Артрит и анемия. Анемия хронического воспаления при ревматоидном артрите: патогенез и выбор терапии Связь между ревматоидным артритом и низким гемоглобином

Основной причиной развития анемии на фоне ревматоидного артрита принято считать воспалительную реакцию. Она развивается при хронической форме патологии и стремительно распространяется под действием негативных факторов. У больных артритом часто развивается железодефицит, что также приводит к понижению уровня гемоглобина в крови.

Причина развития анемии при артрите

Более чем у 60% больных, у которых обнаружен ревматоидный артрит (РА), отмечается проявление анемии, приводящей к кислородному голоданию тканей, дисфункции внутренних органов и усугублению основного недуга. Согласно статистике более 40% случаев возникновения малокровия при ревматоидном поражении является следствием железодефицита и практически 60% развивается в ответ на хроническую патологию.

Нарушение утилизации железа приводит к его понижению в крови. Причина - задержка элемента в иммунной системе, которая при ревматоидной форме артрита отличается гиперреактивностью. Часть компонента привязывается к белкам, которые переносят их в костный мозг. При РА железо остается в виде запасов иммунной системы, но не оказывает воздействия на костно-мозговую ткань. На фоне патологического процесса увеличивается количество заменителя - ферритина, который является белком и практически не способствует метаболизму.

Хронические воспаления считаются основной причиной анемии при РА. При этом ее выраженность зависит от клинической активности болезни, а не от длительности патологии.

Кровоточащая язва желудка – одна из причин патологии.

Еще одной причиной анемии считается истинный железодефицит вызванный кровопотерей на фоне кровотечений при язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, которые возникают вследствие длительного приема нестероидных противовоспалительных препаратов. А также малокровие при ревматоидной форме артрита развивается из-за приема специфических лекарств, что замедляют синтез липидных физиологически активных веществ.

Механизм развития

Под действием воспаления происходит нарушение количественного соотношения элементов. Повышается уровень лейкоцитов и снижается гемоглобин. Воспаление при ревматоидном артрите усугубляется интоксикацией, возникающей при накоплении продуктов распада. На фоне этого, отмечается разрушение эритроцитов, из которых освобождаются железосодержащие элементы и направляются к белкам-транспортировщикам. Их соединения поступают в органы защитной системы, но из-за развития патологического состояния не усваиваются, а накапливаются, что приводит к дефициту полезных веществ в костном мозге.

Изменения, которые происходят при ревматоидном поражении организма, нарушают синтез белков, гормонов и других важных элементов, участвующих в метаболизме и процессах кроветворения. Подобное состояние становится причиной дефицита компонентов крови и вызывают анемию, что сказывается на функциональности органов и систем.

Симптоматика

Нарушение концентрации внимания может говорить о наличии патологии.

Помимо признаков артрита, к которым относятся: боли в суставах, гиперемия и отечность тканей, нарушение подвижности, лихорадка и повышение температуры, у больных на РА с сопутствующей анемией отмечаются такие симптомы:

• снижение работоспособности;
• нарушение концентрации внимания;
• слабость;
• головокружение;
• понижение артериального давления;
• охлаждение кожных покровов пальцев рук и стоп;
• слабость в мышцах;
• сбои в дыхании;
• изменение ритма сердца;
• рецидивы вирусных болезней;
• изменение состояния волос и ногтевой пластины;
• при тяжелом железодефиците возможны обмороки.

Методы диагностики

Для установления причины плохого самочувствия при выраженном проявлении РА, проводят ряд исследований, которые определяют наличие анемии:

Для выявления причин патологии может быть назначено проведение УЗИ внутренних органов.

• Общий анализ крови. Устанавливает количественное соотношение элементов, определяет морфологическую структуру эритроцитов.
• Биохимический анализ крови. Определяет уровень железа и гемоглобина.
• УЗИ внутренних органов. Проводится для выявления сопутствующих патологий.
• Общий анализ мочи. Определяет функциональность почек.
• Рентгенография. Устанавливает выраженность ревматического поражения суставов.
• МРТ и КТ. Определяют минимальные изменения в структуре органов и систем.

8641 0

При исследовании костного мозга у больных ревматоидным артритом обнаруживают в большинстве случаев характерные, но неспецифические изменения. Прежде всего это умеренный плазмоцитоз (обычно не превышающий 5-7%), обнаруживающий параллелизм с активностью болезни и рассматриваемый как отражение повышенной активности В-системы иммунитета.

Закономерно наблюдаются также такие неспецифические признаки, как повышение коэффициента лейко: эритро (отношение числа всех форм гранулоцитов миелограммы к сумме ядерных клеток эритробластического ряда) более 4 и нарастание костномозгового индекса нейтрофилов (отношение суммы нейтрофильных промиелоцитов, миелоцитов и метамиелоцитов к сумме нейтрофильных палочкоядерных и сегментоядерных) выше 0,8. Индекс созревания эритронормобластов (отношение гемоглобинсодержащих ядерных клеток эритропоэза к сумме всех этих клеток), равный у здоровых людей 0,8-0,9, существенно не отличается.

Общее количество костномозговых клеток, а также процентное содержание лимфоцитов и эозинофилов, как правило, не отличается от нормального. Таким образом, при анализе миелограмм у больных РА обнаруживают лишь небольшой плазмоцитоз и некоторое «раздражение» лейкоцитарного ростка. Серьезной гематологической патологии при этом не регистрируется. В то же время при исследовании периферической крови наблюдаются более закономерные изменения.

Анемия - самое частое внесуставное проявление РА. Она встречается в развернутой стадии болезни не менее чем у 30% больных и в большинстве случаев бывает умеренной (90-110 г/л). Ввиду медленного развития анемии больные обычно хорошо приспосабливаются к ней, в частности, за счет увеличения ударного объема сердца и часто наблюдаемого учащения сердечных сокращений.

Тем не менее необходимо учитывать, что при выраженной анемии именно она может быть причиной общей слабости, легкой утомляемости, головокружения, а у лиц со значительным коронарным или церебральным атеросклерозом - причиной соответствующих ишемических расстройств. Как правило, анемия нормо или гипохромная и нормоцитарная, количество ретикулоцитов в пределах нормы.

Основной причиной анемии при ревматоидном артрите является хронический воспалительный процесс, а не какие-либо специфические нозологические особенности. Поэтому наиболее существенные черты анемии у больных РА и другими хроническими воспалительными заболеваниями оказываются тождественными. В этом же смысле показательно, что выраженность анемии коррелирует не столько с длительностью болезни, сколько со степенью ее клинической активности - в частности, лихорадкой, количеством воспаленных суставов, интенсивностью синовитов и т. д.

Конкретные причины анемии при РА, как и при других заболеваниях, сочетающихся с хроническим воспалением, разнообразны, но на первом месте среди них нарушение утилизации железы. Уровень железа в крови обычно заметно снижен. Важнейшей особенностью рассматриваемой патологии является тот факт, что в отличие от обычных железодефицитных анемий (при кровопотере и т. д.) гипоферремия вызвана не уменьшением общего количества железа в организме, а его задержкой в макрофагальной (ретикулоэндотелиальной) системе, которая при ревматоидном артрите отличается признаками гиперплазии и повышенной функции.

Значительная часть железа из распадающихся «старых» эритроцитов, которое в норме быстро связывается с белком-переносчиком трансферрином и доставляется им к нормобластам костного мозга, у больных РА остается в виде запасов в органах ретикулоэндотелиальной системы. Таким образом, несмотря на увеличение запасов железа, снабжение им костного мозга оказывается сниженным. В соответствии с этим в тканях и сыворотке крови резко нарастает уровень ферритина - белка, содержащего «железо запасов», мало участвующего в активном метаболизме.

В то же время содержание трансферрина, участвующего в доставке железа клеткам костного мозга, снижается. Полагают, что уровень железа в плазме уменьшается также вследствие его связывания с лактоферрином - белком, находящимся в гранулах нейтрофилов. Последние в процессе ревматоидного воспаления распадаются в больших количествах, в связи с чем нарастает и уровень лактоферрина, образующего с железом относительно инертные (в функциональном отношении) комплексы.

Среди других причин анемии, имеющих явно меньшее значение и встречающихся у небольшого числа больных, рассматривают уменьшение синтеза эритропоэтина (или сниженную реакцию на него костного мозга), небольшое увеличение объема плазмы с относительным уменьшением общего объема эритроцитов, умеренное укорочение длительности жизни эритроцитов с симптомами легкого гемолиза. Значение этих механизмов, однако, признается не всеми авторами, и результаты соответствующих исследовании нередко противоречивы.

Истинный аутоиммунный гемолиз с быстрым и значительным снижением уровня гемоглобина и положительной пробой Кумбса встречается очень редко. Он может быть вызван как холодовыми агглютининами типа IgM, так и тепловыми антителами класса IgG.

У отдельных больных отмечается макроцитарная анемия, поддающаяся терапии витамином Bia. Описана мегалобластическая анемия вследствие дефицита фолиевой кислоты. Тем не менее нет достаточных оснований для предположения о закономерной патогенетической связи этих расстройств с основным заболеванием.

Помимо анемии, связанной с плохо реализуемым накоплением железа в ретикулоэндотелиальной системе, при РА очень часто наблюдается и истинная железодефицитная анемия. Она вызвана прежде всего увеличенной потерей крови через желудочно-кишечный тракт вследствие раздражающего или эрозирующего влияния кортикостероидов и НПВП. Нередко имеет значение усиление менструальных кровотечений в связи с назначением кортикостероидов (в том числе гидрокортизона и особенно кеналога внутрисуставно). Накопление внутриклеточного ферритина и уменьшение уровня трансферрина могут тормозить связывание железа с клетками пищеварительного тракта, а тем самым и его всасывание.

Анемия у больных ревматоидным артритом отчасти может быть связана со специфическими свойствами применяемых лекарственных препаратов, следует иметь в виду также более редкие или менее доказанные возможности. Так, нестероидные противовоспалительные препараты тормозят синтез простагландинов, которые способны стимулировать эритропоэз. Назначение сульфасалазина у единичных больных вызывает фолиеводефицитную анемию.

Угрожающая жизни апластическая анемия, встречающаяся при РА очень редко, почти всегда связана с назначением препаратов золота, бутадиона, D-пеницилламина или иммунодепрессантов. Значительно чаще применение иммунодепрессантов приводит к развитию нормохромной анемии, не имеющей существенного клинического значения и нередко исчезающей на фоне продолжающегося лечения (особенно при продолжительном лечебном эффекте).

Изменения числа лейкоцитов и лейкограммы не закономерны.

Нейтрофильный лейкоцитоз, нередко с умеренным сдвигом влево, обычно встречается в следующих случаях:

• при выраженных обострениях РА с максимальной активностью процесса (особенно у детей и лиц молодого возраста);
• при назначении кортикостероидов, причем у ряда больных нейтрофильная реакция оказывается очень выраженной и стойкой;
• у больных системным ревматоидным васкулитом.

Стойкая лейкопения вследствие снижения нейтрофилов - типичный признак синдрома Фелти .

У большинства больных ревматоидным артритом число лейкоцитов нормальное или умеренно сниженное (отчасти в результате лекарственной терапии - иммунодепрессантами, нестероидными противовоспалительными препаратами и т. д.). Лейкограмма почти всегда нормальна, при развитии лейкопении (обычно за счет нейтрофилов), как правило, наблюдается относительный лимфоцитоз.

У немногих больных отмечается эозинофилия выше 5%. Специального значения этот симптом обычно не имеет, хотя отдельные авторы полагают, что он чаще встречается у больных с висцеральными ревматоидными изменениями и васкулитом, в связи с чем должен вызывать соответствующую настороженность. Сравнительно часто эозинофилия сопутствует ауротерапии, сочетаясь с нарастанием уровня IgE, и иногда свидетельствуя о возможном развитии аллергических реакций на препараты золота.

Изменения тромбоцитов

Весьма характерен тромбоцитоз выше 400·10 9 /л, встречающийся приблизительно у 15% больных РА и обнаруживающий отчетливый параллелизм с клиническими и лабораторными показателями активности заболевания. В миелограммах при этом отмечается увеличение числа мегакариоцитов с активной отшнуровкой тромбоцитов. При снижении активности болезни число тромбоцитов нормализуется или приближается к норме. Как и анемия, тромбоцитоз у больных РА не может считаться характерным признаком болезни как таковой, а является неспецифической реакцией на воспалительный процесс.

Продукты последнего (в частности, вырабатываемые макрофагами) оказываются, по-видимому, стимуляторами тромбоцитопоэза. Не подтверждается точка зрения на тромбоцитоз как на компенсаторную реакцию в связи с повышенным потреблением тромбоцитов вследствие усиленного внутрисосудистого свертывания. Последнее, вопреки ряду публикаций, не свойственно ревматоидному артриту.

Гипертромбоцитоз , не соответствующий активности болезни, вызывает подозрение на латентное сопутствующее заболевание, которое может сопровождаться этим симптомом (злокачественные опухоли, миелопролиферативные заболевания, хронические инфекции). У отдельных больных тромбоцитоз служит реакцией на назначение кортикостероидов (как и лейкоцитоз).

Несмотря на частое повышение уровня тромбоцитов, тромбоэмболические осложнения при РА очень редки. По-видимому, это объясняется снижением функции тромбоцитов благодаря влиянию НПВП, которые угнетают синтез простагландинов и тромбоксанов и тем самым тормозят агрегацию тромбоцитов - один из основных этапов образования тромбов. Хинолиновые препараты в исследованиях invitro уменьшают агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ и коллагеном, но в клинических условиях подобный эффект не наблюдается.

Тромбоцитопения при РА встречается редко. В подобных случаях следует рассмотреть вопрос о ее возможной связи с проводимым лечением (прежде всего иммунодепрессантами). Истинный синдром Верльгофа со снижением числа тромбоцитов ниже 40·10 9 /л и кровоточивостью наблюдается чрезвычайно редко и обычно бывает аутоиммунной реакцией на такие лекарственные препараты, как D-пеницилламин, левамизол и препараты золота.

Изменения свертываемости и вязкости крови. Клинически значимая патология гемостаза встречается при ревматоидном артрите очень редко. Тромбоцитоз как один из факторов риска тромботических осложнений уравновешивается за счет антиагрегационного влияния НПВП. Эффект последних иногда проявляется в заметном удлинении времени кровотечения, особенно выраженном при назначении ацетилсалициловой кислоты .

У отдельных больных причиной кровоточивости оказывались своеобразные ингибиторы естественных факторов свертывания в крови. Один из них - антитела класса IgG к антигемофилическому глобулину (фактору VIII), вызывающие удлинение частичного тромбопластинового времени и серьезные геморрагические проявления (соответствующие клинической гемофилии), включая кровоизлияния в полость суставов и в крупные мышцы. Эти весьма редко обнаруживаемые антитела почти всегда находили только у больных, страдающих РА в течение многих лет.

У нескольких больных РА был описан так называемый волчаночный антикоагулянт, который значительно чаще обнаруживают при СКВ. Он представляет собой аутоантитело к комплексному активатору протромбина, состоящему из фактора Ха, фактора V, ионов кальция и фосфолипида. Его наличие сопровождается удлинением частичного тромбопластинового и протромбинового времени.

Считают, что волчаночный антикоагулянт при ревматоидном артрите не вызывает серьезной кровоточивости, но может стать ее причиной при сочетании с иными дефектами в системе гемостаза.

К редкой патологии при РА относится синдром повышенной вязкости, проявляющийся лишь у тех больных, у которых вязкость сыворотки крови превышает вязкость воды в 4-5 раз (в норме это соотношение составляет 1,4-1,8).

Клиническими признаками данного синдрома в связи с развивающимся венозным стазом (особенно в ЦНС) служат вялость, сонливость, головная боль, головокружение, помутнение зрения, а при его максимальной выраженности - тромбозы вен глазного дна, ступор и угрожающая жизни кома. Непосредственной причиной повышенной вязкости в подобных случаях бывает наличие в сыворотке крови крупных молекулярных конгломератов, возникающих в результате взаимодействия РФ и полимерных комплексов IgG.

Ревматоидный васкулит

При целенаправленном гистологическом исследовании синовии и различных несуставных внешне неизмененных тканей (кожа, мышцы, слизистая оболочка кишечника и т. д.) практически у всех больных РА обнаруживают сосудистую патологию, которая в соответствии с формальной морфологической оценкой может быть расценена как васкулит. Речь идет прежде всего об отеке сосудистой стенки и периваскулярных лимфоидных инфильтратах. Однако подобную патологию находят почти при всех системных заболеваниях соединительной ткани и разнообразных аллергических синдромах (типа сывороточной болезни и более легких реакций).

Более того, при биопсии кожи часто обнаруживают периваскулярные лимфоидные инфильтраты у больных без каких-либо сосудистых или системных заболеваний и даже у здоровых. Возможно, что операционная травма как таковая в определенной степени является причиной повышенной проницаемости и клеточных экстравазатов в биопсированном материале. Таким образом, чисто морфологические признаки нетяжелого васкулита, не имеющие закономерного клинического выражения, сами по себе не только не имеют диагностического значения, но нередко не позволяют даже различить норму и болезнь.

В связи с этим мы полагаем, что понятие «васкулит» должно быть прежде всего клинико-морфологическим, т. е. отражать не только характерные гистологические изменения кровеносных сосудов, но и адекватные данным изменениям клинические (либо клинико-лабораторные) проявления. Аналогичным образом, обнаружив при микроскопическом исследовании умеренные воспалительные изменения во внешне неизмененной коже почти у каждого больного ревматизмом или ревматоидном артрите, мы тем не менее не диагностируем дерматит, хотя с морфологических позиций этот диагноз был бы номинально оправдан.

При РА более строгий подход к диагнозу васкулита имеет особое значение, поскольку за последние годы все чаще отмечается тенденция (особенно среди отечественных авторов) ставить знак равенства между васкулитом и любыми внесуставными проявлениями РА, а также считать, что именно васкулитом объясняются наиболее тяжелые суставные формы заболевания, сопровождающиеся высокой лихорадкой, значительным похуданием и анемией. Подобная точка зрения прежде всего неточна с фактической стороны, так как даже при явных висцеральных признаках ревматоидного артрита сосудистая патология может быть не большей, чем при нетяжелых чисто суставных вариантах.

Кроме того, такая произвольная и заведомо расширительная трактовка ревматоидного васкулита делает это понятие очень аморфным, а его диагноз - субъективным, что создает путаницу в представлениях о его частоте, симптоматологии, методах и результатах лечения. Поэтому для диагноза ревматоидного васкулита необходимо или сочетание типичных гистологических признаков явного васкулита в несуставных тканях (васкулит в воспаленных синовиальных тканях обнаруживают практически у каждого больного) с характерными клиническими внесуставными симптомами, или, если биопсия почему-либо невозможна, - наличие бесспорных клинических признаков, которые при РА достаточно специфичны именно для васкулита и описываются ниже.

Здесь же еще раз необходимо подчеркнуть, что к морфологическим признакам васкулита не могут относиться сугубо неспецифические сосудистые изменения, обнаруживаемые у здоровых или больных с невоспалительными заболеваниями, в частности умеренный отек стенок мелких сосудов, перикапиллярный отек и небольшие клеточные инфильтраты.

По мнению большинства авторов, ревматоидный васкулит представляет собой воспаление сосудов, вызванное отложением в них иммунных комплексов. Эта точка зрения базируется, в частности, на обнаружении у большинства подобных больных высоких титров ревматоидного фактора классов IgM и IgG, циркулирующих иммунных комплексов, иногда криоглобулинов, содержащих РФ, и ядерных антител. Уровень общей активности комплемента и отдельных его фракций нередко снижен, а содержание продуктов его деградацииповышено. Иммунофлюоресцентные исследования прямо указывают на отложения IgM, IgG и компонентов комплемента в пораженных сосудистых стенках.

Как правило, ревматоидный васкулит обнаруживают у больных серопозитивным, активным и нередко тяжелым деструктивным артритом значительной длительности (несколько лет), причем относительно чаще у мужчин. Существует, однако, наблюдение, в котором у больного с высоким титром РФ системный артериит развился за 4 года до появления характерных признаков полиартрита. Кроме того, следует иметь в виду, что васкулит может наблюдаться и при серонегативном РА. Это позволяет предполагать, что механизмы развития ревматоидного васкулита у разных больных не всегда тождественны.

Истинную частоту ревматоидного васкулита трудно установить. Наличие его не определяет тяжести болезни. Самые легкие (и в то же время клинически наиболее очевидные) кожные формы его встречаются нередко - среди госпитализированных больных до 5-10%. В то же время тяжелые системные васкулиты развиваются всего у 0,1-0,2% всех больных ревматоидным артритом. Тяжесть ревматоидного васкулита определяется сочетанием различных факторов: локализацией в жизненно важных органах, количеством и размером пораженных сосудов, характером и выраженностью деструктивно-воспалительного процесса в сосудистой стенке.

Острый некротический артериит, гистологически неотличимый от узелкового периартериита, прогностически особенно неблагоприятен и составляет основу наиболее тяжелого («злокачественного») ревматоидного васкулита. Клиническая картина в подобных случаях, помимо типичных неврологических, кожных и других органных проявлений, соответствующих локализации васкулита, характеризуется общей тяжестью, адинамией, высокой лихорадкой, быстрым похуданием, анемией, особенно высокими лабораторными показателями воспалительной активности. Эти симптомы, по-видимому, во многом зависят от всасывания в кровь продуктов тканевой деструкции из некротических очагов.

Повторяя закономерности, присущие узелковому периартерииту, эти варианты болезни могут сопровождаться признаками явного поражения печени, головного мозга, почек и коронарных сосудов, что совершенно не свойственно типичному ревматоидному васкулиту. Мы наблюдали больную 46 лет с длительным течением РА, у которой остро развился системный артериит с множественными инфарктами почек, мозга, миокарда и печени, резкой желтухой и синдромом острой печеночной дистрофии. Через несколько дней после первых признаков системных проявлений у больной развилась глубокая кома и она умерла.

В наши дни подобные формы ревматоидного васкулита почти не встречаются. Наиболее часто они наблюдались в 50-60-е годы, что связывают с неправильной тактикой назначения тогда кортикостероидов (короткими курсами в высоких дозах), что приводило после их отмены к резкому обострению болезни по типу «рикошета». Современная методика длительного применения адекватных активности болезни доз кортикостероидов с медленным и постепенным уменьшением их улучшила течение и исходы этих вариантов болезни. Очевидно, положительную роль сыграли также активные методы лечения больных РА с более частым использованием особенно эффективных базисных средств - препаратов золота и иммунодепрессантов.

Клинические синдромы ревматоидного васкулита

Кожные изменения встречаются наиболее часто и в зависимости от характера поражения сосудов разнообразны. Относительно редко наблюдается геморрагическая сыпь диаметром от нескольких миллиметров до 1-2 см, выступающая над поверхностью кожи («пальпируемая пурпура»), иногда сочетающаяся с папулами и крапивницей (рис. 3.11). В области высыпаний отмечаются жжение, зуд или боль. В основе этого типа кожных изменений лежит поражение венул, проявляющееся фибриноидным некрозом и воспалительным инфильтратом, состоящим из распадающихся нейтрофилов и мононуклеаров (лейкокластический венулит) . Эти высыпания локализуются практически всегда в нижних отделах голеней.

Рисунок 3.11. Крупная геморрагическая сыпь при ревматоидном васкулите

Более частые и особенно характерные для ревматоидного артрита кожные изменения обусловлены облитерирующим эндартериитом с развитием мелких и безболезненных инфарктов кожи в области ногтевого ложа, ногтевого края и на ладонной поверхности пальцев рук или, реже, на пальцах ног (так называемые дигитальные артерииты). Внешне они выглядят как очень мелкие темно-пурпурные геморрагии диаметром 1-2 мм, часто располагающиеся небольшими группами и иногда напоминающие по форме занозы (особенно при подногтевой локализации) (рис. 3.12). Эти изменения чаще проходят бесследно, иногда остается почти незаметный рубчик, чему изредка предшествует неглубокое изъязвление.

Очень редко облитерирующий эндартериит развивается в более крупных артериях пальцев и проявляется цианозом и гангреной пальца (рис. 3.13). В подобных случаях может потребоваться ампутация концевой фаланги. Поскольку речь при этом идет именно об облитерации артерий, а не об их спастических реакциях, синдром Рейно нехарактерен. Мелкие кожные инфаркты не являются плохим прогностическим признаком. В то же время развитие гангрены пальца явно ухудшает общий прогноз болезни - смертность больных с этим осложнением гораздо выше средней.

Рис. 3.12. Типичные проявления дигитального ревматоидного артериита

Рис. 3.13. Гангрена пальцев рук при ревматоидном артериите

Кожные язвы нижней трети голени у больных РА сравнительно нередки. В отличие от трофических язв при венозной недостаточности, которые обычно бывают поверхностными и располагаются над лодыжками, язвы, вызванные васкулитом, оказываются более глубокими, сопровождаются отчетливыми признаками некроза и нагноением и локализуются, как правило, на передней поверхности голеней.

Когда подобные язвы сочетаются с другими признаками системного артериита, они могут рассматриваться как плохой прогностический признак. В то же время у ряда больных они бывают единственным внесуставным признаком РА и в подобных случаях через весьма длительный срок (от нескольких месяцев до 1-2 лет) полностью излечиваются, оставляя после себя негрубые рубцовые изменения и пигментацию.

Неврологические симптомы , обычно расцениваемые как проявления ревматоидного васкулита, включают прежде всего периферическую сенсорную нейропатию. Она характеризуется обычно симметричными расстройствами чувствительности, онемением и парестезиями дистальных отделов ног (по типу «носков»), несколько реже - рук и часто сочетается с вегетативной нейропатией, которая может быть распознана по уменьшению потоотделения в пораженной области. Эта патология встречается при ревматоидном артрите сравнительно нередко, но ее обязательная связь с васкулитом за последние годы вызывает сомнения.

В то же время двигательная нейропатия, иногда сочетающаяся с сенсорной и классически проявляющаяся в виде мононевритов (в том числе множественного мононеврита) всегда служит симптомом ревматоидного артериита, причем часто тяжелого, некротического. Наиболее характерный симптом моторной нейропатии - парез стопы или кисти, что расценивается как один из признаков злокачественного течения РА. Эта патология чаще встречается у мужчин. Полагают, что она вызвана васкулитом мелких артерий, обеспечивающих снабжение нервов кровью.

Крайне редко, причем всегда в рамках системного и тяжелого ревматоидного артериита, наблюдался васкулит головного мозга с клинической картиной ступора или комы и летальным исходом.

По сравнению с кожными и неврологическими симптомами другие проявления ревматоидного васкулита встречаются редко, что отличает его от других системных васкулитов и прежде всего от узелкового периартериита.

Артериит пищеварительного тракта может приводить к инфарктам и перфорации кишечника или мезентериальным тромбозам. Мысль о возможности подобных осложнений должна возникать прежде всего при абдоминальных болевых приступах у больных РА с любыми, даже наиболее «невинными» проявлениями васкулита - мелкими кожными инфарктами, сенсорной нейропатией и т. д.

Почечный васкулит для ревматоидного артрита совершенно нехарактерен. У больных с описанным выше кожным васкулитом типа «пальпируемой пурпуры» (т. е. с лейкокластическим венулитом) обнаруживали обратимые гематурию и протеинурию; стойкой почечной патологии в этих случаях не развивалось.

Клинически значимый коронарный артериит с развитием инфаркта миокарда при РА является казуистикой и свойствен лишь очень редко встречающимся тяжелым формам системного васкулита. Глазные проявления ревматоидного васкулита, также чрезвычайно редкие, включают перфорирующую склеромаляцию (см. Глазная патология) и ретинит с ишемией зрительного нерва и потерей зрения.

Следует отметить редкость тромбозов средних и крупных сосудов при РА, в том числе при васкулите. Это связывают с почти постоянным приемом НПВП, тормозящих агрегацию тромбоцитов. Кроме того, имеются данные об антитромбиновом эффекте препаратов золота. Диагноз, прогноз и лечение ревматоидного васкулита рассматривается в соответствующих разделах, относящихся к терапии ревматоидногой артрита в целом.

Синдром Фелти

Синдром Фелти представляет собой вариант РА, встречающийся приблизительно у 0,5% больных этим заболеванием. Для диагностики этого варианта необходимо одновременное наличие спленомегалии и выраженной лейкопении. Обнаружение лишь одного из этих симптомов у больных с РА недостаточно для диагноза синдрома Фелти.

Синдром Фелти развивается у больных классическим (преимущественно эрозивным) серопозитивным ревматоидным артритом в возрасте от 18 до 70 лет (наиболее часто - между 30 и 50 годами). У женщин он встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин. Имеются наблюдения развития этого синдрома у членов одной семьи, что указывает на определенную роль генетических факторов. В этом смысле показательна также исключительная редкость синдрома Фелти у представителей черной расы.

Как правило, синдром Фелти проявляется через 10-15 лет после начала РА, хотя возможны и иные сроки (от одного года до 40 лет). Мы не раз наблюдали, что к началу развития этого синдрома симптомы артрита ослабевают по сравнению с предыдущим периодом заболевания. По нашему мнению это может быть связано с уменьшением в крови нейтрофилов, которым принадлежит важная роль в поддержании воспалительных изменений в суставах.

Основное патогенетическое своеобразие синдрома Фелти заключается в том, что свойственная РА активация макрофагального звена иммунной системы достигает при данном синдроме такой выраженности, которая оказывает на течение болезни самостоятельное, качественно новое влияние. Наиболее очевидным проявлением макрофагальной активации при синдроме Фелти оказывается стойкое увеличение селезенки в сочетании с повышением ее функции - гиперспленизмом.

W. Dameshek (1955) сформулировал наиболее признанные критерии гиперспленизма: 1) уменьшение количества одного или нескольких элементов периферической крови, 2) гиперплазия соответствующих ростков костного мозга, 3) спленомегалия и 4) улучшение клинико--гематологических показателей после удаления селезенки. Все эти критерии соответствуют закономерностям, свойственным синдрому Фелти.

При синдроме Фелти стойко уменьшается количество нейтрофилов. Гиперспленизм способен вызвать нейтропению за счет нескольких механизмов, которые могут иметь значение как в отдельности, так и в сочетании: а) разрушение нейтрофилов в селезенке вследствие повышенной активности ее макрофагов; б) задержка нейтрофилов (их «краевое стояние») в значительно расширенном кровеносном русле селезенки; в) угнетение костномозгового гранулопоэза из-за влияния тормозящих факторов (гуморальных или клеточных), вырабатываемых в селезенке; г) продукция аутоантител к циркулирующим нейтрофилам, которая в значительной степени осуществляется лимфоидными клетками селезенки.

Исследования показали, что все доказательства перечисленных механизмов действительно могут быть продемонстрированы у больных с синдромом Фелти, но с разной степенью частоты. Реже всего нейтропения оказывается связанной с прямым разрушающим действием аутоантител. Первые два из приведенных выше механизмов обладают взаимно усиливающим влиянием, так как задержка нейтрофилов в сосудах селезенки увеличивает время контакта с разрушающими их макрофагами.

Имеет значение также значительное повышение объема плазмы и общего объема крови у лиц со значительным увеличением селезенки. Поэтому, помимо собственно гиперспленизма, следует учитывать и эффект «разведения» форменных элементов периферической крови (как лейкоцитов, так и эритроцитов) вследствие нарастания ее жидкой части. При этом, в частности, кажущаяся анемия (низкая концентрация гемоглобина и эритроцитов) может в действительности сочетаться с нормальной и даже повышенной общей массой эритроцитов и гемоглобина.

Конкретные причины, приводящие к развитию синдрома Фелти у больных ревматоидным артритом, неизвестны. Помимо генетической предрасположенности, могут иметь значение и особенности предшествующих иммунных реакций. Так, значительное и длительное нарастание циркулирующих иммунных комплексов, которые удаляются из крови именно макрофагами (прежде всего в селезенке) способно привести к стойкой гиперплазии и гиперфункции данных клеток. Нельзя исключить поэтому, что спленомегалия и гиперспленизм является отражением этих процессов.

Большинство больных отмечают похудание, слабость, быструю утомляемость, значительное снижение трудоспособности. Повышение температуры тела обычно до субфебрильных цифр встречается весьма часто. О тяжести основного - ревматоидного - процесса свидетельствует частота внесуставных проявлений. Так, по данным J. Crowley (1985), при синдроме Фелти ревматоидные узлы наблюдаются в 75% случаев, синдром Шегрена - в 60%, лимфаденопатия - в 30%, язвы голеней с сопутствующей пигментацией кожи - в 25%, плеврит и периферическая нейропатия - в 20%. Имеются также более редкие описания эписклерита, экссудативного перикардита и интерстициальной пневмонии.

Самым частым внесуставным признаком синдрома является спленомегалия . Увеличение селезенки редко бывает значительным: у большинства больных она выступает из-под левой реберной дуги на 1-4 см. Консистенция ее всегда плотная, пальпация безболезненная.

У ряда больных незначительно увеличена печень, нередко умеренно повышен уровень аминотрансферазы и щелочной фосфатазы. Полагают, что гипертрофия печени может быть вторичной по отношению к спленомегалии. Узловатая гиперплазия печеночной ткани, отмечаемая у ряда больных, расценивается, в частности, как один из вариантов вторичной гипертрофии или как регенераторная реакция на аутоиммунные воспалительные изменения сосудов портального тракта и вызванные ими повреждения паренхимы. Перипортальный фиброз с повышением давления в системе воротной вены в свою очередь может вызвать еще большее увеличение селезенки и развитие варикозных расширений вен пищевода. В очень редких случаях развивается истинный цирроз печени.

Среди внесуставных проявлений болезни весьма серьезны кожные язвы голеней. Язвы, как правило, немногочисленны, безболезненны, и очень медленно поддаются терапии. При бактериологическом исследовании обнаруживают обычно непатогенные микроорганизмы.

Для синдрома Фелти характерна склонность к частым и длительным сопутствующим инфекциям, наблюдаемым приблизительно у 60% больных. Чаще всего отмечают инфекции кожных покровов (пиодермия, фурункулез), дыхательных путей (риниты, синуситы, пневмонии и т. д.) и мочевого тракта (пиелит). У отдельных больных бывает высокая лихорадка невыясненного происхождения, не соответствующая суставным и системным проявлениям болезни; ее связь с инфекцией проблематична. Хотя с теоретических позиций высокую частоту инфекций наиболее логично связать с закономерно наблюдаемой нейтропенией, действительного параллелизма этих показателей не отмечается.

Следует также подчеркнуть, что даже при очень низком содержании нейтрофилов в случае присоединения тяжелых инфекций не возникает картины ареактивности, свойственной агранулоцитозам другого происхождения (не развиваются некрозы ткани, при гноеродных инфекциях в достаточном количестве накапливается гной и т. д.). Это указывает, по-видимому, на менее глубокое торможение гранулопоэза при гиперспленизме, которое в ответ на мощный биологический стимул оказывается обратимым (в отличие от классического агранулоцитоза).

У ряда больных с очень низким уровнем нейтрофилов каких-либо сопутствующих инфекций вообще не наблюдается. Это кажущееся парадоксальным обстоятельство можно объяснить, по нашему мнению, тем, что в подобных случаях повышенная фагоцитарная функция активированных макрофагов, свойственная синдрому Фелти, компенсирует выпадение функции нейтрофилов.

Лабораторные изменения включают прежде всего стойкую лейкопению (ниже 3,5·10 9 /л) и выраженную нейтропению, достигающую иногда степени истинного агранулоцитоза. Умеренная лимфопения встречается нередко. Число моноцитов и эозинофилов не уменьшено. СОЭ обычно адекватно отражает активность РА. Анемия, нерезко выраженная, свойственна большинству больных.

Единственным отличием от анемии, присущей вообще РА, может считаться нечасто наблюдаемый ретикулоцитоз (очевидно, в связи с усиленным разрушением эритроцитов в селезенке). У 1/3 больных регистрируется небольшая тромбоцитопения, которую также наиболее обоснованно можно объяснить гиперспленизмом - в частности, задержкой тромбоцитов в сосудах селезенки.

При исследовании костного мозга обычно обнаруживают умеренное повышение активности всех ростков кроветворения (особенно гранулопоэза) и значительное уменьшение сегментоядерных форм нейтрофилов. При изучении кинетики нейтрофилов отмечают как уменьшение их продукции, так и укорочение срока их жизни. Наблюдается также умеренное нарушение функции этих клеток - в частности, снижение хемотаксиса и фагоцитарной активности (последнее отчасти может быть связано с очень характерным для синдрома Фелти высоким уровнем ревматоидного фактора).

Среди других особенностей лабораторных показателей, отличающих синдром Фелти от общей популяции больных ревматоидным артритом, следует выделить более частое обнаружение ядерных антител, высокого уровня циркулирующих иммунных комплексов, криоглобулинов, антител класса IgG к сегментоядерным нейтрофилам; отмечалось также снижение уровня общей гемолитической активности комплемента и его третьего компонента.

Течение синдрома Фелти и его прогноз по сравнению с соответствующими средними показателями для РА оказываются более тяжелыми, а летальность - более высокой. Причинами смерти чаще бывают инфекции и тяжелое истощение. В то же время известны единичные случаи спонтанного обратного развития синдрома Фелти.

Спленэктомия, которая представляется наиболее обоснованной патогенетически, приводит к клиническому и гематологическому улучшению не более чем у 60-70% оперированных. Отсутствие лечебного эффекта у значительного числа больных не опровергает, как это считают некоторые исследователи, представлений о роли гиперспленизма в патогенезе синдрома Фелти. По нашему мнению, объяснение данного феномена заключается в том, что гиперспленизм служит очень важным, но не единственным проявлением активации макрофагальной системы, лежащей в основе рассматриваемого варианта РА.

Поэтому у ряда больных после удаления селезенки остается значительно повышенной активность системы макрофагов (вследствие их гиперплазии и гиперфункции в печени, лимфатических узлах, добавочных селезенках и т. д.), которая и обусловливает сохранение клинико-лабораторных симптомов синдрома Фелти.

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.

Catad_tema Заболевания крови - статьи

Анемия в практике терапевта и принципы ее коррекции

В.М. Чернов 1, 2 , И.С. Тарасова 1, 2 , А.Г. Румянцев 1, 2
1 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии 2 Кафедра онкологии и гематологии Педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова

В статье представлен обзор литературы по распространенности, причинам, механизмам развития и возможностям лечения анемического синдрома, сопровождающего различные внутренние болезни - хронические заболевания почек, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, злокачественные новообразования, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника. Отдельно обсуждаются причины анемии у лиц пожилого возраста. Коррекция анемии не только улучшает состояние больных и повышает качество их жизни, но и улучшает течение и исход основного заболевания. Рассматриваются возможности различных методов лечения анемии - трансфузий эритроцитов, применения эритропоэтина и препаратов железа.

Ключевые слова: анемия, внутренние болезни, трансфузии эритроцитов, эритропоэтин, препараты железа.

Анемия может быть самостоятельным заболеванием или синдромом при различных болезнях. Мысль о необходимости лечения анемического синдрома при различных внутренних болезнях возникла задолго до проведения соответствующих исследований. Врачами давно было замечено, что лечение любой анемии благотворно сказывается на больном, улучшая его самочувствие, повышая защитные силы организма, работоспособность и качество жизни (КЖ). В последние годы было показано, что анемический синдром при различных заболеваниях и связанная с ним гипоксия не только отражаются на самочувствии больных, но и влияют на течение основного процесса. Течение некоторых хронических заболеваний сопровождается развитием анемии хронических болезней (АХБ), которая имеет сложный патогенез и рассматривается как самостоятельная нозологическая форма. Сейчас уже не вызывает сомнения, что коррекция анемии значительно улучшает течение хронических заболеваний почек (ХЗП) и застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Для лечения анемии используют переливание эритроцитной массы, препараты железа (пероральные и парентеральные) и эритропоэтин (ЭП), а также их сочетание.

В США важность этой проблемы привела к созданию в 2000 г. Национального комитета действия по анемии (National Anemia Action Council), в котором работают эксперты в области диагностики и лечения анемии (гематологи, нефрологи, онкологи, кардиологи и другие специалисты). Имеется насущная необходимость создания подобного комитета и в России.

Анемия при ХЗП

ХЗП развиваются постепенно, приводя рано или поздно (через несколько лет или несколько десятков лет) к нарушению функции почек. ХЗП возникают вследствие сахарного диабета (СД), артериальной гипертензии, хронического гломерулонефрита, поликистоза почек и ряда других заболеваний . В США насчитывается 19,5 млн. людей с ХЗП. Прогрессирование ХЗП приводит к развитию конечной стадии почечного заболевания (КСПЗ), требующей проведения гемодиализа или трансплантации почки. СД и артериальная гипертензия являются основными причинами КСПЗ (45 и 27% всех новых случаев КСПЗ) .

Анемия служит частым осложнением ХЗП и возникает главным образом вследствие неспособности почек секретировать достаточное количество ЭП для стимуляции эритропоэза. Существуют и дополнительные факторы, способствующие развитию анемии: дефицит железа, острые или хронические воспалительные заболевания, отравление алюминием, дефицит фолиевой кислоты, гипотиреоз и др. .

Основной задачей терапии у пациентов с впервые установленным диагнозом ХЗП является замедление прогрессирования заболевания, для чего необходимо контролировать артериальное давление (АД), а у пациентов с СД - гликемию. Особое внимание следует уделять профилактике и лечению уремических осложнений, нарушений питания, заболеваний костей, ацидоза и сопутствующих заболеваний, особенно сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Клинические последствия анемии при ХЗП изучены лучше, чем при других состояниях. Анемия приводит к поражению почти каждого органа, способствует развитию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), приводит к нарушению когнитивных функций, снижению переносимости физических нагрузок, ухудшению КЖ и ослаблению иммунного ответа . У пациентов с КСПЗ тяжелая анемия ассоциируется с увеличением сроков госпитализации, стоимости лечения и смертности .

Программа исследования исхода заболеваний почек Национального фонда заболеваний почек (National Kidney Foundation"s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative - NKF-K/DOQI) США рекомендует поддерживать у пациентов с КСПЗ концентрацию гемоглобина в крови (КГГ) 110-120 г/л. Такую же КГГ надо поддерживать у пациентов с ХЗП, которые не имеют КСПЗ, несмотря на отсутствие исследований по долгосрочным эффектам поддержания такой КГГ у этих больных.

Консенсус в отношении оптимальной КГГ при различных стадиях ХЗП не достигнут. Современные медицинские центры рекомендуют начинать лечение анемии при КГГ <100 г/л, хотя связанные с анемией осложнения могут возникать уже при КГГ <110 г/л .

Эритропоэтин, появившийся в конце 1980-х годов, стал широко использоваться при анемии в качестве эффективной и хорошо переносимой терапии. Клиническая польза ЭП доказана у тысяч пациентов с ХЗП (до и во время проведения диализа). Недостаток ЭП состоит в том, что из-за относительно короткого периода полувыведения препарат следует назначать 2-3 раза в неделю.

Относительно недавно появился дарбэпоэтин-а - препарат более длительного, чем ЭП, действия (период полувыведения у него составляет 25 ч против 8,5 ч у ЭП). Дарбэпоэтин-а следует назначать менее часто: например, пациентам, которые получали ЭП 1 раз в неделю, дарбэпоэтин-а вводят 1 раз в 2 недели.

Скорость доставки железа к эритрону может быть сдерживающим фактором для эритропоэза у пациентов с ХЗП. При этом восполнить дефицит железа пероральными препаратами часто не удается, что требует применения внутривенных препаратов железа (в том числе в комбинации с ЭП).

Эффективность внутривенного сахарата железа (Венофер) изучали у33 больных ХЗП, не получающих диализ и ЭП, которые ранее принимали для коррекции анемии

пероральные препараты железа [@]. В течение 6 мес пациентам вводили 1 г сахарата железа (5 инъекций по 200 мг элементарного железа). Через 3 мес после начала терапии у 67% больных отмечено увеличение КГГ и гематокрита. У 1/3 пациентов ответа на терапию не получено, хотя коэффициент насыщения трансферрина железом и концентрация ферритина в сыворотке крови были высокими (т.е. запасы железа не ограничивали эритропоэз у этих пациентов). Таким образом, внутривенные препараты железа продемонстрировали свое преимущество перед пероральными препаратами.

Введение сахарата железа (Венофер) в дозе 300 мг 1 раз в месяц у больных с КСПЗ позволяет снизить дозу ЭП, необходимую для поддержания целевой КГГ 120 г/л. В ходе исследования было выявлено, что у больных с ХЗП в преддиализном и диализном периодах потребность в железе различается: при КСПЗ пероральные препараты железа в большинстве случаев неэффективны из-за продолжающихся потерь железа при диализе [@]. Количество выводимого из организма железа больше, чем максимальная скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта.

Венофер может использоваться для лечения анемии у больных ХЗП, находящихся на гемодиализе и получающих поддерживающую терапию ЭП. В исследовании D.S. Silverberg et al. было показано, что одновременное применение внутривенного сахарата железа в течение 6 мес позволяет на 61-76% снизить дозу ЭП, необходимую для поддержания гематокрита >33% (в зависимости от режима терапии) [@]. Таким образом, использование препарата Венофер у пациентов с ХЗП позволяет значимо повысить эффективность терапии ЭП и одновременно снизить ее стоимость.

Анемия при ССЗ

Неблагоприятное влияние анемии на сердечно-сосудистую систему хорошо изучено при ХЗП, ЗСН и злокачественных новообразованиях (ЗН).

У больных ХЗП в преддиализном периоде показано, что анемия является независимым фактором риска развития ГЛЖ . Риск развития ГЛЖ увеличивается на 6-32% при снижении КГГ на каждые 5-10 г/л. Были выявлены 3 фактора риска развития ГЛЖ у пациентов с ХЗП: КГГ, систолическое АД и исходная масса левого желудочка. Снижение КГГ ассоциировалось с большим риском развития или повторного возникновения сердечной недостаточности и с увеличением смертности .

В исследовании, включавшем около 67000 пациентов с КСПЗ, которым был начат диализ, показано, что низкий гематокрит ассоциируется с увеличением риска госпитализации и смертности от ССЗ в течение одного года . У больных с ХЗП, у которых анемия была скорригирована, наблюдался ряд благоприятных эффектов: снижение АД, уменьшение массы левого желудочка и ишемии миокарда .

Застойная сердечная недостаточность представляет собой серьезную проблему для индустриально развитых стран: в США около 5 млн. больных страдают от ЗСН и ежегодно регистрируется примерно 400 тыс. новых случаев . При этом ЗСН ассоциируется с высокими показателями заболеваемости и смертности . Данные ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что снижение КГГ часто отмечается при ЗСН. У госпитализированных с ЗСН пациентов КГГ в среднем составляла 120 г/л и снижалась по мере нарастания тяжести сердечной недостаточности . Кроме того, концентрация эндогенного ЭП повышается с нарастанием тяжести ЗСН.

Предложено несколько механизмов, объясняющих взаимосвязь анемии и ЗСН. Сердечная недостаточность зачастую осложняется нарушением функции почек, которое может приводить к снижению продукции

ЭП. Низкий сердечный выброс, особенно при тяжелой ЗСН, может приводить к нарушению функции костного мозга . Другим потенциальным механизмом развития анемии является правожелудочковая недостаточность, приводящая к венозному застою с синдромом мальабсорбции и недостаточностью питания . Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения ЗСН также может ингибировать синтез ЭП . Кроме того, при ЗСН наблюдается системное воспаление с активацией ряда цитокинов, которые могут вовлекаться в развитие анемии.

В ряде крупных клинических исследований была показана взаимосвязь между анемией и неблагоприятными исходами при ЗСН. Более низкие значения КГГ и гематокрита у пациентов с ЗСН ассоциированы с повышенным риском смерти. Ретроспективный анализ исследований по дисфункции левого желудочка показал, что сниженный гематокрит был независимым фактором риска смерти . У пациентов с прогрессированием ЗСН подтверждено наличие обратной корреляции между КГГ и смертностью. Кроме того, низкая КГГ ассоциировалась с необходимостью срочной трансплантации сердца .

Коррекция анемии у пациентов с тяжелой ЗСН оказывает положительный эффект. В неконтролируемом исследовании для коррекции анемии у 26 пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV класса согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов - NYHA ) использовали подкожное введение ЭП (средняя доза 5227 МЕ в неделю) в сочетании с внутривенными препаратами железа (средняя доза 185,1 мг в неделю). Лечение привело к повышению гематокрита (с 30,1 до 35,9%, p < 0,001) и КГГ (с 102 до 121 г/л, p < 0,001), а также концентрации железа в сыворотке и коэффициента насыщения трансферрина железом. У 24 из 26 пациентов отмечалось улучшение состояния с уменьшением функционального класса по NYHA в среднем на одну ступень. У пациентов также отмечалось улучшение функции почек, сокращение потребности в диуретиках и уменьшение количества госпитализаций на 91%.

В лечении инфаркта миокарда (ИМ) достигнуты большие успехи, но риск смерти от ИМ в пожилом возрасте продолжает оставаться высоким. Наличие анемии приводит к ухудшению исхода ИМ. В ретроспективном исследовании , включавшем около 79 тыс. пациентов в возрасте старше 65 лет, установлена сильная обратная связь между гематокритом при поступлении и 30-дневной смертностью. У пациентов с гематокритом более 33% выживаемость в течение 30 дней составила 82,8%, при гематокрите 30,1-33% - 70%, а при гематокрите 27,1-30% - 64,1%. Кроме того, анемия значительно чаще влияла на прогноз, чем это считали ранее. Таким образом, анемия может быть важным и недооцениваемым фактором риска у пациентов с ИМ .

Проведение гемотрансфузий для коррекции анемии может быть полезно у пожилых пациентов, госпитализированных по поводу ИМ . В ретроспективном исследовании было показано, что проведение гемотрансфузий приводит к снижению смертности у пациентов с гематокритом < 30% и может быть эффективным даже у пациентов с гематокритом 33%. Таким образом, лечение анемии может быть важным компонентом терапии ИМ.

У пациентов со злокачественными новообразованиями симптомы ССЗ встречаются довольно часто и включают одышку при физической нагрузке, тахикардию и повышенное пульсовое АД . Анемия является частым состоянием у пациентов со ЗН и играет ведущую роль в развитии сердечнососудистых симптомов. Тяжесть этих симптомов зависит не только от степени анемии, но также от других характеристик пациента - возраста, вида ЗН и изначальной функции сердца и легких .

Анемия при СД

В США ежегодно диагностируется приблизительно 800 тыс. новых случаев СД, из них 90-95% случаев - СД II типа .

Приблизительно у 50% пациентов с СД развивается диабетическая нейропатия, а у 35% - диабетическая нефропатия . СД является ведущей причиной КСПЗ в США: 43% всех новых случаев КСПЗ обусловлены диабетической нефропатией .

Одной из причин осложнений СД является гипергликемия любой степени. Она оказывает непосредственное действие на нервы и мышцы, а также, возможно, и на другие ткани, поэтому при СД продукция ЭП в ответ на анемию может быть неадекватно низкой. Возможным механизмом снижения продукции ЭП может быть гликозилирование липопротеина низкой плотности или его рецептора, что приводит к нарушению взаимного распознавания.

По мере прогрессирования СД в результате гликозилирования утолщается базальная мембрана клубочков нефронов, что приводит к повышению внутрипочечного давления и в конечном счете к ХЗП, снижению продукции ЭП и анемии. У пациентов с диабетической нефропатией анемия в ходе ХЗП развивается раньше, чем у пациентов без СД, у которых анемия не развивается на той же стадии ХЗП . Анемия обычно усугубляется по мере прогрессирования ХЗП .

Взаимосвязь между диабетической нейропатией и анемией еще не до конца изучена, но в результате выполненных исследований возникло предположение о том, что диабетическая нейропатия может запускать развитие анемии у пациентов еще до начала прогрессирующей почечной недостаточности .

Вклад анемии в развитие последствий СД не до конца понятен, но очевидно, что следует лечить оба заболевания для уменьшения риска негативных исходов.

Анемия у пациентов с СД приводит к высокой частоте ССЗ. У больных СД риск заболевания сердца в 2-4 раза выше, чем у людей без СД, при этом около 75% больных СД умирают от ССЗ . Известно, что КСПЗ и анемия способствуют развитию ССЗ: у пациентов с КСПЗ вероятность развития ССЗ в 10-20 раз больше, чем у здоровых людей . Анемия ассоциируется с большей частотой ГЛЖ, развития или повторного возникновения ЗСН, а также с увеличенным риском госпитализаций и смертности от ССЗ .

У больных СД анемия ассоциируется с диабетической ретинопатией и отеком желтого пятна сетчатки, которые приводят к прогрессирующей потере зрения . У пациентов с КГГ <120 г/л риск развития диабетической ретинопатии повышается в 2 раза . У пациентов с низкой КГГ вероятность наличия тяжелой ретинопатии в 5,3 раза выше, чем легкой, что свидетельствует о значительной роли анемии в развитии и прогрессировании ретинопатии.

В исследованиях, изучавших связи диабетической нейропатии с анемией, назначение ЭП пациентам с СД приводило к повышению КГГ . Терапия ЭПприводила к улучшению диабетической ретинопатии и к уменьшению отека желтого пятна сетчатки .

Назначение ЭП повышает гематокрит и улучшает КЖ у больных СД и анемией при клинически нормальной функции почек . Хотя число пациентов в этом исследовании было слишком мало для установления причин ранней анемии при СД, в нем были получены дополнительные доказательства необходимости раннего выявления и лечения анемии у больных СД.

Анемия при ЗН

Анемия при ЗН может быть обусловлена множеством факторов, связанных как с самим заболеванием или его прогрессированием, так и с его лечением . К таким факторам относят вариант опухоли, ее стадию, замещение костного мозга опухолевыми клетками, продолжительность болезни, вид и интенсивность терапии (хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия), наличие и выраженность геморрагического синдрома (например, желудочно-кишечные кровотечения), наличие интеркуррентных инфекций, аутоиммунного гемолиза, микроангиопатии, почечной недостаточности и др. .

Анемия, связанная с прогрессированием ЗН, может быть результатом активации иммунной систем и процессов воспаления, что приводит к повышенному высвобождению цитокинов, включая фактор некроза опухоли а, интерферон-гамма и интерлейкин-1 . На сегодняшний день известны следующие механизмы, участвующие в цитокин-опосредованных нарушениях эритропоэза: нарушение утилизации железа, супрессия дифференцировки эритроидных клеток-предшественников и неадекватная продукция ЭП .

В отличие от анемии, связанной с самим заболеванием, анемия вследствие химиотерапии и/или лучевой терапии является, главным образом, результатом миелосупрессии. Она также может возникать из-за деструкции эритроцитов, обусловленной лечением . Ряд химиопрепаратов (например, цисплатин) нарушают продукцию ЭП и вызывают длительную анемию .

Распространенность анемии при ЗН варьирует в зависимости от вида опухоли. Анализ 38 исследований показал, что частота встречаемости анемии у больных ЗН до начала лечения варьировала от 5% (рак простаты) до 90% (множественная миелома) . Распространенность анемии особенно высока у пациентов с раком шейки матки, множественной миеломой и с нарушением функции почек, связанным со ЗН . После проведения химиотерапии легкая анемия может наблюдаться у 100% пациентов, а частота среднетяжелой и тяжелой анемии может достигать 80% .

Наличие анемии увеличивает риск смерти у больных ЗН, причем это влияние зависит от вида опухоли: у пациентов с опухолями головы и шеи риск смерти повышается на 75%, у пациентов с лимфомами - на 67% . Одной из причин повышения смертности при наличии анемии является ее влияние на эффективность лечения. Анемия влияет на эффективность лучевой терапии, поскольку при анемии снижается способность крови переносить кислород и ухудшается оксигенация тканей. Таким образом, анемия способствует гипоксии опухоли, что делает солидные опухоли резистентными к действию ионизирующего излучения и некоторым видам химиотерапии .

Анемия оказывает неблагоприятное влияние на прогноз у больных ЗН и их КЖ, а лечение анемии приводит к улучшению исходов. Данные ряда исследований свидетельствуют об уменьшении потребности в гемотрансфузиях и улучшении КЖ у пациентов со ЗН, получающих ЭП.

Проведение гемотрансфузий является быстрым и надежным методом лечения анемии, особенно в угрожающих жизни ситуациях, однако оно представляет риск для пациентов со ЗН: наряду с возможными аллергическими и лихорадочными реакциями у больного развивается иммуносупрессия эритропоэза .

В обзоре 22 исследований у пациентов с анемией, связанной с лечением, было показано, что терапия ЭП приводила к уменьшению доли пациентов, нуждающихся в гемотрансфузиях, на 7-47% .

Лечение ЭП улучшает КЖ больных ЗН. В рандомизированном исследовании у 180 пациентов с анемией, обусловленной рефрактерным к гормонам раком предстательной железы, терапия ЭП приводила к улучшению КЖ, физического состояния и уменьшению утомляемости у многих пациентов .

Лечение анемии может улучшить ответ на терапию. В исследовании, включавшем около 900 пациентов с опухолями головы и шеи, установлено, что у получавших ЭП больных с анемией отмечался лучший контроль опухоли при лучевой терапии, чем у пациентов без терапии ЭП .

В клинических исследованиях показаны положительные результаты применения дарбэпоэтина-а у больных ЗН . У 414 больных ЗН препарат вводили каждые 3-4 недели - с частотой, аналогичной проведению большинстве режимов химиотерапии . Исследование показало, что дарбэпоэтин-а можно безопасно и эффективно использовать 1 раз за цикл химиотерапии.

Анемия при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое воспалительное заболевание. При наличии клинических проявлений РА в течение менее 6 мес может отмечаться спонтанное выздоровление, а при персистирующем воспалении на протяжении свыше одного года говорят о хроническом прогрессирующем течении заболевания . Для РА характерны деструкция суставов, рентгенологические признаки повреждения, нарушение функции суставов и потеря работоспособности после 10 лет от начала заболевания .

Задачей лечения РА является контроль воспаления для предотвращения отсроченного повреждения суставов . Факторами, предопределяющими потерю работоспособности и преждевременную смерть, являются нарушения функции суставов, наличие сопутствующих заболеваний, пожилой возраст и низкое социальноэкономическое положение; в меньшей степени эти исходы связаны с выраженными изменениями суставов по данным рентгенографии и высоким титром ревматоидного фактора .

Анемия является наиболее частым внесуставным проявлением РА, встречающимся у 30-60% больных . При наличии анемии РА заболевание протекает более тяжело: больше число пораженных суставов, сильнее нарушены их функции, более выражен болевой синдром .

У больных РА может наблюдаться как железодефицитная анемия (ЖДА), так и АХБ. В ретроспективном исследовании анемия была выявлена у 64% из 225 больных РА, причем АХБ была диагностирована у 77% из них, а ЖДА - у 23% . Дифференциальная диагностика между этими двумя видами анемии может быть затруднена, поскольку концентрация железа в сыворотке крови снижена при обоих состояниях. Отличить АХБ от ЖДА позволяет определение концентрации ферритина в сыворотке: если она превышает 500 мкг/л, то скорее всего пациент имеет АХБ, а дефицит железа наиболее характерен для пациентов с концентрацией ферритина сыворотки <30 мкг/л .

Наиболее частой причиной ЖДА при РА является кровопотеря вследствие маточного или желудочно-кишечного кровотечения, обусловленного приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. АХБ - это анемия воспаления, и ее черты при РА те же, что и при других хронических заболеваниях - ЗН, воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), ВИЧ-инфекции и анемии у пожилых людей.

Первым принципом лечения анемии при РА является максимальное купирование воспаления с помощью миелосупрессивной терапии, нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов и т.д. .

Назначение препаратов железа крайне важно для пациентов с дефицитом железа. Кроме того, дефицит железа может сопутствовать и АХБ . В качестве дополнения к терапии ЭП почти всегда необходимо назначение препаратов железа, так как при этом улучшается эритропоэз .

Терапия ЭП эффективна для коррекции АХБ у пациентов с РА, однако необходимо назначать более высокие дозы ЭП, чем у пациентов с анемией, обусловленной несвязанными с воспалением причинами .

В ряде исследований повышение КГГ у больных РА не сопровождалось улучшением состояния (способность к самообслуживанию, выраженность болевого синдрома) . В другой работе терапия ЭП и внутривенными препаратами железа у больных РА и АХБ приводила к повышению КГГ, уменьшению активности заболевания и улучшению КЖ (уменьшению утомляемости, повышению жизнеспособности и мышечной силы) .

Лечение ЭП может также облегчать забор аутологичной крови у пациентов с РА до проведения артропластики тазобедренного или коленного сустава . Кроме того, терапия ЭП приводила к уменьшению потребности в гемотрансфузиях у пациентов с РА, которым выполняли реконструкцию суставов .

Анемия при ВЗК

Этиология анемии при ВЗК является многофакторной. Хроническая кровопотеря из кишечника в сочетании с плохой всасываемостью железа могут приводить к развитию ЖДА . Ряд воспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли а, интерферон-у, интерлейкин-1) способствует прогрессированию заболевания и не только вызывает характерные симптомы ВЗК, но и запускает механизмы развития АХБ.

Анемия регистрируется у 10-73% пациентов с болезнью Крона и у 9-74% пациентов с язвенным колитом . В исследованиях, в которых тип ВЗК не уточнялся, частота встречаемости анемии варьировала от 18 до 41% .

Анемия при ВЗК коррелирует с тяжестью заболевания, а ее лечение может улучшить исходы ВЗК . Выявлена выраженная связь анемии с клинической активностью болезни Крона и язвенного колита . Низкие КГГ ассоциировались с более высокой концентрацией интерлейкина-ф. Добавление ЭП к лечению анемии приводит к большему повышению КГГ у этих пациентов, чем монотерапия пероральными препаратами железа. Терапия ЭП эффективна при анемии у пациентов как с болезнью Крона , так и с язвенным колитом .

Анемия у пожилых

Анемия выявляется приблизительно у 80% лиц пожилого и старческого возраста , но ее не следует рассматривать как неизбежное состояние. Существует представление о том, что КГГ ниже нормы приемлема для пожилых людей, однако большинство экспертов рекомендуют ориентироваться у лиц пожилого возраста на те же нормы КГГ, что и у более молодых людей.

Анемия была выявлена у 5-14% пожилых больных, обследованных амбулаторно , и у 1/3 госпитализированных пациентов пожилого возраста . Частота анемии была статистически значимо выше у пациентов в возрасте >75 лет, чем у пациентов в возрасте 65-74 года (43 против 25%; p < 0,05) .

Наиболее частыми причинами анемии у пожилых людей являются хронические заболевания (ХЗП, инфекции, ЗН, хронические воспалительные заболевания), дефицит железа и нарушения питания и обмена веществ. Кровопотеря (вследствие операции, травмы, желудочно-кишечного кровотечения, кровотечений из органов мочеполовой системы) в качестве причины анемии встречается значительно реже . Примерно в 20% случаев причину анемии выявить не удается.

Предполагаемыми механизмами развития анемии у пожилых людей являются: повышение уровня воспалительных цитокинов, аномальная цитокиновая регуляция эритропоэза, сниженный ответ эритроидных предшественников, повышенное количество жировой ткани в костном мозге(возможно, связанное с атеросклерозом артерий, питающих костный мозг) .

Анемия в пожилом возрасте без лечения приводит к повышению смертности, распространенности различных сопутствующих заболеваний и снижению активности. В исследовании у 63 людей в возрасте от 70 до 99 лет, проживающих дома и нуждающихся в постороннем уходе, было показано, что низкая КГГ является предиктором преждевременной смерти .

Лечение анемии у пациентов пожилого возраста, как и у лиц молодого возраста, может улучшать исходы хронических болезней. В исследовании, включавшем 11 пациентов с КСПЗ, было показано, что ранняя коррекция анемии с помощью ЭП приводила к улучшению мыслительной деятельности, повышению физической активности и КЖ .

Список литературы

1. Pereira B.J., Besarab A. The renal anemia management period. Internal Medicine News. 2001; suppl: 6-9.
2. US Renal Data System. USRDS 2001 Annual Data Report. Bethesda, MD: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health; 2001.
3. Parker P.A., Izard M.W., Maher J.F. Therapy of iron deficiency anemia in patients on maintenance dialysis. Nephron. 1979; 23: 181-186.
4. Adamson J.W., Eschbach J.W. Management of the anaemia of chronic renal failure with recombinant erythropoietin. Q J Med. 1989; 73:
1093-1101.
5. Kaiser L., Schwartz K.A. Aluminum-induced anemia. Am J Kidney Dis. 1985; 6: 348-352.
6. Hampers C.L., Streiff R., Nathan D.G., et al. Megaloblastic hematopoiesis in uremia and in patients on long-term hemodialysis. N Engl J
Med. 1967; 276: 551-554.
7. Eschbach J.W. The future of r-HuEPO. Nephrol Dial Transplant. 1995; 10 (suppl 2): 96-109.
8. Nissenson A.R. Epoetin and cognitive function. Am J Kidney Dis. 1992; 20 (suppl 1): 21-24.
9. Clyne N., Jogestrand T Effect of erythropoietin treatment on physical exercise capacity and on
renal function in predialytic uremic patients.
Nephron. 1992; 60: 390-396.
10. Revicki D.A., Brown R.E., Feeny D.H., et al. Health-related quality of life associated with recombinant human erythropoietin therapy for predialysis chronic renal disease patients. Am J
Kidney Dis. 1995; 25: 548-554.
11. Gafter U., Kalechman Y., Orlin J.B., et al. Anemia of uremia is associated with reduced in vitro cytokine secretion: immunopotentiating activity of red blood cells. Kidney Int. 1994; 45:
224-231.
12. Xia H., Ebben J., Ma J.Z., et al. Hematocrit levels and hospitalization risks in hemodialysis
patients. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 1309-1316.
13. Collins A.J., Li S., Ebben J., et al. Hematocrit levels and associated Medicare expenditures. Am
J Kidney Dis. 2000; 36: 282-293.
14. Collins A.J., Li S., St Peter W., et al. Death, hos-pitalization, and economic associations among incident hemodialysis patients with hematocrit values of 36 to 39%. J Am Soc Nephrol. 2001;
12: 2465-2473.
15. Harnett J.D., Kent G.M., Foley R.N., et al. Cardiac function and hematocrit level. Am J Kidney Dis. 1995; 25 (suppl 1): S3-S7.
16. Foley R.N., Parfrey P.S., Harnett J.D., et al. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity, and mortality in end-stage renal disease. Am J
Kidney Dis. 1996; 28: 53-61.
17. Ma J.Z., Ebben J., Xia H., et al. Hematocrit level and associated mortality in hemodialysis
patients. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 610-619.
18. Levin A., Singer J., Thompson C.R., et al. Prevalent left ventricular hypertrophy in the pre-dialysis population: identifying opportunities for intervention. Am J Kidney Dis. 1996; 27:
347-354.
19. Levin A., Thompson C.R., Ethier J., et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J
20. Levin A., Thompson C.R., Ethier J., et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J
Kidney Dis. 1999; 34: 125-134.
21. Levin A., Singer J., Thompson C.R., et al. Prevalent left ventricular hypertrophy in the pre-dialysis population: identifying opportunities for intervention. Am J Kidney Dis. 1996; 27:
347-354.
22. Foley R.N., Parfrey P.S., Harnett J.D., et al. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity, and mortality in end-stage renal disease. Am J
Kidney Dis. 1996; 28: 53-61.
23. Collins A.J., Li S., St Peter W., et al. Death, hos-pitalization, and economic associations among incident hemodialysis patients with hematocrit
values of 36 to 39%. J Am Soc Nephrol. 2001; 12: 2465-2473.
24. London G.M., Pannier B., Guerin A.P., et al. Alterations of left ventricular hypertrophy in and survival of patients receiving hemodialysis: follow-up of an interventional study. J Am Soc
Nephrol. 2001; 12: 2759-2767.
25. Braunwald E., Zipes E.P., Libby P. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia, PA: W B Saunders Co;
2001.
26. Packer M., Cohn J.N. Consensus recommendation for the management of chronic heart failure. Am J Cardiol. 1999; 83: 1A-38A.
27. Volpe M., Tritto C., Testa U., et al. Blood levels of erythropoietin in congestive heart failure and correlation with clinical, hemodynamic, and hormonal profiles. Am J Cardiol. 1994; 74:
468-473.
28. Maeda K., Tanaka Y., Tsukano Y., et al. Multivariate analysis using a linear discriminant function for predicting the prognosis of congestive heart failure. Jpn Circ J. 1982; 46: 137-142.
29. Haber H.L., Leavy J.A., Kessler P.D., et al. The erythrocyte sedimentation rate in congestive
heart failure. N Engl J Med. 1991; 324: 353-358.
30. Jensen J.D., Eiskjaer H., Bagger J.P., et al. Elevated level of erythropoietin in congestive heart failure: relationship to renal perfusion and plasma renin. J Intern Med. 1993; 233: 125-130.
31. Abboud C., Lichtman M.A. Williams Hematology. 5th ed. New York, NY: McGraw
Hill; 1995.
32. Chatterjee B., Nydegger U.E., Mohacsi P. Serum erythropoietin in heart failure patients treated with ACE-inhibitors or AT (1) antagonists. Eur J Heart Fail. 2000; 2: 393-398.
33. Salahudeen A.K., Oliver B., Bower J.D., et al. Increase in plasma esterified F2-isoprostanes following intravenous iron infusion in patients on hemodialysis. Kidney Int. 2001; 60:
1525-1531.
34. Al-Ahmad A., Rand W.M., Manjunath G., et al. Reduced kidney function and anemia as risk fac-
tors for mortality in patients with left ventricular
dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2001; 38: 955-962.
35. Fonarow G.C., Horwich T.B., Hamilton M.A., et al. Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity, and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 184A.
36. Silverberg D.S., Wexler D., Sheps D., et al. The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study. J Am Coll Cardiol.
2001; 37: 1775-1780.
37. Silverberg D.S., Wexler D., Blum M., et al. The
use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class, and markedly reduces hospitaliza-
tions. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 1737-1744.
38. Wu W.C., Rathore S.S., Wang Y., et al. Blood transfusion in elderly patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2001; 345:
1230-1236.
39. Goodnough L.T., Bach R.G. Anemia, transfusion, and mortality. N Engl J Med. 2001; 345: 1272-1274.
40. Ludwig H., Fritz E. Anemia in cancer patients. Semin Oncol. 1998; 25 (suppl 7): 2-6.
41. Mokdad A.H., Bowman B.A., Ford E.S., et al. The continuing epidemics of obesity and diabetes in the United States. JAMA. 2001; 286: 1195-1200.
42. American Diabetes Association. Basic diabetes information. Available at: diabetes.org
43. Steil C.F. Diabetes Mellitus. In: DiPiro J.T.,
Talbert R.L., Yee G.C., et al., eds. Pharmacotherapy, A Pathophysiologic Approach. 4th ed. Stamford, CT: Appleton and
Lange; 1999: 1219-1244.
44. US Renal Data System. USRDS 1999 Annual
Data Report. Bethesda, MD: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases,
National Institutes of Health; 1999.
45. Bosman D.R., Winkler A.S., Marsden J.T, et al. Anemia with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy. Diabetes Care.
2001; 24: 495-499.
46. Levin A. Prevalence of cardiovascular damage in early renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16 (suppl 2): 7-11.
47. Yun Y.S., Lee H.C., Yoo N.C., et al. Reduced
erythropoietin responsiveness to anemia in diabetic patients before advanced diabetic nephropathy. Diabetes Res Clin Pract. 1999; 46:
223-229.
48. Cotroneo P., Maria Ricerca B., Todaro L., et al. Blunted erythropoietin response to anemia in patients with Type 1 diabetes. Diabetes Metab
Res Rev. 2000; 16: 172-176.
49. Winkler A.S., Marsden J., Chaudhuri K.R., et
al. Erythropoietin depletion and anaemia in diabetes mellitus. Diabet Med. 1999; 16: 813-819.
50. Hadjadj S., Torremocha F., Fanelli A., et al. Erythropoietin-dependent anaemia: a possible complication of diabetic neuropathy. Diabetes
Metab. 2001; 27: 383-385.
51. American Diabetes Association. The link between diabetes and cardiovascular disease. Available at: www.diabetes.org/main/info/link.
52. Sarnak M.J., Levey A.S. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new paradigm. Am J Kidney Dis. 2000; 35 (suppl 1): S117-S131.
53. Levin A., Singer J., Thompson C.R., et al. Prevalent left ventricular hypertrophy in the pre-dialysis population: identifying opportunities for intervention. Am J Kidney Dis. 1996; 27:
347-354.
54. Levin A., Thompson C.R., Ethier J., et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J
Kidney Dis. 1999; 34: 125-134.
55. Foley R.N., Parfrey P.S., Harnett J.D., et al. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity, and mortality in end-stage renal disease. Am J
Kidney Dis. 1996; 28: 53-61.
56. Collins A.J., Li S., St Peter W., et al. Death, hos-pitalization, and economic associations among incident hemodialysis patients with hematocrit values of 36% to 39%. J Am Soc Nephrol. 2001;
12: 2465-2473.
57. Qiao Q., Keinanen-Kiukaanniemi S., Laara E. The relationship between hemoglobin levels and diabetic retinopathy. J Clin Epidemiol. 1997; 50:
153-158.
58. Friedman E.A., Brown C.D., Berman D.H. Erythropoietin in diabetic macular edema and renal insufficiency. Am J Kidney Dis. 1995; 26:
202-208.
59. Winkler A.S., Watkins P.J. Long-term treatment of the anaemia in Type 1 diabetes mellitus with
erythropoietin. Diabet Med. 2000; 17: 250-251.
60. Rarick M.U., Espina B.M., Colley D.T, et al. Treatment of a unique anemia in patients with
IDDM with epoetin alfa. Diabetes Care. 1998; 21: 423-426.
61. Mercadante S., Gebbia V., Marrazzo A., et al. Anaemia in cancer: pathophysiology and treatment. Cancer Treat Rev. 2000; 26: 303-311.
62. Ludwig H., Fritz E. Anemia in cancer patients. Semin Oncol. 1998; 25 (suppl 7): 2-6.
63. Bron D., Meuleman N., Mascaux C. Biological basis of anemia. Semin Oncol. 2001; 28 (suppl
8): 1-6.
64. Cazzola M. Mechanisms of anaemia in patients with malignancy: implications for the clinical use of recombinant human erythropoietin. Med Oncol. 2000; 17 (suppl 1): S11-S16.
65. Danova M., Aglietta M., Pierelli L., et al. The use of erythropoietin alpha in programs of high-dose chemotherapy. Recenti Prog Med. 2000;
91: 681-689.
66. Zynx Health Incorporated. The Prevalence and Impact of Anemia: A Systematic Review of the Published Medical Literature. Zynx Health Incorporated; Los Angeles, CA; 2001; 13. Available at: anemia.org .
67. Harrison L., Shasha D., Shiaova L., et al. Prevalence of anemia in cancer patients undergoing radiation therapy. Semin Oncol. 2001; 28:
54-59.
68. Groopman J.E., Itri L.M. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treatment. J Natl Cancer Inst. 1999; 91: 1616-1634.
69. Caro J.J., Salas M., Ward A., et al. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer: a systemic, quantitative
review. Cancer. 2001; 91: 2214-2221.
70. Vaupel P., Kelleher D.K., Hockel M. Oxygen
status of malignant tumors: pathogenesis of hypoxia and significance for tumor therapy. Semin Oncol. 2001; 28 (suppl 8): 29-35.
71. Seidenfeld J., Piper M., Flamm C., et al. Epoetin treatment of anemia associated with cancer therapy: a systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. J Natl
Cancer Inst. 2001; 93: 1204-1214.
72. Johansson J.E., Wersall P., Brandberg Y., et al. Efficacy of epoetin beta on hemoglobin, quality of life, and transfusion needs in patients with anemia due to hormone-refractory prostate can-
cer: a randomized study. Scand J Urol Nephrol.
2001; 35: 288-294.
73. Goodnough L.T., Brecher M.E., Kanter M.H.,
et al. Transfusion medicine, I: blood transfusion. N Engl J Med. 1999; 340: 438-447.
74. Frommhold H., Guttenberger R., Henke M. The impact of blood hemoglobin content on the outcome of radiotherapy: the Freiburg experience. Strahlenther Onkol. 1998; 174 (suppl 4):
31-34.
75. Heatherington A.C., Schuller J., Mercer A.J. Pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) in cancer patients: preliminary report. Br J Cancer. 2001; 84 (suppl 1):
11-16.
76. Kotasek D., Albertson M., Mackey J. Randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding study of darbepoetin alfa administered once every 3 (Q3W) or 4 (Q4W) weeks in patients with solid tumors . Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 38th annual meeting; May 18-21,
2002. Abstract 1421.
77. Lichtenstein M.J., Pincus T. Rheumatoid arthritis identified in population based cross sectional studies: low prevalence of rheumatoid factor. J
Rheumatol. 1991; 18: 989-993.
78. Pincus T., Callahan L.F. How many types of patients meet classification criteria for rheumatoid arthritis? J Rheumatol. 1994; 21:
1385-1389.
79. Pincus T., Sokka T., Wolfe F. Premature mortality in patients with rheumatoid arthritis: evolving concepts. Arthritis Rheum. 2001; 44:
1234-1236.
80. Sokka T., Pincus T. Markers for work disability in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2001; 28:
1718-1722.
81. Pincus T., Sokka T. How can the risk of long-term consequences of rheumatoid arthritis be reduced? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2001;
15: 139-170.
82. Yelin E., Meenan R., Nevitt M., et al. Work disability in rheumatoid arthritis: effects of disease, social, and work factors. Ann Intern Med. 1980;
93: 551-556.
83. Yelin E.H., Henke C.J., Epstein W.V. Work disability among persons with musculoskeletal conditions. Arthritis Rheum. 1986; 29: 1322-1333.
84. Pincus T., Callahan L.F., Sale W.G., et al. Severe functional declines, work disability, and increased mortality in seventy-five rheumatoid
arthritis patients studied over nine years.
Arthritis Rheum. 1984; 27: 864-872.
85. Yelin E., Wanke L.A. An assessment of the annual and long-term direct costs of rheumatoid arthritis: the impact of poor function and functional decline. Arthritis Rheum. 1999; 42:
1209-1218.
86. Yelin E. The earnings, income, and assets of persons aged 51-61 with and without musculoskeletal conditions. J Rheumatol. 1997; 24:
2024-2030.
87. Weinblatt M.E. Rheumatoid arthritis: treat now, not later! Ann Intern Med. 1996; 124: 773-774.
88. Emery P., Salmon M. Early rheumatoid arthritis: time to aim for remission? Ann Rheum Dis.
1995; 54: 944-947.
89. Pincus T., Breedveld F.C., Emery P. Does partial control of inflammation prevent long-term joint damage? Clinical rationale for combination therapy with multiple disease-modifying antirheumatic drugs. Clin Exp Rheumatol. 1999;
17: S2-7.
90. Baer A.N., Dessypris E.N., Goldwasser E., et al. Blunted erythropoietin response to anaemia in rheumatoid arthritis. Br J Haematol. 1987; 66:
559-564.
91. Hochberg M.C., Arnold C.M., Hogans B.B., et al. Serum immunoreactive erythropoietin in rheumatoid arthritis: impaired response to anemia. Arthritis Rheum. 1988; 31: 1318-1321.
92. Peeters H.R., Jongen-Lavrencic M., Raja A.N., et al. Course and characteristics of anaemia in patients with rheumatoid arthritis of recent
onset. Ann Rheum Dis. 1996; 55: 162-168.
93. Murphy E.A., Bell A.L., Wojtulewski J., et al. Study of erythropoietin in treatment of anaemia in patients with rheumatoid arthritis. BMJ.
1994; 309: 1337-1338.
94. Tanaka N., Ito K., Ishii S., et al. Autologous blood transfusion with recombinant erythropoi-etin treatment in anaemic patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 1999; 18: 293-298.
95. Porter D.R., Sturrock R.D., Capell H.A. The
use of serum ferritin estimation in the investigation of anaemia in patients with rheumatoid
arthritis. Clin Exp Rheumatol. 1994; 12: 179-182.
96. Hansen T.M., Hansen N.E., Birgens H.S., et al. Serum ferritin and the assessment of iron deficiency in rheumatoid arthritis. Scand J
Rheumatol. 1983; 12: 353-359.
97. Blake D.R., Waterworth R.F., Bacon P.A. Assessment of iron stores in inflammation by assay of serum ferritin concentrations. Br Med J
(Clin Res Ed). 1981; 283: 1147-1148.
98. Means R.T., Advances in the anemia of chronic
disease. Int J Hematol. 1999; 70: 7-12.
99. Vreugdenhil G., Swaak A.J. Anaemia in rheumatoid arthritis: pathogenesis, diagnosis and treatment. Rheumatol Int. 1990; 9:
243-257.
100. Kaltwasser J.P., Gottschalk R. Erythropoietin and iron. Kidney Int Suppl. 1999; 69: S49-S56.
101. Kaltwasser J.P., Kessler U., Gottschalk R., et al. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol.
2001; 28: 2430-2436.
102. Goodnough L.T., Skikne B., Brugnara C. Erythropoietin, iron, and erythropoiesis.
Blood. 2000; 96: 823-833.
103. Nordstrom D., Lindroth Y., Marsal L., et al. Availability of iron and degree of inflammation modifies the response to recombinant human erythropoietin when treating anemia of chronic disease in patients with rheumatoid arthritis.
Rheumatol Int. 1997; 17: 67-73.
104. Peeters H.R., Jongen-Lavrencic M., Vreugdenhil G., et al. Effect of recombinant human erythropoietin on anaemia and disease activity in patients with rheumatoid arthritis and anaemia of chronic disease: a randomised placebo controlled double blind 52 weeks clinical trial. Ann Rheum Dis. 1996; 55: 739-744.
105. Peeters H.R., Jongen-Lavrencic M., Bakker C.H., et al. Recombinant human erythropoi-etin improves health-related quality of life in patients with rheumatoid arthritis and anaemia of chronic disease: utility measures correlate strongly with disease activity measures.
Rheumatol Int. 1999; 18: 201-206.
106. Means R.T, Jr., Olsen N.J., Krantz S.B., et al. Treatment of the anemia of rheumatoid arthritis with recombinant human erythropoietin: clinical and in vitro studies. Arthritis Rheum.
1989; 32: 638-642.
107. Pincus T., Olsen N.J., Russell I.J., et al. Multicenter study of recombinant human ery-thropoietin in correction of anemia in rheumatoid arthritis. Am J Med. 1990; 89: 161-168.
108. Pettersson T., Rosenlof K., Laitinen E., et al. Effect of exogenous erythropoietin on haem
synthesis in anaemic patients with rheumatoid
arthritis. Br J Rheumatol. 1994; 33: 526-529.
109. Matsuda S., Kondo M., Mashima T., et al. Recombinant human erythropoietin therapy for autologous blood donation in rheumatoid arthritis patients undergoing total hip or knee
arthroplasty. Orthopedics. 2001; 24: 41-44.
110. Matsui H., Shiraishi N., Yasuda T., et al. The effects of recombinant human erythropoietin on autologous blood donation in rheumatoid arthritis patients with anaemia. Clin Exp
Rheumatol. 1999; 17: 69-74.
111. Sowade O., Warnke H., Scigalla P., et al. Avoidance of allogeneic blood transfusions by treatment with epoetin beta (recombinant human erythropoietin) in patients undergoing
open-heart surgery. Blood. 1997; 89: 411-418.
112. Pincus T., O"Dell J.R., Kremer J.M. Combination therapy with multiple disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a preventive strategy. Ann Intern Med.
1999; 131: 768-774.
113. Bourantas K.L., Xenakis T.A., Hatzimichael E.C., et al. Peri-operative use of recombinant human erythropoietin in Jehovah"s Witnesses.
Haematologica. 2000; 85: 444-445.
114. Gasclm C., Reinisch W., Lochs H., et al. Anemia in Crohn"s disease: importance of inadequate erythropoietin production and iron
deficiency. Dig Dis Sci. 1994; 39: 1930-1934.
115. Hugot J.P., Zouali H., Lesage S., et al. Etiology of the inflammatory bowel diseases. Int J
Colorectal Dis. 1999; 14: 2-9.
116. Friedman S., Blumberg R.S. Inflammatory bowel disease. In: Braunwald E., Fauci A.S., Kasper D.S., et al., eds. Harrison"s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York, NY
McGraw-Hill; 2001: 1679-1692.
117. Schreiber S., Howaldt S., Schnoor M., et al. Recombinant erythropoietin for the treatment of anemia in inflammatory bowel disease. N
Engl J Med. 1996; 334: 619-623.
118. Harries A.D., Fitzsimons E., Dew M.J., et al. Association between iron deficiency anaemia and mid-arm circumference in Crohn"s disease. Hum Nutr Clin Nutr. 1984; 38: 47-53.
119. Reilly J., Ryan J.A., Strole W., et al. Hyperalimentation in inflammatory bowel disease. Am J Surg. 1976; 131: 192-200.
120. Greenstein A.J., Kark A.E., Dreiling D.A. Crohn"s disease of the colon, II: controversial aspects of hemorrhage, anemia and rectal
involvement in granulomatous disease involving the colon. Am J Gastroenterol. 1975; 63:
40-48.
121. Dyer N.H., Child J.A., Mollin D.L., et al. Anaemia in Crohn"s disease. Q J Med. 1972;
41: 419-436.
122. Walker A.M., Szneke P., Bianchi L.A., et al.
5-Aminosalicylates, sulfasalazine, steroid use, and complications in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 1997; 92: 816-820.
123. Niv Y., Abukasis G. Prevalence of ulcerative colitis in the Israeli kibbutz population. J Clin
Gastroenterol. 1991; 13: 98-101.
124. Niv Y., Torten D., Tamir A., et al. Incidence and prevalence of ulcerative colitis in the upper Galilee, Northern Israel, 1967-1986. Am J
Gastroenterol. 1990; 85: 1580-1583.
125. Revel-Vilk S., Tamary H., Broide E., et al.
Serum transferrin receptor in children and adolescents with inflammatory bowel disease. Eur J
Pediatr. 2000; 159: 585-589.
126. Horina J.H., Petritsch W., Schmid C.R., et al.
Treatment of anemia in inflammatory bowel disease with recombinant human erythropoi-etin: results in three patients. Gastroenterology.
1993; 104: 1828-1831.
127. Gasche C., Dejaco C., Waldhoer T., et al.
Intravenous iron and erythropoietin for anemia associated with Crohn disease: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1997; 126:
782-787.
128. Gascmi C., Dejaco C., Reinisch W., et al. Sequential treatment of anemia in ulcerative colitis with intravenous iron and erythropoi-
etin. Digestion. 1999; 60: 262-267.
129. Smith D.L. Anemia in the elderly. Am Fam
Physician. 2000; 62: 1565-1572.
130. Kirkeby O.J., Fossum S., Risoe C. Anaemia in elderly patients: incidence and causes of low haemoglobin concentration in a city general practice. Scand J Prim Health Care. 1991; 9:
167-171.
131. Dirren H., Decarli B., Lesourd B., et al. Nutritional status: haematology and albumin. Eur J Clin Nutr. 1991; 45 (suppl 3): 43-52.
132. Inelmen E.M., D"Alessio M., Gatto M.R., et
al. Descriptive analysis of the prevalence of anemia in a randomly selected sample of elder-
ly people living at home: some results of an Italian multicentric study. Aging (Milano).
1994; 6: 81-89.
133. Sahadevan S., Choo P.W., Jayaratnam F.J. Anaemia in the hospitalised elderly. Singapore
Med J. 1995; 36: 375-378.
134. Ania B.J., Suman V.J., Fairbanks V.F., et al. Incidence of anemia in older people: an epi-demiologic study in a well defined population. J
Am Geriatr Soc. 1997; 45: 825-831.
135. Carmel R. Anemia and aging: an overview of clinical, diagnostic and biological issues. Blood
Rev. 2001; 15: 9-18.
136. Joosten E., Pelemans W., Hiele M., et al. Prevalence and causes of anaemia in a geriatric hospitalized population. Gerontology. 1992;
38: 111-117.
137. Joosten E., Van Hove L., Lesaffre E., et al. Serum erythropoietin levels in elderly inpa-tients with anemia of chronic disorders and iron deficiency anemia. J Am Geriatr Soc. 1993; 41:
1301-1304.
138. Morra L., Moccia F., Mazzarello G.P., et al. Defective burst-promoting activity of T lymphocytes from anemic and nonanemic elderly
people. Ann Hematol. 1994; 68: 67-71.
139. Mansouri A., Lipschitz D.A. Anemia in the
elderly patient. Med Clin North Am. 1992; 76: 619-630.
140. Lipschitz DA. Age-related declines in hematopoietic reserve capacity. Semin Oncol. 1995; 22 (suppl 1): 3-5.
141. Ershler W.B., Keller E.T. Age-associated increased interleukin-6 gene expression, late-life diseases, and frailty. Annu Rev Med. 2000;
51: 245-270.
142. Takasaki M., Tsurumi N., Harada M., et al. Changes of bone marrow arteries with aging. Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 1999; 36:
638-643.
143. Kikuchi M., Inagaki T., Shinagawa N. Five-year survival of older people with anemia: variation with hemoglobin concentration. J Am
Geriatr Soc. 2001; 49: 1226-1228.
144. Bedani P.L., Verzola A., Bergami M., et al. Erythropoietin and cardiocirculatory condition in aged patients with chronic renal failure.
Nephron. 2001; 89: 350-353.

УДК: 166.155.194:616.72-002.77

АНЕМІЯ ПРИ РЕВМАТОЇДНОМУ АРТРИТІ

М. Т. Ватутін Н.В. Калінкіна, Г. С. Смирнова

Донецький національний медичний університет імені М. Горького, Україна

Поданий аналіз літератури присвячений проблемі розвитку анемії при ревматоїдному артриті, яка виникає у 36-65% випадків. Вона супроводжується гіпоксією тканин і може, з одного боку приводити до ушкодження різних органів та систем, а з іншого -до погіршення плину основного захворювання й прогнозу пацієнта. Розібрані патогенетичні ланки анемії при РА: зміна метаболізму заліза, укорочення життя еритроцитів або їх неадекватна продукція кістковим мозком, роль прозапальних цитокинів, ме-дикаметів та генетичного фактору. Обміркована також роль лікарських речовин, які застосовуються для лікування цієї патології та покращують якість життя.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: анемія, ревматоїдний артрит

АНЕМИЯ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, А.С. Смирнова

Донецкий национальный медицинский университет имени М. Г орького, Украина

Представленный анализ литературы посвящён проблеме развития анемии при ревматоидном артрите (РА), которая развивается в 36-65% случаев. Она сопровождается гипоксией ткани и может, с одной стороны приводить к повреждению различных органов и систем, а с другой - к ухудшению течения основного заболевания и прогноза пациента. Рассмотрены патогенетические механизмы анемии при РА: изменение метаболизма железа, укорочение жизни эритроцитов, либо их неадекватная продукция костным мозгом, роль провоспалительных цитокинов, медикаментов и генетического фактора. Обсуждена также роль лекарственных препаратов, которые используют при данной патологии и улучшают качество жизни.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: анемия, ревматоидный артрит

ANEMIA AND RHEUMATOID ARTHRITIS

М. T. Vatutin, N. V. Kalinkina, G.S. Smyrnova

M.Gorky Donetsk National Medical University, Ukraine

The represented analysis of literature is dedicated to the problem of anemia development at rheumatoid arthritis (RA), which develops in 36-65% of cases. It is accompanied hypoxia of tissues and can, on the one hand lead to damage of various organs and systems, and with another - to deterioration of a clinical course and the prognosis of the patient. Pathogenetic mechanisms of an anaemia in RA: change of a metabolism of iron, life shortening of erythrocyte, or their inadequate production a bone marrow, a role of proinflammatory cytokines, drugs and genetic factors. We investigated the role of those medicines, which is used in the treatment of this pathology and improved quality of life.

KEY WORDS: anemia, rheumatoid arthritis

Ревматоидный артрит (PA) является одним из наиболее распространенных воспалительных заболеваний суставов, занимая в структуре ревматологической патологии около 10%. Он представляет не только медицинскую, но и экономическую проблему, поскольку дебют заболевания в большинстве случаев наблюдается у лиц трудоспособного возраста . РА характеризуется разнообразием клинических проявлений, в том числе и внесуставных, одним из которых является анемия. Она сопровождается гипоксией ткани и может, с одной стороны приводить к повреждению различных органов и систем, а

с другой - к ухудшению течения основного заболевания и прогноза пациента.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Согласно данным литературы , анемия развивается у 36-65% больных РА. При этом чаще всего диагностируется анемия хронического заболевания (АХЗ) - в 25-64% , железодефицитная анемия (ЖДА) в 36-48,4% случаев и В-12-дефицитная анемия - в 24-29% случаев . Описаны также случаи развития апластической и гемолитической анемии.

ПАТОГЕНЕЗ

Считается, что ведущую роль в развитии

анемии при РА играют изменение метаболизма железа , укорочение жизни эритроцитов , либо их неадекватная продукция костным мозгом (КМ) . Это может быть связано с воздействием различных провоспалительных цитокинов (ин-терферон-у, интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли-а (ФНОа)), уровень и активность которых существенно возрастает при РА .

В последние годы установлено , что роль универсального гуморального регулятора метаболизма железа выполняет геп-сидин - 25-аминокислотный пептид, синтезирующийся в печени. Впервые связь между гепсидином и метаболизмом железа была описана Pigeon С. и соавт. . Отмечено

Что под действием провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6, происходит гиперпродукция гепсидина, который блокирует рецепторы ферропортина - трансмембранного белка, транспортирующего железо, адсорбированное энтероцитами. Таким образом нарушается экспорт железа из клеток, содержащих этот белок (макрофаги, энтеро-циты и др.) в кровь. Это предположение было подтверждено в эксперименте in vitro

В котором изучались регуляторные функции ферропортина и гепсидина. Авторы использовали 59Ре-меченные крысиные Эритроциты, которые были фагоцитированы макрофагами. Результаты показали, что около 70% 59Fe высвобождается в кровь, что связано с регуляторной функцией ферропортина. При этом отмечено, что воздействие гепсидина на макрофаги привело к снижению уровня ферропортина и уменьшению количества 59Fe в крови. Аналогичный эффект был обнаружен при введении мышам синтетического гепсидина in vivo .

Изменение метаболизма железа может происходить также в результате увеличения фагоцитарной активности макрофагов. Есть данные , что этому способствует ИЛ-1, который, воздействуя на нейтрофилы, приводит к высвобождению из них лактоферри-на; последний связывает свободное железо и быстро доставляет его макрофагам.

Определённую роль в развитии анемии у больных РА играет укорочение времени жизни эритроцитов, которое, вероятно, связано с увеличением активности ретикулоэн-дотелиальной системы и усилением фагоцитоза. Результаты исследований показали, что медиатор воспаления простагландин Е2 активирует Са2+ проницаемые катионные и Са2+ чувствительные К+ каналы, в результате чего происходит гиперполяризация мембраны эритроцита. Это приводит к смещению фосфатидилсерина из внутренней в

наружную клеточную оболочку, где он выступает в роли рецептора, привлекающего макрофаг. Затем следует распознавание эритроцитов макрофагами с последующим их фагоцитированием. В эксперименте на мышах было показано , что при введении ТИФ-а или эндотоксина также происходит укорочение жизни эритроцитов.

Результаты ряда исследований показали, что развитие анемии при РА может быть связано со способностью провоспалительных цитокинов нарушать образование эритроцитов. Одним их механизмов этого может быть перераспределение железа (снижение количества Fe2+ необходимого для синтеза гема в сыворотке крови при достаточном его содержании в депо). Известно, что основным источником железа для синтеза гема в эритробластах являются железосодержащие макрофаги (сидерофаги), которые получают ионы Fe2+ из фагоцитируемых старых эритроцитов или из циркулирующего в крови белка трансферрина. Именно под влиянием провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 (ИЛ-1), туморо-некротичес-кого фактора альфа (ТНФ-а) и др.) происходит чрезмерная активация сидерофагов , при которой усиливается фагоцитоз и блокируется их способность передачи железа эритробластам.

К развитию анемии также может приводить прямое токсическое действие цитокинов на эритропоэтин. В частности, таким эффектом обладает макрофагальный воспалительный протеин - 1а, уровень которого в сыворотке крови больных РА, имевших анемию, был значительно выше, чем у больных без анемии . В другом исследовании у пациентов, страдающих РА и анемией повышение уровня ТНФ-а в крови сопровождалось снижением концентрации сывороточного эритропоэтина. Это позволило авторам предположить, что ТНФ-а ингибирует продукцию этого колониестимулирующего фактора. Показано , что воспалительные цитокины оказывают также ингибирующее влияние на эритропоэтиновые рецепторы и связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы (митоген-и тирозинкиназное фосфорилирование) и таким образом тормозят пролиферацию клеток.

Papadaki H.A. et al. у пациентов с РА и анемией обнаружили увеличение в КМ количества апоптозных и снижение числа нормальных CD34+/CD71+ и С036+/гликопро-теин А+ клеток. Одновременно наблюдалось и уменьшение колониеобразующих эритро-идных единиц (КОЕэ). При этом выявлена положительная корелляция между уровнем

ТНФ-а и числом апоптозных клеток и отрицательная - с количеством КОЕэ и уровнем гемоглобина. На этом основании авторы сделали вывод, что ТНФ-а вызывает апоптоз эритроидных предшественников в КМ, что и приводит к снижению уровня гемоглобина.

В развитии анемии у пациентов, страдающих РА, может играть роль и генетический фактор. Иоэзор а1. с помо-

щью полимеразной цепной реакции изучили связь между возникновением анемии у больных РА и полиморфизмом генов рецепото-ров ТНФ-а I (ТОТЕМА) и II ОШРРЗРШ). Результаты показали, что увеличение случаев анемии наблюдалось при наличии в гене в аллели, с максимальной частотой у ОС гомозигот. При этом больные ЖДА имели ТОТЕМА генотип ТОТЕМА, а с

АХЗ - в ТОТЕМА и Т таРРЗРШ.

Имеются сообщения о снижении у пациентов с РА уровня витамина В12 и фолиевой кислоты - важнейших факторов эри-тропоэза.

ВЛИЯНИЕ МЕДИКАМЕНТОВ НА

РАЗВИТИЕ АНЕМИИ

Развитие анемии может быть обусловлено также воздействием медикаментов, используемых для лечения РА. Метотрексат, являющийся «золотым» стандартом лечения РА, может оказывать токсическое влияние на костный мозг и клетки крови, вызывая анемию . Особенно часто метотрексат, являясь мощным ингибитором дигидрофо-латредуктазы, вызывает мегалобластную анемию . Этот препарат нарушает процесс метилирования дезоксиуридинмоно-фосфата, вследствии чего последний фосфо-рилируется и превращается в дезоксиури-динтрифосфат, который накапливается в клетке и встраивается в ДНК. В результате синтезируется дефектная ДНК, в которой тимидин частично замещен уридином, что и приводит к мегалобластной анемии.

Согласно данным литературы даже небольшие (12.5±5 мг в неделю) дозы метотрексата могут вызвать анемию. В то же время есть сведения о безопасности низких доз метотрексата и даже увеличении уровня гемоглобина при лечении пожилых пациентов (средний возраст 78,8 лет), страдающих РА. Так, у 33 больных принимающих метотрексат в течение 2-х лет в дозе 7,5 мг/нед, зарегистрировано повышение концентрации гемоглобина со 124 г/л до 130 г/л.

Применение сульфасалазина и препаратов золота также может привести к возникновению анемии (чаще апластической). Ыиппо-Ьатес! М. Т. е! а1. зарегистрировали тяжёлую панцитопению у пациентки, принимающей сульфасалазин в течение 4-х меся-

цев; при этом уровень гемоглобина едва превышал 54 г/л. В другом исследовании отметили развитие панцитопении у 7 из 10 пациентов, принимающих препараты золота по поводу РА.

Угнетение функции костного мозга может провоцировать и азатиоприн . Этот препарат также способен вызывать смещение фосфатидилсерина в наружную оболочку эритроцита, сморщивание, а в дальнейшем и гибель клетки.

Использование аминохинолиновых препаратов с одной стороны может приводить к нарушению продукции эритропоэтина и соответственно развитию анемии, с другой эти средства обладают противовоспалительным эффектом, вызывая уменьшение концентрации ИЛ-1, ИЛ-6, что снижает активность РА, выраженность суставных проявлений и анемии .

ДИАГНОСТИКА

Как уже было сказано, чаще всего при РА развиваются либо АХЗ, либо ЖДА. Поскольку они имеют сходные клинические и лабораторные признаки, это осложняет дифференциальную диагностику . Вместе с тем считается, что АХЗ носит, как правило, нормоцитарный и умеренный гипохромный характер, содержание железа в сыворотке при этой анемии может быть незначительно уменьшено, а общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) обычно находится в пределах нормы или умеренно снижена, концентрация ферритина соответствует норме или несколько повышена. При истинном же дефиците железа - анемия всегда гипохромная мик-роцитарная, она сопровождается повышением ОЖСС и снижением концентрации ферритина.

Некоторые авторы полагают, что главным отличием между АХЗ и ЖДА является уровень ферритина в сыворотке крови. Так, по данным Davidson A. et al. у больных РА, имевших нормоцитарную анемию, концентрация ферритина находилась в пределах нормы, а у пациентов, имевших микроци-тарную - она была снижена (<110 мкг/л). На основании полученных результатов авторы сделали вывод, что дефицит железа у больных РА проявляется микроцитарной анемией, сопровождающейся существенным снижением уровня ферритина в сыворотке крови.

Вместе с тем Saravana S., Rai А. считают, что определение концентрации сывороточного ферритина не является достоверным признаком ЖДА, так как его количество может быть повышено в острой фазе РА. Со-

гласно их мнению, у таких пациентов для диагностики ЖДА необходимо определять уровень протопорфирина, который образуется в митохондриях и, соединяясь с железом, превращается в гем. Повышение его концентрации указывает на то, что клеткам-пред-шественникам эритроцитов не хватает железа для синтеза гема . При ЖДА уровень протопорфирина увеличивается,а на фоне терапии железом возвращается к норме .

Имеются сообщения , что дифференцировать ЖДА и АХЗ можно с помощью определения концентрации растворимого рецептора трансферрина (РТ). Так, при изучении 130 пациентов, страдающих РА, у всех больных, имевших ЖДА (25) уровень РТ в сыворотке был значительно выше, чем у пациентов без анемии (40) - 4.2-19.2 гшсгс^/с1Ь и 1.3-3.0 гшсгс^/с1Ь. У 70 (54%) больных, имевших АХЗ, его концентрация была нормальной или ниже нормы (0.9-3.0 гшсгс^/с1Ь), у 60 (46%) - выше (3.2-11.0 гшсгс^/с1Ь). В другой работе также отмечено, что у больных РА, имевших анемию, концентрация РТ была достоверно выше, чем у здоровых лиц. При этом наблюдалась отрицательная корреляция между уровнем РТ и количеством эритроцитов, гемоглобина, сывороточного железа, положительная -со скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) и концентрацией сывороточного эритропоэти-на.

ПРОФИЛАКТИКА

В профилактике развития анемии при РА одно из главных мест занимает адекватное лечение основного заболевания. По данным некоторых авторов , использование лекарственных средств нового поколения для лечения РА - болезнь-модифицирующих препаратов позволяет увеличивать концентрацию гемоглобина. Так, при добавлении к базисной терапии метотрексатом инфликси-маба - антагониста ФНОа у пациентов с РА и анемий, уровень гемоглобина достоверно (р=0,0001) возрастал на 10-20 г/л (50). Положительно влияет на уровень гемоглобина и другой антогонист ФНОа - этанерцепт .

Фолиевую кислоту назначают пациентам, получающим метотрексат не только в случае развития фолиево-дефицитной анемии, но и для ее профилактики что не только устраняет ее дефицит, но и снижает токсичность цитостатика . Для лечения и профилактики мегалобластной анемии у больных РА возможно использование кальция фолината - антидота антагонистов фолиевой кислоты . Он способствует восстановлению метаболизма фолатов, предотвращает повреждение клеток костного мозга, защищает гемопоэз, восстанавливает биосинтез

нуклеиновых кислот и восполняет дефицит фолиевой кислоты в организме.

Учитывая высокую частоту возникновения анемии у пациентов, страдающих РА, актуальным вопросом является разработка способов её коррекции. Успешное лечение основного заболевания, обусловившего развитие анемии, как правило, позволяет нормализовать имеющиеся гематологические нарушения. Если эффективное лечение основного заболевания невозможно, используют терапию, направленную на коррекцию анемии. Согласно некоторым рекомендациям , при наличии дефицита железа больным дополнительно назначают препараты железа, преимущественно парентерально. Препятствием к применению пероральных форм железа при АХЗ является ограниченные возможности их абсорбции в кишечнике как вследствие воспаления, так и действия гепсидина. По данным Ruiz- Argtielles G.J. et al. назначение препаратов железа больным РА позволило увеличить уровень гемоглобина со 103 г/л до 125 г/л. Аналогичные результаты получены в другом исследовании : у 47 пациентов с анемией после 8 внутривенных инфузий препаратов железа уровень гемоглобина возрос с 78 +/- 17.2 г/л до 134 +/- 10.7 г/л, гематокрита - с 0.27 +/- 0.05 до 0.42+/-0.03.

Однако мнения о целесообразности терапии железом таких больных неоднозначны. В частности, терапия железом не рекомендуется пациентам с АХЗ без дефицита железа при высоком или нормальном уровне ферритина (> 200 мкг/л) из-за возрастания риска развития побочных эффектов .

Для коррекции такого побочного действия метотрексата как анемия с успехом используют кобаламин (59). Так, в одном из исследований (60) после его применения у больных достоверно возросла концентрация витамина В12 в сыворотке крови. У большинства больных (77,8%) исчезла и обусловленная мегалобластной анемией неврологическая симптоматика.

При лечении АХЗ, обусловленной РА, с успехом используют человеческий рекомбинантный эритропоэтин (ЧРЭ) . Так, из 30 таких пациентов, получающих подкожно ЧРЭ в дозе 150 ЕД/кг дважды в неделю, у 28 (93%) Arndt U. et al. зарегистрировали повышение гемоглобина со 103 г/л до 133 г/л. Pettersson Т. et al. обнаружили, что у 9 из 12 больных РА и АХЗ концентрация гемоглобина повысилась со 102 г/л до 150 г/л, эритропоэтина - с 13 pmol/l до 26.8 pmol/l после 8 недель лечения ЧРЭ. Аналогичные результаты получены и в других исследова-

ниях .

В то же время есть сведения , что препараты железа и эритропоэтин не эффективны в лечении АХЗ на фоне РА. В связи с чем этим автором предложена альтернатива в виде гемотрансфузий пуповинной крови, богатой фетальным и взрослым гемоглобином, тромбоцитами и эритроцитами, а также цитокинами и факторами роста. Используя эту методику, автор не только получил хорошие результаты лечения АХЗ у 28 пациентов, страдающих РА, но и увеличил у них концентрацию периферических гематопоЛИТЕРАТУРА

этических стволовых клеток (с 2.03% до 23%). И, наконец, недавно появились сообщения о великолепном эффекте алло-генной трансплантации костного мозга при лечении такой анемии у больных РА

Таким образом, представленные в обзоре литературы данные показывают, что у многих больных, страдающих РА, нередко развивается анемия. Генез ее многосторонен, весьма сложен и недостаточно изучен. Вместе с тем, своевременное выявление и оптимальная коррекция анемии существенно улучшают качество жизни и прогноз таких пациентов.

Коваленко В.М. Хвороби системи кровообігу: динаміка та аналіз / В.М. Коваленко, В.М Корнаць-кий // Аналітично-статистичний посібник. - 2008. - С. 66-79.

2. Wolfe F. Anemia and renal function in patients with rheumatoid arthritis / F. Wolfe, K. Michaud // J. Rheumatol. - 2006. - № 8. - P. 1467-1468.

3. Peeters H.R. Course and characteristics of anaemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset / H.R . Peeters, M. Jongen-Lavrencic // Ann Rheum Dis. - 1996. - № 55. - P. 162-168.

4. Doyle M.K. Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6-mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality / M.K. Doyle, M.U. Rahman, C. Han // J. Rheumatol. - 2008. - № 3. - P.380-386.

5. Nikolaisen C. The differentiation of anaemia in rheumatoid arthritis: parameters of iron-deficiency in an Indian rheumatoid arthritis population / C. Nikolaisen, Y. Figenschau, J.C. Nossent // Rheumatol Int. -

2008. -№ 6. - P.507-511.

6. Ravindran V. Anemia in rheumatoid arthritis: high prevalence of iron-deficiency anemia in Indian patients / V. Ravindran, S. Jain, D.S. Mathur // Rheumatol Int. - 2006. -№ 12. - P. 1091-1095.

7. Agrawal S. Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin В12, and folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness / S. Agrawal, R. Misra, A. Aggrawal // Ann Rheum Dis. - 1990. - № 2. -P. 93-98.

8. Vreugdenhil G. Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin B12, and folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness / G. Vreugdenhil, A.W. Wognum, H.G. van Eijk, A.J. Swaak // Ann Rheum Dis. - 1990. - № 2. - P. 93-98.

9. Kuruvilla J. Aplastic anemia following administration of a tumor necrosis factor-alpha inhibitor / J. Ku-ruvilla, H.A. Leitch, L.M. Vickars // Eur J Haematol. - 2003. - № 5. - P. 396-398.

10. Vucelic V. Combined megaloblastic and immunohemolytic anemia associated-a case report / V. Vucelic, V. Stancic, M. Ledinsky // Acta Clin Croat. - 2008. - № 4. - P.239-243.

11. Соломатина M.A. Анемия при хронических заболеваниях / М.А. Соломатина, В.К. Альпидовский // Вестник Российского университета дружбы народов. - 1999. - № 1. - С. 36-38.

12. Raj D.S. Role of Interleukin-6 in the Anemia of Chronic Disease / D.S Raj // Semin Arthritis Rheum. -

2009,-№5.-P. 382-388.

13. Matsumura I. Pathogenesis of anemia of chronic disease / I. Matsumura, Y. Kanakura // Nippon Rinsho.

2008. - № 3. - P. 535-539.

14. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anaemia of chronic disease / G. Weiss // Blood Rev. - 2002. -№ 2. - P. 87-96.

15. Maciejewski J.P. Nitric oxide suppression of human hematopoiesis in vitro. Contribution to inhibitory action of interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha // J.P Maciejewski, C. Selleri, T. Sato // J. Clin Invest. - 1995. - №96. - P. 1085-1092.

16. Rafferty S.P. Inhibition of hemoglobin expression by heterologous production of nitric oxide synthase in the K562 erythroleukemic cell line / S.P. Rafferty, J.B. Domachowske, H.L. Malech // Blood. - 1996. -№ 88. - P. 1070-1078.

17. Li H. Development of a method for the sensitive and quantitative determination of hepcidin in human serum using LC-MS/MS / H. Li, M.J. Rose, L. Tran, J. Zhang, L.P. Miranda, C.A. James, B.J. Sasu // J. Pharmacol Toxicol Methods. - 2009. - № 179. - P. 171-180.

18. Raj D.S. Role of Interleukin-6 in the Anemia of Chronic Disease / D.S Raj // Semin Arthritis Rheum. -2009,-№5.-P. 382-388.

19. Pigeon C. A new mouse liver specific protein homologous to human antibacterial peptid hepcidin is overexpressed during iron overload / C. Pigeon, G. Ilyin, B. Courselaud // J. Biol. Chem. - 2001. - № 276.-P. 7811-7819.

20. Kemna E. Time course analisis of hepcidin, serum iron and plasma cytokine levels in humans injected with LPS / E. Kemna, P. Pickkers, E. Nemeth // Blood. - 2005. - № 5. - P. 1864-1866.

21. Iron release from macrophages after erythrophagocytosis is up-regulated by ferroportin 1 overexpression and down-regulated by hepcidin / M.D. Knutson, M. Oukka, L.M. Koss // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - № 102. - P. 1324-1328.

22. Evidence for differential effects of hepcidin in macrophages and intestinal epithelial cells. Gut. 2008 Mar; 57(3):374-82. Chaston T. Evidence for differential effects of hepcidin in macrophages and intestinal epithelial cells / T. Chaston, B. Chung, M. Mascarenhas // Gut. - 2008. - № 57. - P. 374-382.

23. Lang F. Mechanisms and significance of eryptosis / F. Lang, K.S. Lang, P.A. Lang // Antioxid Redox Signal. - 2006. - № 8. - P. 1183-1192.

24. Moldawer L.L. Cachectin/tumor necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo / L.L. Moldawer, M.A. Marano, H. Wei // FASEB J. - 1989. - № 3. - P. 1637-1643.

25. Weiss G. Anemia of Chronic Disease / G. Weiss, L.T Goodnough // New. Eng. J. Med. - 2005. - № 10. -P. 1011-1023.

26. Вуд Мари Э. Секреты гематологии и онкологии / Мари Э.Вуд, Пол А.Банн [пер. с англ.].- Москва: Бином, 1997. -38 с.

27. Baer A.N. The pathogenesis of anemia in rheumatoid arthritis: a clinical and laboratory analysis / A.N. Baer, E.N. Dessypris, S.B. Krantz // Semin Arthritis Rheum. - 1990. - № 4. - P. 209-223.

28. Smith M.A. Anaemia of chronic disease in rheumatoid arthritis: effect of the blunted response to erythropoietin and of interleukin 1 production by marrow macrophages // M.A. Smith, S.M. Knight, P.J. Maddi-son // Ann Rheum Dis. - 1992. - № 6. - P. 753-757.

29. Kullich W. Effects of the chemokine MIP-lalpha on anemia and inflammation in rheumatoid arthritis / W. Kullich, F. Niksic, K. Burmucic // Z Rheumatol. - 2002. - № 61. - P. 568-576.

30. Zhu Y. The correlation of cytokines TNF alpha, IFN-gamma, Epo with anemia in rheumatoid arthritis / Y. Zhu, D. Ye, Z. Huang // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. - 2000. - № 21. - P. 587-590.

31. Means R.T. Recent developments in the anemia of chronic disease / R.T. Means // Curr. Hematol. Rep. -2003,-№2.-P. 116-121.

32. Papadaki H.A. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy / H.A. Papadaki, H.D. Kritikos, V. Valatas // Blood. - 2002. - № 100. - P. 474-482.

33. Glossop J.R. Anemia in rheumatoid arthritis: association with polymorphism in the tumor necrosis factor receptor I and II genes / J.R. Glossop, P.T. Dawes, A.B. Hassell // J Rheumatol. - 2005. - № 9. - P. 1673-1678.

34. Segal R., Baumoehl Y., Elkayam O. (2004) Anemia, serum vitamin B12, and folic acid in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int, 24(1): 14-19.

35. Nakazaki S. Cytopenia associated with low dose pulse methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis / S. Nakazaki, T. Murayama // Ryumachi. - 2001. - № 6. - P. 929-937.

36. Bolla G. Concurrent acute megaloblastic anaemia and pneumonitis: a severe side-effect of low-dose methotrexate therapy during rheumatoid arthritis / G. Bolla, P. Disdier, J.R. Harle // Clin Rheumatol. -1993,-№4.-P. 535-537.

37. Lim A.Y. Methotrexate-induced pancytopenia: serious and under-reported? Our experience of 25 cases in 5 years / A.Y. Lim, K.Gaffney, D.G. Scott // Rheumatology - 1995. - № 8. - P. 1051-1055.

38. Hirshberg B. Safety of low dose methotrexate in elderly patients with rheumatoid arthritis / B. Hirshberg, M.Muszkat, O.Schlesinger // Postgrad Med J. - 2000. - № 902. - P. 787-789.

39. Nurmohamed M.T. Cyclosporin for sulphasalazine-induced aplastic anaemia in a patient with early rheumatoid arthritis / M.T. Nurmohamed, M.Soesan, M.H. van Oers // Rheumatology. - 2000. - № 12. -P. 1431-1433.

40. Yan A. Gold induced marrow suppression: a review of 10 cases / A. Yan, P. Davis // J Rheumatol. -1990. -№1. -P. 47-51.

41. Azathioprine-induced suicidal erythrocyte death / C. Geiger, M. Foller, K.R. Herrlinger // Inflamm Bowel Dis. - 2008. - № 8. - P. - 1027-1032.

42. Effects of chloroquine treatment on circulating erythropoietin and inflammatory cytokines in acute Plasmodium falciparum malaria / A. Ballal, A. Saeed, P. Rouina // Ann Hematol. - 2009. - № 5. - P. 411-415.

43. Giordano N. Increased storage of iron and anaemia in rheumatoid arthritis: usefulness of desferrioxamine / N. Giordano, A. Fioravanti, S. Sancasciani // Br Med J. - 1984. - № 6450. - P. 961-962.

44. Red cell ferritin content: a re-evaluation of indices for iron deficiency in the anaemia of rheumatoid arthritis / A. Davidson, M.B. Van der Weyden // Br Med J. - 1984. - № 289. - P. 648-650.

45. Saravana S. Anemia of chronic disease in patients with rheumatoid artlmtis-use of zinc protoporphyrin (ZPP) levels / S. Saravana, A. Rai // J Rheumatol. 1990. - № 2. - P. 446.

46. Garrett S. Zinc protoporphyrin and iron-deficient erythropoiesis / S. Garrett, M. Worwood // Acta Haematol. - 2004. - № 91. - P. 21-25.

47. Hastka J. Zinc protoporphyrin in anemia of chronic disorders / J. Hastka, J.J.Lasserre, A. Schwarzbeck // Blood. - 1993. - № 81. - P. 1200-1204.

48. Margetic S. Soluble transferrin receptor and transferrin receptor-ferritin index in iron deficiency anemia and anemia in rheumatoid arthritis / S. Margetic, E. Topic, D.F Ruzic // Clin Chem Lab Med. - 2005. -№ 3. - P. 326-331.

49. Chijiwa T. Serum transferrin receptor levels in patients with rheumatoid arthritis are correlated with indicators for anaemia / T. Chijiwa, KNishiya, K.Hashimoto // Clin Rheumatol. - 2001. - № 5. - P. 307313.

50. Doyle M.K. Treatment with infliximab plus methotrexate improves anemia in patients with rheumatoid arthritis independent of improvement in other clinical outcome measures-a pooled analysis from three large, multicenter, double-blind, randomized clinical trials / M.K. Doyle, M.U. Rahman, C. Han // Semin Arthritis Rheum. - 2009. - № 2. - P.123-131. Epub 2008.

51. Dufour C. Etanercept as a salvage treatment for refractory aplastic anemia / C. Dufour, R. Giacchino, P. Ghezzi // Pediatr Blood Cancer. - 2009. - № 4. - P. 522-525.

52. Ortiz Z. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis / Z. Ortiz, B. Shea, M. Suarez Almazor // Cochrane Database Syst Rev. - 2008. - № 2.

53. Harten P. Reducing toxicity of methotrexate with folic acid / P. Harten // Z Rheumatol. - 2005. - № 5. -P. 353-358.

54. Morgan S.L. Methotrexate in rheumatoid arthritis: folate supplementation should always be given / S.L. Morgan, J.E. Baggott, G.S. Alarcon//BioDrugs. - 1997. -№ 3. - P. 164-175.

55. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000 // Am. J. Kidney Dis. - 2001. - № 37. - P. 182-238.

56. Ruiz-Arguelles G.J. Ineffectiveness of oral iron hydroxide polymaltose in iron-deficiency anemia / G.J. Ruiz-Arguelles, A. Diaz-Hemandez, C. Manzano // Hematology. - 2007. - № 12. - P. 255-256.

57. Reynoso-Gomez E. Safety and efficacy of total dose intravenous iron infusion in the treatment of iron-deficiency anemia in adult non-pregnant patients / E. Reynoso-Gomez, V. Salinas-Rojas, A. Lazo- Lang-ner // Rev Invest Clin. - 2002. - № 54. - P. 12-20.

58. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of Chronic Disease / G. Weiss, L.T. Goodnough // New. Eng. J. Med. -2005. -№ 10. - P. 1011-1023.

59. Vidal-Alaball J. Oral vitamin В12 versus intramuscular vitamin В12 for vitamin В12 deficiency / J. Vidal-Alaball, C.C. Butler, K. Hood // Cochrane Database Syst Rev. - 2005. - № 3.

60. Bolaman Z. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study / Z. Bolaman, G. Kadikoylu, V. Yukselen // Clin Ther. - 2003. -№ 12.-P. 3124-3134.

61. Dyjas R. Influence of recombinant human erythropoietin (rHuEPO) on plasma levels of selected hormones in females with rheumatoid arthritis / R. Dyjas, M. Bulanowski, R. Ficek // Pol Arch Med Wewn.

2005. - № 114. - P. 731-737.

62. Arndt U. Correction of iron-deficient erythropoiesis in the treatment of anemia of chronic disease with recombinant human erythropoietin / U. Arndt, J.P. Kaltwasser, R. Gottschalk // Ann Hematol. - 2005. -№ 3. - P. 159-166.

63. Pettersson T. Effect of exogenous erythropoietin on haem synthesis in anaemic patients with rheumatoid arthritis / T. Pettersson, K. Rosenlof, E. Laitinen // Br J Rheumatol. - 2004. - № 6. - P. 526-529.

64. Gudbjomsson B. Response of anaemia in rheumatoid arthritis to treatment with subcutaneous recombinant human erythropoietin / B. Gudbjomsson, R. Hallgren, L. Wide // Ann Rheum Dis. - 1992. - № 6. -P. 747-752.

65. Peeters H.R. Course and characteristics of anaemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset / H.R. Peeters, M. Jongen-Lavrencic // Ann Rheum Dis. - 1996. - № 55. - P. 162-168

66. Bhattacharya N. Placental umbilical cord whole blood transfusion to combat anemia in the background of advanced rheumatoid arthritis and emaciation and its potential role as immunoadjuvant therapy / N. Bhat-tacharya // Clin Exp Obstet Gynecol. - 2006. - № 33. - P. 28-33.

67. Burt R.K. Future strategies in hematopoietic stem cell transplantation for rheumatoid arthritis / R.K. Burt, W. Barr, Y. Oyama // J Rheumatol Suppl. - 2001. - № 64. - P. 42-48.

68. Lowenthal R.M. Twenty-year remission of rheumatoid arthritis in 2 patients after allogeneic bone marrow transplant / R.M. Lowenthal, D.S. Gill // J Rheumatol. - 2006. - № 33. - P. 812-813.

© Ватутін M.T., Калінкіна H.B., Смирнова Г.С., 2010

УДК: 616.127-005.8 -076

НОВОЕ В ИСПОЛЬЗОВАНИИ БИОМАРКЕРОВ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ

О.В. Петюнина, Н.П. Копица, О.В. Дегтярева

Институт терапии имени JI.T. Малой АМН Украины, г. Харьков, Украина

При отсутствии ишемических изменений на ЭКГ необходима оценка биомаркеров для исключения инфаркта миокарда (ИМ) и дальнейшее диагностическое тестирование для исключения ишемии у пациентов без ИМ. Хотя для диагностики ИМ рутинно используется целый ряд биомаркеров, только три из них - миоглобин, креатинфосфокиназа-МВ (КФК-МВ) и тропонин - наиболее часто используемые в кардиологической практике. Кроме того, эти маркеры также используются для идентификации пациентов с риском возникновения повторных кардиальных событий. Среди многочисленных новых биомаркеров при остром коронарном синдроме, по результатам отдельных исследований, большие наде-5вды возлагают на липопротеин ассоциируемую фосфолипазу А2 - маркер локального воспаления в бляшках, высокочувствительный тропонин, позволяющий уже в первые 2 часа диагностировать ИМ. Перспективным может быть новый маркер поражения миоцитов - кардиальный белок, связывающий свободные жирные кислоты (Н-РАВР), матриксная металлопротеиназа-9, миелопероксидаза. Однако, несмотря на разнообразие непрерывно растущего числа новых биомаркеров, отражающих молекулярные механизмы атерогенеза, начиная от его инициации, кончая некрозом миокарда, на сегодняшний день только 3 их них - тропонины, МНП и СРП, нашли практическое применение в клинической кардиологии, вошли в между народи ые рекомендации в качестве диагностических и прогностических маркеров при лечении ОКС. В тоже время, только тропонин является единственным биомаркером, используемым для диагностики, прогнозирования и выбора тактики лечения больных ОКС.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острый коронарный синдром, биомаркеры, миоглобин, креатинфосфокина-за-МВ, тропонин, СРП, матриксная металлопротеиназа

Для цитирования: Ватутин Н.Т., Смирнова А.С., Калинкина Н.В., Шевелек А.Н. Анемия у больных ревматоидным артритом: особенности патогенеза, диагностики и лечения // РМЖ. 2013. №21. С. 1069

Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных воспалительных заболеваний суставов, занимая в структуре ревматологической патологии около 10%. Он представляет собой не только медицинскую, но и экономическую проблему, поскольку дебют заболевания в большинстве случаев наблюдается у лиц трудоспособного возраста . Исследования последних лет показали ведущую роль цитокинов и других медиаторов воспаления в развитии не только суставного синдрома, но и всей гаммы системных проявлений этого заболевания. На основании полученных данных были разработаны и внедрены в клиническую практику принципиально новые и более эффективные лекарственные средства, действие которых основано на антицитокиновом принципе . Однако, несмотря на эти успехи, ряд вопросов, касающихся патогенеза отдельных проявлений РА и особенно их лечения, остаются открытыми. К ним относится и проблема анемического синдрома - частого спутника ревматоидного воспаления.

Эпидемиология
Согласно данным литературы , анемия развивается у 30-70% больных РА. При этом чаще всего диагностируется анемия хронического заболевания (АХЗ) - 25-64% случаев , железодефицитная анемия (ЖДА) - 36-48,4% и В12-дефицитная - 24-29% . Описаны также случаи развития смешанной, апластической и гемолитической анемий . Результаты нашего исследования показали, что у 57 (64%) из 89 обследованных пациентов с РА была диагностирована анемия. При этом ЖДА была выявлена у 32 (56%) больных, АХЗ - у 14 (25%), смешанная - у 11 (19%).
Патогенез
Изменение метаболизма железа
Считается, что ведущую роль в развитии анемии при РА играют изменение метаболизма железа, укорочение жизни эритроцитов, их неадекватная продукция костным мозгом (КМ) . Это может быть связано с воздействием различных провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-γ, интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) (англ. tumor necrosis factor (TNF)). Уровень этих цитокинов и активность существенно возрастают при РА.
В последние годы установлено, что роль универсального гуморального регулятора метаболизма железа выполняет гепсидин - 25-аминокислотный пептид, синтезирующийся в печени . Впервые связь между гепсидином и метаболизмом железа была описана С. Pigeon et al. . Отмечено, что под действием провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6, происходит гиперпродукция гепсидина, который блокирует рецепторы ферропортина - трансмембранного белка, транспортирующего железо, адсорбированное энтероцитами в кровь . Это предположение было подтверждено в эксперименте in vitro , в котором изучались регуляторные функции ферропортина и гепсидина. Авторы использовали 59Fe-меченные крысиные эритроциты, которые были фагоцитированы макрофагами. Результаты показали, что около 70% 59Fe высвобождается в кровь, что связано с регуляторной функцией ферропортина. При этом отмечено, что воздействие гепсидина на макрофаги привело к снижению уровня ферропортина и уменьшению количества 59Fе в крови. Аналогичный эффект был обнаружен при введении мышам синтетического гепсидина .
Изменение метаболизма железа может происходить также в результате увеличения фагоцитарной активности макрофагов. Есть данные, что этому способствует ИЛ-1, который, воздействуя на нейтрофилы, приводит к высвобождению из них лактоферрина ; последний связывает свободное железо и доставляет его не эритроцитам, а макрофагам.
Укорочение времени жизни эритроцитов
Определенную роль в развитии анемии у больных РА играет укорочение времени жизни эритроцитов, которое, вероятно, связано с увеличением активности ретикулоэндотелиальной системы и усилением фагоцитоза. Результаты исследований показали, что медиатор воспаления простагландин Е2 активирует Ca2+ проницаемые катионные и Ca2+ чувствительные К+ каналы , в результате чего происходит гиперполяризация мембраны эритроцита. Это приводит к смещению фосфатидилсерина из внутренней в наружную клеточную оболочку, где он выступает в роли рецептора, привлекающего макрофаг. Затем следует распознавание эритроцитов макрофагами с последующим их фагоцитированием. В эксперименте на мышах было показано, что при введении ТNF-α или эндотоксина также происходит укорочение жизни эритроцитов .
Роль провоспалительных цитокинов
Результаты ряда исследований показали, что развитие анемии при РА может быть связано со способностью провоспалительных цитокинов нарушать образование эритроцитов . Одним из механизмов этого может быть перераспределение железа (снижение количества Fe2+, необходимого для синтеза гема в сыворотке крови при достаточном его содержании в депо). Известно, что основным источником железа для синтеза гема в эритробластах являются железосодержащие макрофаги (сидерофаги), которые получают ионы Fe2+ из фагоцитируемых старых эритроцитов или из циркулирующего в крови белка трансферрина. Именно под влиянием провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО-α происходит чрезмерная активация сидерофагов, при которой усиливается фагоцитоз и блокируется их способность передачи железа эритробластам.
К развитию анемии также может приводить прямое токсическое действие цитокинов на эритропоэтин. В частности, таким эффектом обладает макрофагальный воспалительный протеин - 1α, уровень которого в сыворотке крови больных РА, имеющих анемию, значительно выше, чем у больных без анемии . Было также показано, что у пациентов, страдающих РА и анемией, повышение уровня ФНО-α в крови сопровождалось снижением концентрации сывороточного эритропоэтина . Это позволило авторам предположить, что ФНО-α ингибирует продукцию этого колониестимулирующего фактора. Имеются данные, что воспалительные цитокины оказывают также ингибирующее влияние на эритропоэтиновые рецепторы и связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы (митоген- и тирозинкиназное фосфорилирование) и таким образом тормозят пролиферацию клеток .
Papadaki H.A. et al. у пациентов с РА и анемией обнаружили увеличение в КМ количества апоптозных и уменьшение числа нормальных CD34+/CD71+ и CD36+/ гликoпротеин A+ клеток . Одновременно наблюдалось и уменьшение количества колониеобразующих эритроидных единиц (КОЕэ). При этом выявлена положительная корелляция между уровнем ТНФ-α и числом апоптозных клеток и отрицательная - с количеством КОЕэ и уровнем гемоглобина. На этом основании авторы сделали вывод, что ТНФ-α вызывает апоптоз эритроидных предшественников в КМ, что и приводит к снижению уровня гемоглобина.
Результаты нашего исследования также показали повышение уровней провоспалительных цитокинов у больных РА со сниженным уровнем гемоглобина, которые могут запускать каскад патологических реакций, приводящих к развитию анемии. Так, у больных РА и анемией регистрировалось повышение концентраций ТНФ-α (32,54±9,71; 7,69±3,45 пкг/мл соответственно) и ИЛ-1 (166,32±18,54; 102,28±16,34 пг/мл соответственно) по сравнению с пациентами, имеющими нормальный уровень гемоглобина.
Влияние медикаментов
Развитие анемии может быть обусловлено также воздействием медикаментов, используемых для лечения РА. Метотрексат, являющийся «золотым стандартом» лечения РА, может оказывать токсическое влияние на КМ и клетки крови, вызывая анемию . Особенно часто метотрексат, являясь мощным ингибитором дигидрофолатредуктазы, вызывает мегалобластную анемию . Этот препарат нарушает процесс метилирования дезоксиуридинмонофосфата, вследствие чего последний фосфорилируется и превращается в дезоксиуридинтрифосфат, который накапливается в клетке и встраивается в ДНК. В результате появляется дефектная ДНК, в которой тимидин частично замещен уридином, что и приводит к мегалобластной анемии.
Согласно некоторым данным, даже небольшие дозы метотрексата (12,5±5,0 мг/нед.) могут вызвать анемию . В то же время есть сведения о безопасности низких доз метотрексата и даже повышении уровня гемоглобина при лечении пожилых пациентов (средний возраст - 78,8 года), страдающих РА . Так, у 33 больных, принимающих метотрексат в течение 2-х лет в дозе 7,5 мг/нед., зарегистрировано повышение концентрации гемоглобина со 124 до 130 г/л.
Результаты нашего исследования выявили фазную зависимость между длительностью приема метотрексата и уровнем гемоглобина . Обнаружено, что при длительности приема метотрексата ≤1 г концентрация гемоглобина сохраняется в пределах нормы. В то же время при длительности приема метотрексата в течение 1-3 лет наблюдается достоверное снижение концентрации гемоглобина, что, возможно, связано с токсическим действием препарата, а при приеме >3 лет - нормализация этого показателя, обусловленная, вероятно, угнетением выработки провоспалительных цитокинов и уменьшением активности РА.
Применение сульфасалазина и препаратов золота также может привести к возникновению анемии (чаще апластической). Nurmohamed M.T. et al. зарегистрировали тяжелую панцитопению у пациентки, принимающей сульфасалазин в течение 4 мес.; при этом уровень гемоглобина едва превышал 54 г/л . В другом исследовании отметили развитие панцитопении у 7 из 10 больных РА, принимающих препараты золота .
Угнетение функции КМ может провоцировать и азатиоприн . Этот препарат также способен вызывать смещение фосфатидилсерина в наружную оболочку эритроцита, сморщивание клетки, а в дальнейшем и ее гибель.
Использование аминохинолиновых препаратов, с одной стороны, может приводить к нарушению продукции эритропоэтина и, соответственно, к развитию анемии, с другой - эти средства обладают противовоспалительным эффектом, вызывая уменьшение концентрации ИЛ-1, ИЛ-6, что снижает активность РА, выраженность суставных проявлений и анемии .
Диагностика
Как уже было сказано, чаще всего при РА развиваются либо АХЗ, либо ЖДА. Поскольку они имеют сходные клинические и лабораторные признаки, это осложняет дифференциальную диагностику . Вместе с тем считается, что АХЗ носит, как правило, нормоцитарный и умеренный гипохромный характер, содержание железа в сыворотке при этой анемии может быть незначительно уменьшено, а общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) обычно находится в пределах нормы или умеренно снижена, концентрация ферритина соответствует норме или несколько повышена. При истинном дефиците железа анемия всегда гипохромная микроцитарная, она сопровождается повышением ОЖСС и снижением концентрации ферритина.
Результаты нашего исследования также показали, что в сыворотке крови у пациентов с РА и ЖДА наблюдаются микроцитоз и гипохромия эритроцитов, снижение уровней железа и ферритина, увеличение ОЖСС, концентраций трансферрина и эритропоэтина . При АХЗ регистрируются нормальные размеры эритроцитов, уровни цветового показателя, железа, ОЖСС, трансферрина, повышенный/нормальный уровень ферритина, повышение концентрации эритропоэтина и его относительная недостаточность.
Наибольшую сложность в диагностике представляет смешанная анемия, поскольку она сочетает признаки ЖДА и АХЗ. Так, по данным Simek M. et al., уровень сывороточного железа у пациентов со смешанной анемией (4,4±5,3 ммоль/л) не отличался от его показателей у больных ЖДА (3,4±1,69 ммоль/л) и АХЗ (4,6±2,7 ммоль/л) . При этом концентрация железа в сыворотке крови у пациентов с АХЗ (4,6±2,7 ммоль/л) была достоверно выше по сравнению с таковой при ЖДА (3,4±1,69 ммоль/л). Результаты нашего исследования показали, что смешанная анемия носит нормо-/гипохромный, нормо-/микроцитарный характер, характеризуется снижением уровня железа, сниженным/нормальным уровнем ферритина, увеличением/нормой ОЖСС, повышенной/нормальной концентрацией трансферрина, относительной недостаточностью эритропоэтина. Поскольку большинство лабораторных показателей при смешанной анемии носят разнонаправленный характер (сочетают признаки ЖДА и АХЗ), мы пришли к выводу, что для ее ранней диагностики необходимо использовать следующие критерии: сочетание низкого уровня железа со сниженной/нормальной концентрацией ферритина и относительной недостаточностью эритропоэтина в сыворотке крови.
Профилактика
В профилактике развития анемии при РА одно из главных мест занимает адекватное лечение основного заболевания. По данным некоторых авторов, использование лекарственных средств нового поколения для лечения РА - болезнь-модифицирующих препаратов - позволяет увеличивать концентрацию гемоглобина . Так, при добавлении к базисной терапии метотрексатом инфликсимаба - антагониста ФНО-α у пациентов с РА и анемией уровень гемоглобина достоверно (р=0,0001) возрастал на 10-20 г/л. Положительно влияет на уровень гемоглобина и другой антагонист ФНО-α - этанерцепт .
Фолиевую кислоту назначают пациентам, получающим метотрексат как в случае развития фолиево-дефицитной анемии, так и для ее профилактики , что не только устраняет ее дефицит, но и снижает токсичность цитостатика . Для лечения и профилактики мегалобластной анемии у больных РА возможно использование кальция фолината - антидота антагонистов фолиевой кислоты . Он способствует восстановлению метаболизма фолатов, предотвращает повреждение клеток КМ, защищает гемопоэз, восстанавливает биосинтез нуклеиновых кислот и восполняет дефицит фолиевой кислоты в организме.
Лечение
Учитывая высокую частоту возникновения анемии у пациентов, страдающих РА, актуальным вопросом является разработка способов ее коррекции. Успешное лечение основного заболевания, обусловившего развитие анемии, как правило, позволяет нормализовать имеющиеся гематологические нарушения. Если эффективное лечение основного заболевания невозможно, используют терапию, направленную на коррекцию анемии. Коррекция низкого уровня железа прежде всего заключается в устранении возможных причин его возникновения. При наличии ЖДА больным назначают пероральные или парентеральные формы препаратов железа . Последние применяют при плохой переносимости пероральных форм или ограниченной возможности их абсорбции в кишечнике (например, воспалительные изменения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)). Для профилактики развития ЖДА рекомендуют употреблять в пищу продукты, содержащие большое количество железа, и витамины, улучшающие его всасывание.
В настоящее время актуальным остается вопрос выбора препарата железа, пероральные формы которого могут быть представлены ионными солевыми формами Fe2+ или неионными - разработанными на основе гидроксид-полимальтозного комплекса (ГПК) Fe3+. В метаболизме этих препаратов имеется принципиальное различие. Так, благодаря своей низкой молекулярной массе всасывание солевых форм Fe2+ является пассивным неконтролируемым процессом, что может привести к их избыточному накоплению и передозировке. Одновременно с этим вследствие реакции окисления Fe2+ происходит образование свободных радикалов, которые могут повреждать слизистую оболочку ЖКТ, что в последующем может блокировать процессы всасывания многих микроэлементов, в т.ч. и самого железа.
Особенностями ГПК Fe3+ являются его высокая молекулярная масса, наличие ядра гидроокиси железа, окруженного полимальтозной оболочкой, что ограничивает его всасывание, в связи с чем их передозировка становится практически невозможной. При их применении отсутствует также и этап окисления с переходом Fe2+ в Fe3+, а соответственно и высвобождение свободных радикалов. Все это существенно снижает риск нежелательных реакций, характерных для солевых препаратов железа. Так, Jacobs P. et al. сравнивали эффективность лечения ЖДА препаратами, содержащими сульфат железа (1-я группа), и ГПК (2-я группа) . Результаты исследования показали, что достоверных различий в приросте уровня гемоглобина между группами не было (1-я группа - 121±11 г/л, 2-я - 123±15 г/л, р>0,05). Вместе с тем концентрация ферритина оказалась существенно выше (р<0,05) у пациентов 1-й группы (12,1±11,3 нг/мл) по сравнению со 2-й (5,5±4,9 нг/мл). Частота возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ также была достоверно больше (р<0,05) в 1-й группе (44,7 %), чем во 2-й (17,5 %).
При лечении АХЗ с успехом используют человеческий рекомбинантный эритропоэтин (ЧРЭ). Согласно мнению некоторых авторов, клинический эффект терапии эритропоэтином заключается не только в коррекции анемии и снижении потребности в переливаниях крови, но и в возможном положительном влиянии на течение основного заболевания за счет взаимодействия с сигнальным каскадом цитокинов. Так, в наблюдении Kaltwasser J. et al. лечение больных РА ЧРЭ приводило не только к повышению уровня гемоглобина, но и к снижению активности основного заболевания .
Результаты нашего исследования также показали, что использование препаратов железа в лечении ЖДА, ЧРЭ - в лечении АХЗ и комбинации этих групп препаратов в лечении смешанной анемии позволило нормализовать уровень гемоглобина и показатели обмена железа у большинства пациентов. Однако, несмотря на нормализацию уровня гемоглобина, объективные данные активности РА достоверно не изменились после проведенной терапии, в то время как через 3 мес. поддерживающей терапии было отмечено существенное снижение как клинических, так и лабораторно-инструментальных показателей активности РА.

Литература
1. Коваленко В.М. Хвороби системи кровообігу: динаміка та аналіз / В.М. Коваленко, В.М. Корнацький // Аналітично-статистичний посібник. 2008. С. 66-79.
2. Smolen J.S. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs / J. S. Smolen, R. Landewé, F. C. Breedveld // Ann Rheum Dis. 2011. Vol. 70. P. 1519.
3. Коваленко В.М. Імовірність розвитку цитокін-медійованого анемічного синдрому у зворих на ревматоїдний артрит / В.М. Коваленко, Г. П. Кузьміна, О. Я. Маркова // Український ревматологічний журнал. 2010. № 2 (40). С. 33-38.
4. Doyle M.K. Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6-mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality / М.К. Doyle, M.U. Rahman, C. Han // J Rheumatol. 2008. Vol. 3. Р. 380-386.
5. Nikolaisen C. The differentiation of anaemia in rheumatoid arthritis: parameters of iron-deficiency in an Indian rheumatoid arthritis population / С. Nikolaisen, Y. Figenschau, J.C. Nossent // Rheumatol Int. 2008. Vol. 6. Р. 507-511.
6. Tandra M. Iron deficiency in rheumatoid arthritic patients especially with in the middle Age / M. Tandra, A. Srivastava // International Journal of Systems Biology. 2010. Vol. 2. P. 1-5.
7. Bloxham E. Anaemia in rheumatoid arthritis: can we afford to ignore it? / E. Bloxham, V. Vagadia, K. Scott // Postgrad Med J. 2011. Vol. 87. P. 596-600.
8. Vucelić V. Combined megaloblastic and immunohemolytic anemia associated--a case report / V. Vucelić, V. Stancić, M. Ledinsky // Acta Clin Croat. 2008. № 4. Р. 239-243.
9. Santen S. Hepcidin and hemoglobin content parameters in the diagnosis of iron deficiency in rheumatoid arthritis patients with anemia / S. Santen, E. Dongen-Lases, F. Vegt // Arthritis & Rheumatisn. 2011. Vol. 63. P. 3672-3680.
10. Raj D.S. Role of Interleukin-6 in the Anemia of Chronic Disease / D.S Raj // Semin Arthritis Rheum. 2009. № 5. Р. 382-388.
11. Sun C. C. Targeting the hepcidin-ferroportin axis to develop new treatment strategies for anemia of chronic disease and anemia of inflammation / С. С. Sun, V. Vaja, J. L. Babitt, H. Y. Lin // Am J Hematol. 2012. Vol. 87. P. 392-400.
12. Theurl I. Pathways for the regulation of hepcidin expression in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia in vivo / I. Theurl, A. Schroll, M. Nairz // Haematologica. 2011. Vol. 96. P. 1761-1769.
13. Pigeon C. A new mouse liver specific protein homologous to human antibacterial peptid hepcidin is overexpressed during iron overload / С. Pigeon, G. Ilyin, В. Courselaud // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. Р. 7811-7819.
14. Raj D.S. Role of Interleukin-6 in the Anemia of Chronic Disease / D.S Raj // Semin Arthritis Rheum. 2009. Vol. 5. Р. 382-388.
15. Knutson M.D. Iron release from macrophages after erythrophagocytosis is up-regulated by ferroportin 1 overexpression and down-regulated by hepcidin / M.D. Knutson, М. Oukka, L.M. Koss, F. Aydemir, М. Wessling-Resnick // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. Vol. 102. Р. 1324-1328.
16. Chaston T. Evidence for differential effects of hepcidin in macrophages and intestinal epithelial cells / Т. Chaston, В. Chung, М. Mascarenhas, J. Marks // Gut. 2008. Vol. 57. Р. 374-382.
17. Adlerova L. Lactoferrin: a review / L. Adlerova, A. Bartoskova, M. Faldyna // Veterinarni Medicina. 2008. Vol. 9. P. 457-468.
18. Lang F. Mechanisms and significance of eryptosis / F. Lang, K.S. Lang, Р.А. Lang // Antioxid Redox Signal. 2006. Vol. 8. Р. 1183-1192.
19. Moldawer L.L. Cachectin/tumor necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo / L.L. Moldawer, М.А. Marano, Н. Wei // FASEB J. 1989. Vol. 3. Р. 1637-1643.
20. Libregts S. Chronic IFN-γ production in mice induces anemia by reducing erythrocyte life span and inhibiting erythropoiesis through an IRF-1/PU.1 axis / S. Libregts, L. Gutierrez, A. Bruin // Blood. 2011. Vol. 118. P. 2578-2588.
21. Kullich W. Effects of the chemokine MIP-1alpha on anemia and inflammation in rheumatoid arthritis / W. Kullich, F. Niksic, K. Burmucic // Z Rheumatol. 2002. Vol. 61. Р. 568-576.
22. Zhu Y. The correlation of cytokines TNF alpha, IFN-gamma, Epo with anemia in rheumatoid arthritis / Y. Zhu, D. Ye, Z. Huang // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2000. Vol. 21. Р. 587-590.
23. Means R.T. Recent developments in the anemia of chronic disease / R.T. Means // Curr. Hematol. Rep. 2003. Vol. 2. Р. 116-121.
24. Papadaki H.A. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy / Н.А. Papadaki, H.D. Kritikos, V. Valatas // Blood. 2002. Vol. 100. Р. 474-482.
25. Kojima S. Induction of hyperchromic microcytic anaemia by repeated oral administration of methotrexate in rats / S. Kojima, J. Sasaki, N. Takahashi // J Toxicol Sci. 2012. Vol. 37. P. 957-968.
26. Cario H. Dihydrofolate reductase deficiency due to a homozygous DHFR mutation causes megaloblastic anemia and cerebral folate deficiency leading to severe neurologic disease / H. Cario, D. E. Smith, H. Blom // Am J Hum Genet. 2011. Vol. 88. P. 226-231.
27. Lim A.Y. Methotrexate-induced pancytopenia: serious and under-reported? Our experience of 25 cases in 5 years / A.Y. Lim, K.Gaffney, D.G. Scott // Rheumatology 1995. Vol. 8. Р. 1051-1055.
28. Hirshberg B. Safety of low dose methotrexate in elderly patients with rheumatoid arthritis / В. Hirshberg, M.Muszkat, O.Schlesinger // Postgrad Med J. 2000. Vol. 902. Р. 787-789.
29. Калинкина Н.В. Влияние метотрексата на уровень гемоглобина у пациентов, страдающих ревматоидным артритом / Н.В. Калинкина, А.С. Смирнова // Перспективи медицини та біології. 2010. № 1. Т. 2. С. 11.
30. Nurmohamed М.Т. Cyclosporin for sulphasalazine-induced aplastic anaemia in a patient with early rheumatoid arthritis / М.Т. Nurmohamed, М. Soesan, М.Н. van Oers // Rheumatology. 2000. Vol. 12. Р. 1431-1433.
31. Yan A. Gold induced marrow suppression: a review of 10 cases / А. Yan, P. Davis // J Rheumatol. 1990. Vol. 1. Р. 47-51.
32. Geiger C. Azathioprine-induced suicidal erythrocyte death / С. Geiger, M. Föller, K.R. Herrlinger, F. Lang // Inflamm Bowel Dis. 2008. Vol. 8. Р. 1027-1032.
33. Ballal A. Effects of chloroquine treatment on circulating erythropoietin and inflammatory cytokines in acute Plasmodium falciparum malaria / А. Ballal, A. Saeed, P. Rouina, W. Jelkmann // Ann Hematol. 2009. Vol. 5. Р. 411-415.
34. Сheng P. Hepcidin expression in anemia of chronic disease and concomitant iron-deficiency anemia / P. Cheng, X. Jiao, X. Wang // Clin Exp Med. 2011. Vol. 11. P. 33-42.
35. Смирнова А.С. Дифференциальная диагностика анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии у больных ревматоидным артритом / А.С. Смирнова // Матеріали 73-ї міжнародної науково-практичної конференції молодих вчених «Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини, стоматології та фармації». Донецьк, 2011. С. 125.
36. Simek M. Serum transferrin receptor in diagnosis of iron deficiency / M. Simek, A. Remkova, H. Kratochvilova // Bratisl Lek Listy. 2002. Vol. 103. P. 449-453.
37. Doyle M.К. Treatment with infliximab plus methotrexate improves anemia in patients with rheumatoid arthritis independent of improvement in other clinical outcome measures-a pooled analysis from three large, multicenter, double-blind, randomized clinical trials / М.К. Doyle, M.U. Rahman, C. Han // Semin Arthritis Rheum. 2009. Vol. 2. Р. 123-131.
38. Dufour C. Etanercept as a salvage treatment for refractory aplastic anemia / С. Dufour, R. Giacchino, P. Ghezzi // Pediatr Blood Cancer. 2009. Vol. 4. Р. 522-525.
39. Ortiz Z. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis / Z. Ortiz, В. Shea, М. Suarez Almazor // Cochrane Database Syst Rev. 2008. Vol. 2.
40. Harten Р. Reducing toxicity of methotrexate with folic acid / Р. Harten // Z Rheumatol. 2005. Vol. 5. Р. 353-358.
41. Morgan S.L. Methotrexate in rheumatoid arthritis: folate supplementation should always be given / S.L. Morgan, J.E. Baggott, G.S. Alarcón // BioDrugs. 1997. Vol. 3. Р. 164-175.
42. Goddard A. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia / A. Goddard, A. McIntyre, B. Scott // Gut. 2000. Vol. 46. P. 1-5.
43. Jacobs P. Better Tolerance of Iron Polymaltose Complex Compared with Ferrous Sulphate in the Treatment of Anaemia / P. Jacobs, L. Wood // Hematology. 2000. Vol. 5. P. 77-83.
44. Kaltwasser J.P. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis / J.P. Kaltwasser, U. Kessler, R. Gottschalk, G. Stucki, B. Moller // J. Rheumatol. 2001. Vol. 28. Р. 2430-2436.