллелей изучаемого маркера в исследуемых группах также не характеризовалось различием. Встречаемость патологического минорного аллеля Т в группе с ХГС составила 36 %, в группе контроля 32 % (χ2 = 0,64; р = 0,42). Полученные результаты по встречаемости генотипов и аллелей IL-28В (rs12979860) как для здоровых лиц, так и в группе ХГС среди популяции Пермского края практически не отличаются от данных других авторов. В частности, в России распространенность протективного аллеля С в популяции составляет 61-64 %, в наших исследованиях - 64 % у больных ХГС и 61 % в группе контроля . Таким образом, в ходе исследования не было установлено статистически значимого отличия частот генотипов и аллелей маркера IL-28В (rs12979860) между группами здоровых индивидуумов и лиц с ХГС. В группе больных ХГС частота аллеля риска Т составила 0,359, что достоверно не отличалось от его частоты 0,319 среди здоровых. Из 56 больных, инфицированных HCV-1, у 40 человек было выявлено неблагоприятное сочетание генотипов rs12979860 СТ и ТТ (35 и 5 соответственно), что значимо отличалось от группы контроля (χ2 = 4,55; р = 0,03). Таким образом, потенциальный риск развития неустойчивого вирусологического ответа при 1 генотипе HCV составил 71,4 %.
Распространенность генотипов и аллелей полиморфизма гена IL-28В (rs12979860) у больных ХГС и в группе контроля
При корреляционном анализе минорный аллель Т гена IL-28В (rs12979860) продемонстрировал достоверные взаимосвязи с функциональными печеночными тестами: АЛТ, АСТ, общим и прямым билирубином, что указывает на взаимосвязь полиморфизма гена и тяжести поражения печени. Эти данные также свидетельствуют о неблагоприятном влиянии выраженности цитолиза и холестаза на прогноз противовирусной терапии (табл. 2). Полученные результаты согласуются с данными исследования Agundez J.A. и соавт. (2009), которые выявили взаимосвязь генного полиморфизма с АЛТ, гамма-глютамилтранспептидазой, соотношением АСТ/АЛТ .
Таблица 2
Взаимосвязи минорного аллеля Т гена IL-28В (rs12979860) с функциональными печеночными пробами, гиалуроновой кислотой и альфа-фетопротеином при ХГС
Примечания: r - взаимосвязь показателей; р - значимость корреляции.
Положительная достоверная корреляция аллеля Т и ГК указывает на то, что исследуемый ген может быть оценен как фактор прогрессирования фиброза печени. Корреляция с АФП предполагает также взаимосвязь полиморфизма гена с более выраженным поражением печени и риском гепатокарциномы. Eurich D. и соавт. (2012) выявили связь IL-28В с АФП при гепатокарциноме на фоне ХГС и с прогрессированием фиброза у пациентов с HCV-инфекцией после трансплантации печени . Взаимосвязь аллеля Т с уровнем ВН может свидетельствовать о более тяжелом поражении гепатоцитов у пациентов с ХГС, что согласуется с выявленной взаимосвязью ГК и степени вирусемии . В целом выявленные взаимосвязи минорного аллеля Т гена с изученными тестами указывают на тот факт, что генетический полиморфизм IL-28В может реализоваться опосредованно через ряд параметров, участвующих в патогенезе ХГС и оказывающих влияние на эффективность противовирусной терапии. К этим факторам относятся наличие синдромов цитолиза и холестаза, выраженность фиброза печени, активация регенерации гепатоцитов и уровень ВН.
Таким образом, полиморфизм гена IL-28В (rs12979860) ассоциирован с тяжестью поражения печени у больных ХГС, что необходимо учитывать для решения вопроса об оптимизации лечения при неблагоприятном сочетании этих факторов, в особенности у пациентов с носительством минорного аллеля Т.
1. У пациентов с ХГС в фазе реактивации выявлено повышение ГК и АФП, что свидетельствует об активации фиброза и регенерации в печени.
2. В ходе исследования не было установлено статистически значимого отличия частоты встречаемости генотипов и аллелей гена IL-28В (rs12979860) между группами здоровых индивидуумов и больных ХГС с различными генотипами вируса.
3. У 71,4 % больных, зараженных HCV-1, имело место неблагоприятное сочетание генотипов rs12979860 СТ и ТТ и соответственно потенциальный риск развития отрицательного ответа на противовирусную терапию с максимальным его проявлением у гомозигот ТТ.
4. У больных ХГС выявлена взаимосвязь минорного аллеля Т гена IL-28В (rs12979860) со степенью выраженности синдромов цитолиза и холестаза, маркерами фиброза и регенерации печени, а также с уровнем вирусемии.
5. Больным ХГС с 1 генотипом HCV для определения прогноза противовирусной терапии и решения вопроса оптимизации лечения необходимо оценивать совокупность факторов: выраженность цитолиза и холестаза, концентрацию ГК, АФП и исходный уровень виремии, в особенности у пациентов с носительством минорного аллеля Т гена IL-28В.
Рецензенты:
Устинова О.Ю., д.м.н., профессор, заместитель директора по лечебной работе, ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», г. Пермь;
Гейн С.В., д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории биохимии развития микроорганизмов Института экологии и генетики микроорганизмов УРО РАН, г. Пермь.
Работа поступила в редакцию 16.12.2013.
Библиографическая ссылка
Булатова И.А., Кривцов А.В., Щёкотова А.П., Ларионова Г.Г., Щёкотов В.В. ВЗАИМОСВЯЗЬ ТЯЖЕСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ С ПОЛИМОРФИЗМОМ ГЕНА ИНТЕРЛЕЙКИНА 28В У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 12-2. – С. 186-190;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=33301 (дата обращения: 01.02.2020). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»Маркер связан с генетической резистентностью к вирусным инфекциям и эффективностью лечения хронического гепатита С препаратами рибавирин («Ребетол») и PEG-интерферон («ПегИнтрон»).
Название гена
IL28B OMIM - *607402
Локализация гена на хромосоме
Функция гена
Ген IL28B кодирует белок интерферон-лямбда-3, который является лигандом цитокинового рецептора II класса. IL28B запускает JAK/STAT-сигнальный каскад, передающий информацию от внеклеточных полипептидных сигналов к промоторам генов-мишеней, блокируя синтез вирусных белков.
Генетический маркер rs12979860
Участок ДНК в регуляторной области гена IL28B, в котором происходит замена нуклеотида цитозин (С) на тимин (Т), обозначается как генетический маркер g.39738787C>T или rs12979860.
Rs12979860 - обозначение однонуклеотидного полиморфизма по базе данных NCBI.
Возможные генотипы
Частота встречаемости в популяции
Частота встречаемости минорного (Т) аллеля в европейской популяции составляет 32 %.
Ассоциация маркера с заболеваниями
Маркер связан с генетической резистентностью к вирусным инфекциям и эффективностью лечения хронического гепатита С препаратами рибавирин («Ребетол») и PEG-интерферон («ПегИнтрон»). Полиморфизм IL28B определяет как вероятность самопроизвольной элиминации вируса, так и ответ на противовирусную терапию. Анализ назначается:
Перед началом терапии хронического гепатита С - прогнозирование ответа на лечение;
При выборе тактики лечения хронического гепатита С.
Описание
Вирус гепатита С в основном передаётся через кровь. Им поражено около 3 % населения мира. Инфекция вызывает острый гепатит и характеризуется отсутствием достаточного иммунного ответа. В 50-80 % случаев он переходит в хроническую форму и приводит к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме.
В настоящее время в качестве противовирусной терапии (ПВТ) гепатита С наиболее часто применяется сочетание двух препаратов - интерферона-альфа («PEG-интерферона») и рибавирина, что подтверждается международными исследованиями и клинической практикой.
Основной задачей противовирусной терапии является профилактика цирроза печени и гепатокарциномы. Курс лечения хронического вирусного гепатита С продолжается 16-72 недели. При таком длительном применении данных препаратов развивается ряд выраженных побочных эффектов, так что в некоторых случаях лечение приходится прекратить. Эффективность противовирусной терапии зависит от многих факторов: генотипа вируса, исходной вирусной нагрузки, длительности инфицирования, обмена железа в организме, активности трансаминаз, избыточной массы тела, стеатоза печени, инсулинорезистентности, возраста, пола, алкогольной и наркотической зависимости, сопутствующих заболеваний, наличия выраженного фиброза.
Достижение устойчивого вирусологического ответа, а также определение риска побочных реакций при приёме противовирусных препаратов очень важны для больного. В последнее время, чтобы оценить эффективность начальной или повторной ПВТ, используют индивидуальный генетический фактор - статус гена IL28B. Наибольшее диагностическое значение он имеет при лечении ХГС, вызванного 1-м генотипом вируса. При ХГС, вызванном 2-м и 3-м генотипами вируса, полиморфизм гена IL28B значим только для пациентов, у которых не достигнут быстрый вирусологический ответ (отсутствие РНК вируса гепатита С на 4-й неделе лечения).
Распределение генотипов IL28B отличается в различных популяциях по всему миру и объясняет разную эффективность противовирусной терапии PEG-интерфероном и рибавирином в этнических группах.
При выявлении у пациента генотипа СС наблюдается:
- двух-трёхкратное увеличение вероятности формирования УВО на ПВТ;
- вирусная нагрузка (количество вируса в крови) до лечения выше, чем у носителей аллелей ТТ и СТ.
Генотип СС преимущественно выявляется среди людей со спонтанным разрешением инфекции.
Для пациентов с генотипами С/Т и Т/Т характерно снижение вероятности ответа на ПВТ, т. е. низкая эффективность лечения.
Интерпретация результатов
- С/С - высокая вероятность эффективности противовирусного лечения
- С/Т или Т/Т - низкая вероятность эффективности противовирусного лечения
Результаты исследования интерпретируются врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.
Диагностическая значимость
Поскольку для гена IL28B известно несколько маркеров, расположенных в регуляторной области гена и определяющих характер его работы, исследование рекомендуется проводить в комплексе с маркером rs8099917.
Важные замечания
Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена.
В диагностическом центре: взятие, либо самостоятельный сбор биоматериала осуществляется в диагностическом центре.
Самостоятельно: сбор биоматериала осуществляется самим пациентом (моча, кал, мокрота и т.п.). Другой вариант - образцы биоматериала предоставляет пациенту врач (например, операционный материал, ликвор, биоптаты и т.п.). После получения образцов пациент может как самостоятельно доставить их в диагностический центр, так и вызвать мобильную службу на дом для передачи их в лабораторию.
