Антибиотик-ассоциированная диарея -новая проблема цивилизации. Антибиотикоассоциированная диарея Клинические рекомендации по антибиотик ассоциированной диарее
Взаимоотношения между человеком (макроорганизмом) и окружающим его микромиром формировались на протяжении многих тысячелетий, а возможно, и миллионов лет. В своей эволюции они прошли несколько исторических этапов. На первом этапе это были отношения взаимного противостояния, противоборства: организм человека упорно сопротивлялся вторжению чужеродных ему микроорганизмов. В этом противостоянии, как полагают, погибла не одна человеческая линия. На втором этапе взаимодействия макроорганизм и проникшая в него микрофлора вступили в компромиссные взаимоотношения путем сглаживания взаимного антагонизма и сосуществования на принципах комменсализма (commensal - сотрапезник). На третьем этапе путем преодоления комменсализма сформировался гармоничный симбиоз на принципах мутуализма, когда и макроорганизм, и эндосимбионтные бактерии извлекают определенные преимущества от их сожительства, обеспечивающего благоприятные условия для сохранения популяции симбионтных бактерий и их деятельное участие в обмене веществ, иммунной защите организма человека и т.
Таким образом, корни взаимной адаптации и истоки возникновения сбалансированной микроэкологической системы «макроорганизм - эндосимбионтные бактерии» уходят в далекое прошлое.
Мутуализм как высшая форма симбиоза - это устойчивая форма сосуществования человека и эндосимбионтных бактерий, но она сохраняется лишь до тех пор, пока не нарушен взаимовыгодный баланс интересов. В случае подавления жизнедеятельности эндосимбионтных бактерий их место занимают условно-патогенные и патогенные микроорганизмы и возникают сначала обратимые, а затем и необратимые изменения в организме человека, которые способствуют развитию болезней и угрожают самой его жизни. А с гибелью хозяина (человека) окончательно исчезает и вся популяция эндосимбионтных бактерий. Ввиду этого одной из важнейших функций эндосимбионтной микрофлоры, колонизирующей толстую кишку человека, является сохранение и стабилизация среды своего обитания, защита ее от проникновения чужеродных бактерий и вирусов.
Изучены важнейшие функции эндосимбионтных бактерий. Среди них следует прежде всего назвать:
протективную функцию: обеспечение колонизационной резистентности макроорганизма за счет выраженного антагонизма облигатной (индигенной) микрофлоры (главным образом бифидо- и лактобактерий) по отношению к условно-патогенным и патогенным бактериям;
детоксицирующую функцию: эубионтная микрофлора обладает свойствами естественного биосорбента, аккумулирующего, инактивирующего и элиминирующего токсины эндогенного и экзогенного происхождения (фенолы, ксенобиотики, металлы и т. п.);
синтетическую функцию: синтез биологически активных веществ, в том числе витаминов (В-комплекса, К, фолиевой и никотиновой кислот), незаменимых аминокислот, ферментов, медиаторов, холестерина и других, участвующих в метаболических процессах организма (бифидо- и эубактерии, кишечная палочка);
пищеварительную функцию: участие в ферментативном расщеплении (гидролизе) пищевых волокон, сбраживании углеводов (продукты бактериальной ферментации углеводов - короткоцепочечные жирные кислоты - основной источник энергии для колоноцитов), омылении жиров, образовании органических кислот, смещающих рН кишечной среды в кислую сторону, что служит препятствием для роста и размножения условно-патогенных бактерий (бифидо- и лактобактерии, эу- и пропионобактерии, бактероиды);
иммуногенную функцию: поддержание высокого уровня иммунологической и неспецифической защиты организма за счет выработки бактериальных модулинов, стимулирующих лимфатический аппарат, синтеза иммуноглобулинов, интерферона, цитокинов; повышения содержания комплемента и пропердина, активности лизоцима, снижения проницаемости сосудистых тканевых барьеров для токсических продуктов метаболизма условно-патогенных и патогенных бактерий и препятствия их проникновению (транслокации) во внутреннюю среду организма (бифидо- и лактобактерии);
морфокинетичекую (трофическую) функцию: улучшение трофики энтероцитов, обеспечение их физиологической регенерации, регуляция двигательной функции кишечника;
бактерицидную функцию: выработка антибиотикоподобных веществ (бактериоцинов), принимающих участие в элиминации чужеродных микроорганизмов, проникших в толстую кишку.
Не случайно многие микробиологи и клиницисты, всесторонне изучавшие эту проблему, пришли к заключению, что эубионтные бактерии, колонизирующие толстую кишку, по совокупности выполняемых ими функций представляют собой особый экстракорпоральный орган, играющий важнейшую роль в жизнедеятельности человеческого организма. Нормальная микрофлора толстой кишки - система, во многом сопоставимая по значимости с другими функциональными системами организма человека.
Открытие антибиотиков в середине XX века и их внедрение в повседневную врачебную практику стало основным стратегическим направлением в борьбе с бактериальными инфекциями человека. Возникла реальная надежда на избавление человечества от инфекционных болезней. К сожалению, эта надежда оказалась иллюзорной. Не была учтена уникальная способность одноклеточных микроорганизмов к видоизменению в неблагоприятных для их существования условиях. В короткие сроки бактерии неузнаваемо изменились, перестроили свой генетический аппарат и приобрели вторичную резистентность к действию антибиотиков, используемых для их эрадикации. Появились высоковирулентные (агрессивные) штаммы-мутанты, которые по-прежнему угрожают здоровью и жизни человека. Вновь резко выросла заболеваемость и смертность при сепсисе, туберкулезе, пневмониях, возбудители которых приобрели невосприимчивость к действию ранее эффективных антибиотиков. Радикальным образом изменилось микроокружение человека, в котором стали преобладать 1-формы бактерий, микоплазмы, хламидии, вирусы.
Повсеместное и не всегда оправданное использование антибиотиков широкого спектра действия в борьбе с болезнетворными бактериями сопровождалось одновременным угнетением жизнедеятельности и эрадикацией эндосимбионтной микрофлоры, локализованной в экологических нишах (кишечник, урогенитальная зона, лимфатическая система и др.). Это обусловило ряд негативных последствий. Так, нарушение хрупкого динамического равновесия (баланса) в системе «макроорганизм - эндосимбионтные бактерии» способствовало росту, размножению, а затем и доминированию в толстой кишке условно-патогенной и патогенной микрофлоры, снизилась иммунологическая защита и детоксикационная способность, появились различные метаболические и пищеварительные дисфункции, возникли условия для развития различных антибиотико-ассоциированных заболеваний. С подавлением антибиотиками эндосимбионтной микрофлоры связано, как полагают, и распространение вирусной инфекции, поскольку между бактериями и вирусами существует эволюционно-экологический антагонизм. Установлено, что симбионтная бактериальная микрофлора постоянно вырабатывает циркулирующие в крови и лимфе нуклеолитические ферменты (нуклеазы) - ДНазы и РНазы, которые в концентрации >50 АЕ/мл способны растворять вирусную нуклеиновую кислоту, вызывая деградацию вирионов и устраняя вирусоносительство. С утратой большинства эндосимбионтных бактерий нарушается гомеостаз организма человека (генетическое постоянство его внутренней среды) и начинают распространяться вирусные инфекции: цитомегаловирус, вирус атипичной пневмонии, вирус Эбола, вирус Эпштейна-Барр, ВИЧ-инфекция.
Безусловно, создание антибиотиков - огромное, неоспоримое достижение ученых, давших в руки врачей могучее средство для успешной борьбы с бактериальной инфекцией. Однако неконтролируемое, не всегда оправданное, нерациональное применение антибиотиков привело к новым угрозам. Бактериям удалось выжить, адаптироваться к антибиотикам и взять реванш. Возродились некоторые из старых инфекций и появились новые инфекционные болезни, обусловленные рукотворно созданными бактериями-мутантами. Антибиотико-ассоциированная диарея и ее наиболее тяжелая клиническая форма - псевдомембранозный колит могут служить ярким примером подобных ятрогенных заболеваний, связанных с неадекватной антибиотикотерапией и развитием декомпенсированного дисбиоза (дисбактериоза) кишечника.
Этиология и патогенез
Важнейшим условием развития антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита является подавление антибиотиками облигатной (индигенной) микрофлоры толстой кишки и индуцирование роста, размножения, а затем и доминирования условно-патогенных и патогенных бактерий, которые оказались резистентными к действию применявшихся антибиотиков.
В последнее время различные негативные последствия антибиотикотерапии встречаются все чаще, составляя до 1/3 всех случаев осложнений фармакотерапии. Антибиотико-ассоциированная диарея развивается у 3-26% (до 30%) больных, принимающих антибиотики. Причем лечение одним антибиотиком вызывает дисбиоз толстой кишки у 12% больных, двумя - у 34%, тремя - у 50%. Антибиотикотерапия в течение 7 дней обусловливает развитие дисбиоза толстой кишки у 100% больных, особенно при наличии предшествующей патологии кишечника.
Причиной антибиотико-ассоциированной диареи может стать прием любого антибиотика широкого спектра действия, но чаще других вызывают развитие антибиотико-ассоциированной диареи клиндамицин (в 20-30% случаев), амоксиклав (10-25%), цефиксим (15-20%),
Другие цефалоспорины III поколения (3-5%), ампициллин (2-5%), эритромицин и другие макролиды (2-5%), тетрациклин (2-5%), фторхинолоны (1-2%), а также линкомицин, гентамицин, неомицин, ко-тримоксазол. Не исключается возможность участия в развитии антибиотико-ассоциированной диареи грибов рода Candida и вирусов. Антибиотики, принятые внутрь, действуют не только в пищеварительном тракте, но и после их всасывания в кишечнике, выделяясь со слюной, желчью, другими пищеварительными секретами.Отмечена отчетливая зависимость частоты развития антибиотико-ассоциированной диареи от принятой дозы антибиотика и продолжительности его приема (меньше 3 дней и больше 7 дней). При более длительном приеме антибиотика (14 и 21 день) разница в частоте развития антибиотико-ассоциированной диареи нивелируется. При приеме антибиотика внутрь риск развития антибиотико-ассоциированной диареи нарастает. Важно подчеркнуть, что в 80-90% случаев развитие антибиотико-ассоциированной диареи не связано с определенным (конкретным) микробом-возбудителем, а симптоматика антибиотико-ассоциированной диареи может появиться как во время приема антибиотика (не ранее 4-го дня), так и (чаще) спустя 1-2 и даже 3-4 нед после его окончания. Причина этого кроется, по-видимому, в том, что после подавления антибиотиком эубионтной микрофлоры толстой кишки требуется определенное время для роста и размножения условно-патогенной микрофлоры, ответственной за развитие антибиотико-ассоциированной диареи.
Среди микробов - возбудителей антибиотико-ассоциированной диареи фигурируют: Staphilococcus aureus, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, энтеропатогенные штаммы Escherichia coli, Salmonella, Klebsiella oxytoca, а также, возможно, грибы рода Candida. У части больных (примерно в 1% случаев) прием антибиотиков вызывает развитие наиболее тяжелой клинической формы антибиотико-ассоциированной диареи - псевдомембранозного колита.
Впервые псевдомембранозный колит был описан в 1893 г., - задолго до внедрения антибиотиков. Рассматривали его сначала как ишемический колит, а после открытия вирусов - как вирусную кишечную инфекцию. В 1935 г. Hall и O"Toole выделили из фекалий больных псевдомембранозным колитом ранее не известный спорообразующий микроб, названный Clostridium difficile («трудная» клостридия): у ее первооткрывателей возникли трудности при получении культуры этой бактерии. Однако в то время развитие псевдомембранозного колита не связывали с присутствием в кишечнике Clostridium difficile, более того - ее рассматривали в качестве комменсала. С началом эры антибиотиков случаи псевдомембранозного колита резко участились, в том числе с летальным исходом. Сначала в качестве возможного возбудителя псевдомембранозного колита рассматривали Staphilococcus aureus, но уже в скором времени выяснилось, что при псевдомембранозном колите в кале определяется, как правило, большое количество Clostridium difficile. В 1977 г. впервые был выделен цитотоксин, продуцируемый этим микробом (Larson и др.), а вскоре удалось подтвердить этиологическую роль Clostridium difficile в развитии псевдомембранозного колита в эксперименте на хомяках.
Clostridium difficile - грамположительный «строгий» анаэроб, который относится к спорообразующим бактериям. Он вырабатывает два токсина с молекулярной массой 308 и 270 кДа, которые обозначаются как токсины А и В. Токсин А представляет собой энтеротоксин со слабыми цитотоксическими свойствами; он повышает сосудистую проницаемость, вызывает невоспалительную секреторную диарею, лихорадку, иногда судороги. Токсин В обладает выраженным цитотоксическим действием в культуре тканей с цитопатическим эффектом. Оба токсина действуют локально и синергически. Связываясь с клеточными рецепторами, токсины повреждают клеточные мембраны и внедряются в клетки, инактивируя Rho-белки и непосредственно повреждая колоноциты. Одновременно они нарушают межклеточные контакты, индуцируют образование медиаторов воспаления, вызывают дезагрегацию актина, дегрануляцию тучных клеток и хемотаксис, увеличивая проницаемость клеточного барьера с повреждением слизистой оболочки толстой кишки и образованием язв, некрозов, васкулитов, кровоизлияний.
При приеме антибиотиков подавляется жизнедеятельность индигенной микрофлоры, a Clostridium difficile размножаются благодаря наличию у них плазмид спорообразования и устойчивости к антибиотикам. После отмены антибиотиков споры переходят в вегетативные формы бактерий и начинают вырабатывать токсины А и В. При псевдомембранозном колите в отличие от более легких форм антибиотико-ассоциированной диареи доза антибиотика и длительность его приема не имеют существенного значения. Следует заметить, что Clostridium difficile изредка обнаруживают в фекалиях практически здоровых людей (менее 3%). На их долю приходится лишь 0,01-0,001% всей массы бактерий, обитающих в толстой кишке. Однако при сохранности индигенной микрофлоры Clostridium difficile не проявляют своего патогенного действия. После антибиотикотерапии частота выявления этой бактерии возрастает до 20%.
Таким образом, развитию антибиотико-ассоциированной диареи, в том числе наиболее тяжелой ее формы, предшествует прием антибиотиков широкого спектра действия, подавляющих жизнедеятельность облигатной микрофлоры толстой кишки, прежде всего наиболее уязвимых ее представителей - бифидо- и лактобактерий с развитием суперинфекции резистентными к действию антибиотиков штаммами условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, в том числе Clostridium difficile. Полагают, что патологический процесс в толстой кишке при псевдомембранозном колите развивается по типу феномена Шварцмана-Санарелли: вначале небольшие, а затем более значительные дозы энтеротоксина, вырабатываемого Clostridium difficile, вызывают сначала местный (фокальный) некроз, а затем генерализованную реакцию с тяжелым течением и внекишечными проявлениями.
Возбудителями антибиотико-ассоциированной диареи могут быть разнообразные микроорганизмы (от 7 до 30 различных видов условно-патогенных и патогенных бактерий), в том числе в 10-20% всех случаев антибиотико-ассоциированной диареи - Clostridium difficile. Основным этиологическим фактором псевдомембранозного колита является Clostridium difficile. Следовательно, непременным условием развития антибиотико ассоциированной диареи является толстокишечный дисбиоз, а ее наиболее тяжелой клинической формы - клостридиальный дисбиоз, который служит не фоном для развития заболевания, как считают некоторые авторы, а его причиной. С утратой индигенной микрофлоры толстой кишки с ее протективными свойствами и участием в метаболических, иммунологических и пищеварительных процессах снижается резистентность организма, нарушаются обменные и трофические функции.
Распространенность псевдомембранозного колита точно не установлена, так как диагностируют в основном тяжелые формы заболевания, заканчивающиеся нередко летальным исходом, а легкие, стертые, атипичные случаи псевдомембранозного колита часто остаются нераспознанными.
Среди гастроэнтерологов нашей страны имеются непримиримые противники учения о дисбиозе (дисбактериозе) толстой кишки, созданного выдающимися отечественными учеными И.И. Мечниковым, А.Ф. Билибиным и их последователями. Признавая, что в основе антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита лежат количественные и качественные изменения в микробиоценозе толстой кишки с размножением и доминированием условно-патогенных и патогенных бактерий, в том числе Clostridium difficile, они старательно избегают термина «дисбиоз (дисбактериоз) кишечника», либо применяют его с уничижительным эпитетом «пресловутый. Не располагая научными аргументами, эти авторы ссылаются обычно на отсутствие термина «дисбактериоз» в МКБ-10, а также на немецкий словарь гастроэнтерологических терминов, в котором дезавуируется термин «дисбактериоз». Автор-составитель словаря Н. Kasper незнаком (это очевидно) с исследованиями российских микробиологов и клиницистов по этой проблеме и смутно представляет себе, о чем идет речь. Он связывает развитие дисбактериоза исключительно с перерождением кишечной палочки и негативно отзывается о его коррекции с помощью здоровых ее штаммов.
Если вести дискуссию на таком уровне, то можно привести цитату из авторитетного «Терапевтического справочника Вашингтонского университета», выдержавшего 30 изданий: «Антибиотики - частая причина поноса... Они угнетают нормальную микрофлору кишечника, что приводит к дисбактериозу. Наиболее тяжелая его форма - псевдомембранозный колит». Важно подчеркнуть, что дисбиоз (дисбактериоз) толстой кишки - не самостоятельная нозологическая форма и не диагноз, а клинико-микробиологическое (клинико-лабораторное) понятие. Он развивается, как правило, вторично и поэтому не должен фигурировать в перечне болезней, как, впрочем, и синдром избыточного микробного роста в тонкой кишке. При появлении клинической составляющей дисбиоза он должен быть обозначен в диагнозе как осложнение основного заболевания, так как требует коррекции, в том числе медикаментозной.
Легкие формы антибиотико-ассоциированной диареи почему-то именуют «идиопатическими» (idiopathicus - первичный, впервые возникший, неизвестного происхождения). Термин явно неудачен, поскольку антибиотико-ассоциированная диарея развивается, как правило, вторично, а ее причина известна (прием антибиотиков). На легкие (так называемые идиопатические) формы приходится 80-90% всех случаев антибиотико-ассоциированной диареи, причем этиологическую роль Clostridium difficile удается доказать только у 20-30% их них, a Clostridium perfringens и Salmonella - у 2-3%. Возможность развития антибиотико-ассоциированной диареи при кандидозе (Candida albicans и др.) пока не доказана.
Помимо дисбиоза толстой кишки в патогенезе антибиотико-ассоциированной диареи могут иметь значение и другие побочные эффекты, присущие отдельным антибиотикам:
мотилиноподобное действие эритромицина;
неполная абсорбция цефалоперазона и его накопление в просвете кишки с послабляющим эффектом;
усиление пропульсивной активности кишечника при приеме амоксиклава;
непосредственное энтеротоксическое действие неомицина, а также нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот с накоплением в кишечнике деконъюгированных желчных кислот, стимулирующих кишечную секрецию;
нарушение гидролиза углеводов и образования короткоцепочеч-ных жирных кислот с развитием осмотической диареи.
Однако эти побочные эффекты присущи только некоторым из антибиотиков и могут иметь лишь вспомогательное значение в развитии антибиотико-ассоциированной диареи.
Факторами риска антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита являются:
возраст после 65 лет;
абдоминальные хирургические вмешательства;
угнетение иммунной системы организма (прием иммуносупрессоров, лучевая и химиотерапия);
длительное пребывание в стационаре, особенно в хирургическом отделении или в реанимации.
Так, у поликлинических больных Clostridium difficile выделяются с фекалиями в 3-9% случаев, а у стационарных - в 20-30%. При пребывании в стационаре в течение 1-2 нед их обнаруживают у 13% больных, при 4-недельном лечении и более - у 50%. Причем 20-30% из них впоследствии становятся бактерионосителями, а у 1/3 развивается диарейный синдром. Во время пребывания в стационаре при наличии Clostridium difficile может развиться типичная нозокомиальная инфекция, которая распространяется через грязные руки и медицинское оборудование, так как споры этих бактерий длительно сохраняются во внешней среде. В то же время возможно и бессимптомное носительство этих бактерий: у новорожденных - до 50%, у взрослых - в 3-15%.
Клиническая картина
Клинически манифестные формы антибиотико-ассоциированной диареи могут иметь легкое, стертое, атипичное течение, проявляться абдоминальным дискомфортом, нерезко выраженной, необильной диареей до 3-5 раз в сутки при общем удовлетворительном состоянии больных. При так называемой идиопатической форме антибиотико-ассоциированной диареи у больных появляется более частая водянистая диарея, иногда тошнота, редко рвота. Объем фекалий умеренный с небольшой примесью слизи, но без крови. Боли в животе нерезкие, болезненность при пальпации по ходу толстой кишки, возможна небольшая потеря массы тела (не более 1-2 кг). В анамнезе имеется указание на прием антибиотиков. При колоно-фиброскопии визуальные признаки воспаления могут отсутствовать, либо выявляется очаговая, реже диффузная гиперемия. После отмены антибиотика указанные симптомы, как правило, исчезают в течение 3-5 дней без лечения. К врачу обращается не более 27-30% больных с идиопатической антибиотико-ассоциированной диареи, 34% лечатся самостоятельно, остальные вообще не прибегают к лечению. У этих больных отсутствует лихорадка, нет изменений в общем анализе крови, патологических примесей в кале, а при биопсии толстой кишки признаки воспаления отсутствуют либо определяется очаговый или диффузный катаральный колит.
При псевдомемраматозном колите, вызванном инфекцией Clostridium difficile, выделяют легкие, средней тяжести и тяжелые (фульминантные) формы. Течение псевдомембрамотозного колита может быть острым, подострым, редко хроническим рецидивирующим (за счет спорообразующих свойств Clostridium difficile и индуцирования ими выработки токсинов А и В). Помимо острого начала, встречается молниеносная форма псевдомембрамотозного колита, напоминающая холеру, с летальным исходом в течение нескольких часов.
При псевдомембрамотозном колите больные жалуются на водянистую диарею от 3-5 до 15-30 раз в сутки на протяжении от 3-5 дней до 8-10 нед, иногда на ложные позывы к дефекации и тенезмы, анорексию. Живот вздут, беспокоят резкие постоянные или схваткообразные боли в животе, усиливающиеся перед каждой дефекацией. В 45% случаев беспокоит тошнота, в 31% - рвота. В кале у больных обнаруживают большое количество лейкоцитов (лактоферриновый тест) и эритроциты. Кал, собранный в стеклянную посуду, может содержать псевдомембраны, напоминающие цветную капусту. У части больных развивается синдром экссудативной энтеропатии со значительной потерей белка, выделяющегося в просвет кишки. В большинстве случаев появляется лихорадка - от субфебрильной до высокой (39-41 °С). В общем анализе крови наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз (16-20х109/л и даже 60 х 109/л) с ядерным сдвигом влево, повышение скорости оседания эритроцитов до 40-60 мм/ч и более. В биохимическом анализе крови определяют гипопротеи-немию, гипоальбуминемию, глубокие расстройства электролитного обмена (гиповолемия, гипокалиемия и т. п.). В связи с дегидратацией организма и гипоальбуминемией развивается дистрофический отечный синдром.
При генерализации патологического процесса нарушаются биологические барьеры, нарастает интоксикация (прогрессируют общая слабость, повторная рвота и т. п.), развивается иммунодефицит, определяется бактериемия с образованием метастатических очагов воспаления.
Осложнения псевдомембрамотозного колита: токсический мегаколон (сопровождается нарастанием болевого синдрома, локальной болезненностью при пальпации толстой кишки, умеренным напряжением мышц брюшного пресса, появлением свободной жидкости в брюшной полости). Возможны перфорация толстой кишки и острый перитонит, в 15-30% - инфекционно-токсический шок с летальным исходом.
Описаны внекишечные симптомы при псевдомембрамотозном колите: чаще других развивается полиартрит с поражением крупных суставов, реже наблюдаются тахикардия, гипотония, цианоз, удушье. Фульминантные формы псевдомембрамотозного колита развиваются обычно при наличии факторов риска: на фоне тяжелых соматических заболеваний (сердца, почек, легких, печени, сахарного диабета), преимущественно в возрастной группе старше 65 лет, а также после оперативных вмешательств, особенно на органах брюшной полости.
При псевдомембрамотозном колите в 2/3 случаев поражаются дистальные отделы толстой кишки, в 1/3 - проксимальные. Изредка в процесс вовлекается тонкая кишка. Рецидивы псевдомембрамотозного колита наблюдаются в 20-25% (до 50%) случаев, причем после первого рецидива риск развития последующих возрастает до 65-70%. Наиболее частая причина рецидивов - неполная санация кишечника от спор Clostridium difficile, реже - реинфекция.
Диагностика
Помимо характерной клинической картины и указания на анти-биотикотерапию в анамнезе, в диагностике антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембрамотозного колита используют методы идентификации микробов-возбудителей с помощью бактериологического исследования фекалий. При этом определяют угнетение облигатной микрофлоры толстой кишки, прежде всего бифидо- и лактобактерий, и доминирование условно-патогенных и патогенных микроорганизмов (они были перечислены ранее), а при псевдомембрамотозном колите - наличие копрокультуры Clostridium difficile (ее получение, как известно, удается с трудом). Чувствительность метода составляет 81-100%, а его специфичность - 84-99%; ответ получают через 24-48 ч. Болеедоступно выявление в кале цитотоксинов Clostridium difficile (А и В) с помощью исследования их цитопатического эффекта в культуре клеток. Эту методику признают «золотым стандартом» в диагностике псевдомембрамотозного колита. Однако она трудоемка, сложна, отличается высокой стоимостью, что сдерживает ее широкое применение. Чаще пользуются методикой иммуноферментного анализа - иммуноыерментный анализ (ELISA-тест TechLab), которая характеризуется высокой информативностью, воспроизводимостью, простотой и быстротой получения ответа: через 2-4 ч. Его чувствительность составляет 63-89%, а специфичность - 95-100%. В качестве альтернативы иммуноферментного анализа можно использовать полимеразную цепную реакцию (чувствительность 97%, специфичность 100%) или латекс-тест (экспресс-диагностика), но последний метод менее надежен (чувствительность 58-92%, специфичность 80-96%).
Разработаны методы химического определения микробов-возбудителей в кале с помощью газовой хроматографии и массспектрометрии, которые основаны на анализе состава мономерных химических компонентов микробной клетки и ее метаболитов (маркерных веществ) - детектировании микробного состава.
В диагностике псевдомембрамотозного колита большое значение имеет колонофиброскопия с прицельной биопсией и морфологическим исследованием биоптатов. Визуально пораженная слизистая оболочка толстой кишки отечна, разрыхлена, гиперемирована. На ней обнаруживают беловато-желтые псевдомембранозные бляшки диаметром от 0,2 до 1,5 см, фокальные некрозы и глубокие язвы. Псевдомембраны представляют собой мягкие, плотно спаянные с подлежащими тканями образования, причем при попытке отделить их от слизистой оболочки появляется кровоточащая поверхность. При колоноскопии оценивают также локализацию и протяженность поражения. Гистологически выявляют субэпителиальный отек, фибринозные бляшки, под которыми располагаются участки некроза. В состав бляшек входят: фибрин, муцин, слущенный эпителий, разрушенные лейкоциты и бактерии. Отмечаются кистообразное перерождение и расширение желез, избыточное слизеобразование, очаги фибриноидного некроза, круглоклеточная воспалительная инфильтрация слизистой оболочки и подслизистого слоя полинуклеарами с оголенными участками, прикрытыми десквамированным эпителием, псевдомембраны, которые при их слиянии приобретают грибовидную форму; отмечается поражение сосудов.
При компьютерной томографии определяется утолщение кишечной стенки, воспалительный выпот в брюшной полости, а при ирригоскопии - зубчатость контуров толстой кишки, отечные складки, нарушение гаустрации.
Дифференциальную диагностику при фульминантных формах псевдомембрамотозного колита следует проводить с острой бациллярной дизентерией, сальмонеллезом, язвенным и гранулематозным (болезнь Крона) колитами, ишемическим колитом, иерсиниозом. При псевдомембрамотозном колите не бывает диареи с алой кровью, хотя возможны кровянистые выделения.
Методы лечения
Лечение антибиотико-ассоциированной диареи следует начинать с немедленной отмены антибиотика, ответственного за развитие диареи. При идиопатических формах антибиотико-ассоциированной диареи этого обычно бывает достаточно для прекращения диареи в течение 4-5 дней. Определяемый у этих больных толстокишечный дисбиоз I-II степени, как правило, не нуждается в коррекции: нормобиоценоз у них восстанавливается самостоятельно.
При затяжных формах антибиотико-ассоциированной диареи, которая после отмены антибиотика продолжается 5-7 и более дней, при исследовании фекалий определяется дисбиоз II-III степени. В этих случаях возникает необходимость в коррекции дисбиоза с помощью функционального питания и назначения пробиотиков, содержащих представителей облигатной микрофлоры толстой кишки (бифидо- и лактобактерии, энтерококки).
В последнее время появились рекомендации вводить пробиотики (синбиотики) непосредственно в толстую кишку с помощью ректальных клизм на основе солевых растворов для обеспечения их высоких концентраций, а также через назогастральный зонд. Наиболее обоснованным представляется введение пробиотиков через колонофиброскоп, что позволяет сочетать визуальный осмотр с диагностикой антибиотико-ассоциированной диареи и введением пробиотиков в проксимальные отделы толстой кишки. При этом в короткие сроки достигается клинический эффект (урежение диареи, исчезновение болевого синдрома и метеоризма).
Нормобиоценоз восстанавливается несколько медленнее, чем исчезают клинические симптомы антибиотико-ассоциированной диареи: через 3-4 нед. В более тяжелых, упорных случаях антибиотико-ассоциированной диареи при персистирующем дисбиозе III-IV степени возникает необходимость в активном подавлении условно-патогенной и патогенной микрофлоры, доминирующей в толстой кишке, с помощью антибактериальных средств. Они должны назначаться по строгим показаниям и на короткий срок: не более 7-10 дней. Начинать следует с использования кишечных антисептиков, которые, обладая широким спектром антимикробной активности, в то же время почти не угнетают жизнедеятельность облигатной микрофлоры толстой кишки.
Современные методы лечения среднетяжелых и тяжелых (фульминантных) форм псевдомембрамотозного колита предусматривают помимо отмены антибиотиков, спровоцировавших его развитие, ряд неотложных лечебных мероприятий:
назначение этиотропной терапии, направленной на эрадикацию Clostridium difficile;
проведение детоксицирующей терапии;
восстановление водно-электролитного баланса при наличии признаков дегидратации организма;
назначение корректоров иммунных и метаболических расстройств, прежде всего нарушений белкового обмена;
использование синбиотиков (про- и пребиотиков) для восстановления нормобиоценоза толстой кишки, а также назначение симптоматического лечения.
Лечение нужно начинать незамедлительно для предупреждения тяжелейших осложнений и быстрого прогрессирования патологического процесса. В условиях стационара для профилактики инфекции Clostridium difficile и развития псевдомембрамотозного колита необходимо строго соблюдать правила гигиены. По возможности нужно изолировать больных с псевдомембрамотозным колитом, так как риск заражения спорами этой бактерии очень велик, особенно у ослабленных больных с тяжелыми соматическими заболеваниями.
Для эрадикации Clostridium difficile назначают ванкомицин и/или метронидазол. В качестве этиотропной терапии первой линии ряд авторов рекомендует метронидазол в дозе 250-500 мг 4 раза в день, в течение 7-10 дней. Другие авторы считают препаратом выбора при псевдомембрамотозном колите ванкомицин - 125-500 мг 4 раза вдень, 7-10 дней. Подчеркивается, что эффект обоих препаратов сопоставим, но стоимость метронидазола ниже. Кроме того, у ванкоми-цина имеются противопоказания (беременность) и сохраняется риск селекции резистентных штаммов Clostridium difficile. При необходимости оба препарата можно сочетать или комбинировать ванкомицин с рифампицином (600 мг 2 раза в день). В качестве антибиотика резерва рекомендуется комплексный антибиотик бацитрацин, который почти не всасывается в кишечнике, создавая высокую концентрацию в толстой кишке (125 тыс. ME 4 раза в день, 7-10 дней). Однако из-за высокой стоимости бацитрацина его применение ограничено. При неэффективности лечения ванкомицином, метронидазолом и бацитрацином некоторые авторы рекомендуют дополнительно вводить нормальный иммуноглобулин человека: внутривенно в дозе 200-300 мг/кг массы тела.
Эффективность этиотропной терапии псевдомембрамотозного колита достигает 90-97%. Симптомы болезни исчезают в течение 2-3-5 дней и не позднее 10-12 дней. Однако полная санация кишечника от спор Clostridium difficile достигается не всегда, в связи с чем в 25% случаев возникают рецидивы псевдомембрамотозного колита, которые у 5% больных имеют серьезное прогностическое значение. Для предупреждения хронической клостридиальной инфекции и профилактики рецидивов псевдомембрамотозного колита используют энтерол - лечебные дрожжи, содержащие Saccharomyces boulardii, которые снижают риск рецидивов примерно в 2 раза. Энтерол восстанавливает барьерную функцию слизистой оболочки кишечника за счет стимуляции местного иммунитета путем выработки секреторного иммуноглобулина A (sIgA) и усиления фагоцитоза, повышает продукцию дисахаридаз и метаболическую активность эубиотической микрофлоры толстой кишки, синтезирует трипсиноподобные протеазы, инактивирующие энтеротоксины Clostridium difficile, и блокирует их рецепторы, понижает образование в клетках цАМФ. SB нечувствительны к антибиотикам, поэтому их можно назначать одновременно с ними. Доза энтерола составляет 500-1000 мг в сутки (2-4 капсулы или пакетика) в течение 3-4 нед. Энтерол не рекомендуется назначать больным с вторичным иммунодефицитом и сочетанной патологией внутренних органов из-за опасности развития бактериемии.Некоторые авторы рекомендуют при псевдомембрамотозном колите раннее назначение больших доз пробиотиков, которые способствуют восстановлению эубиоза толстой кишки и тем самым устраняют симптомы заболевания и предупреждают бактерионосительство, прежде всего спор Clostridium difficile. Установлено, что нормальная микрофлора толстой кишки способна устранять антибиотико-ассоциированной диареи, ассоциированную с Clostridium difficile.
При гипопротеинемии для восполнения дефицита белка вводят внутривенно растворы альбумина, аминокислот. При дегидратации организма проводят инфузионную терапию: внутривенное капельное введение 20% раствора глюкозы с электролитами, лактасол, растворы Гартмана, Рингера в объеме от 2-3 до 10-12 л в течение 48 ч. После восстановления диуреза назначают растворы калия хлорида (при гипокалиемии). В легких случаях обезвоживания используют раствор регидрона внутрь. Иногда возникает необходимость в парентеральном питании. При выраженном иммунодефиците назначают иммуномодуляторы. Доза имунофана (регуляторный пептид) - 1 мл 0,005% раствора внутримышечно, ежедневно, 10 дней. Иммуномодулятор последнего поколения гепон, тоже регуляторный пептид, участвующий в передаче сигналов в клетках, обеспечивает индукцию интерферонов, цитокинов, активацию моноцитов и нейтрофилов, усиление продукции антибактериальных антител, активацию местного иммунитета, способствует элиминации микробов-возбудителей: по 1 мг (в 1 мл воды) внутрь 2 раза в день, 3-5 дней. В 0,4% случаев консервативное лечение псевдомембрамотозного колита оказывается неэффективным, - тогда проводят тотальную колэктомию.
При лечении псевдомембрамотозного колита противопоказано назначение имодиума и других препаратов, угнетающих перистальтику кишечника, так как при этом нарастает эндотоксемия, пролонгируется течение болезни, возникает опасность развития токсического мегаколона.
Заключая обзор по антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембрамотозного колита, необходимо сделать следующие выводы.
Антибиотико-ассоциированные заболевания являются одной из актуальных проблем современной медицины. Основной причиной развития антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембрамотозного колита служит толстокишечный дисбиоз (дисбактериоз), обусловленный подавлением антибиотиками облигатной (индигенной) микрофлоры, размножением и доминированием условно-патогенных и патогенных бактерий, устойчивых к действию большинства антибиотиков, среди которых особое место принадлежит Clostridium difficile.
Лечение антибиотиками следует проводить только по строгим показаниям. Низкие дозы антибиотиков и укороченные курсы антибактериальной терапии индуцируют появление резистентных штаммов болезнетворных бактерий, а неоправданно высокие дозы и пролонгированные курсы антибактериальной терапии обусловливают развитие дисбиоза толстой кишки высоких степеней (III-IV) и возникновение антибиотико-ассоциированных заболеваний, в том числе антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембрамотозного колита.
Даже легкие степени толстокишечного дисбиоза не имеющие клинического эквивалента, негативно сказываются на состоянии макроорганизма, снижая его общую резистентность, сопровождаясь метаболическими и пищеварительными дисфункциями.
Клинически манифестные формы антибиотико-ассоциированной диареи и м нуждаются в коррекции с использованием функционального питания, про- и пребиотиков, антибактериальной и симптоматической фармакотерапии, подавляющих условно-патогенную и патогенную микрофлору, включая Clostridium difficile, и восстанавливающих нормобиоценоз толстой кишки.
Catad_tema Клиническая фармакология - статьи
Catad_tema Дисбактериоз - статьи
Антибиотик-ассоциированная диарея -новая проблема цивилизации
Ю.П.Успенский, Ю.А.Фоминых
ГБОУ ВПО СЗГМУ им.И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
Несмотря на прогресс во многих областях медицинской науки, современная цивилизация вынуждена сталкиваться с новыми и новыми проблемами. Известно, что одной из них является развитие нежелательных реакций на фоне применения разных фармакологических препаратов. В частности, данная информация верна для средств антибактериальной терапии. Высокая частота использования разнообразных антибиотиков, а также нерациональное и порой необоснованное назначение данных препаратов оказывает свой негативный вклад на организм человека в целом. Наиболее частыми неблагоприятными явлениями на фоне проводимой антибактериальной терапии являются аллергические, токсико-аллергические и диспепсические реакции. Кроме того, отдельного внимания заслуживают развитие антибиотик-устойчивых штаммов патогенных микроорганизмов, нарушение микробного баланса и возникновение антибиотик-ассоциированных состояний. Разработка новых мощных антибактериальных препаратов широкого спектра действия способствует актуализации проблемы дисбактериозов. Учитывая изложенную информацию, определенное опасение вызывает возможность приобретения многих препаратов антибактериального ряда в фармацевтической сети без рецепта доктора, неосведомленность населения и некоторых практикующих врачей о высоком риске неоправданного и нерационального применения этих средств. Таким образом, развитие антибиотик-ассоциированных состояний является новой проблемой цивилизации и представляет одну из актуальных задач современной медицины.
Антибактериальная терапия и внутренняя экосистема организма
В настоящее время доказано, что антибактериальные средства оказывают влияние на внутреннюю экологическую систему человека. Известно, что микробная составляющая организма человека представлена на коже, в дыхательных путях, мочеполовых органах, но главным образом в различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В пищеварительной системе численность и разнообразие разных микроорганизмов возрастает в прокто-каудальном направлении, максимальное количество представлено в толстой кишке. Микробиота представляет собой уникальную надорганизменную структуру, находящуюся в организме здорового человека в равновесном состоянии. Система «организм человека (макроорганизм) - нормальная микрофлора (микроорганизм)» находится в состоянии баланса . Однако поддержание сбалансированного состояния данной системы является сложным процессом и подвергается воздействию ряда факторов. Количество разнообразных влияний на организм человека и его микробиоценоз очень выраженное. К числу наиболее значимых негативных факторов для микробиоты принято относить следующие влияния :
Таким образом, вследствие негативного воздействия на организм человека все перечисленные факторы, в том числе антибактериальная терапия, способствуют нарушению микробиоты и приводят к формированию дисбиоза кишечника. Согласно определению отраслевого стандарта (ОСТ 91500.11.004-2003), дисбактериоз кишечника представляет собой клинико-лабораторный синдром, характеризующийся нарушением качественного и/или количественного состава микробиоты кишечника с последующим развитием иммунологических, метаболических нарушений и желудочно-кишечных расстройств. В данной связи актуально высказывание академика РАМН директора Института питания ВА.Тутельяна (2002 г.) о том, что «...относительно недавно кишечная микрофлора, в частности бактерии толстой кишки, стали расцениваться как основная детерминанта здоровья и заболеваний у людей...». Таким образом, неудивительно, что нарушение микробиоты кишки способствует развитию разнообразных гастроинтестинальных симптомов (абдоминального болевого синдрома, проявлений кишечной диспепсии, нарушений стула, изменения аппетита и др.), ослабления иммунной системы и многих других патологических состояний в организме человека .
В литературе данные изменения, развивающиеся на фоне антибактериальной терапии, получили название антибиотик-ассоциированных состояний, а нозологические формы - антибиотик-ассоциированных колитов или антибиотик-ассоциированной диареи (ААД) .
Взаимосвязь антибактериальных средств и частоты возникновения ААД
Согласно современному определению ААД представляет собой наличие 3 или более эпизодов неоформленного стула в течение 2 или более последовательных дней, развившихся на фоне или в течение 2 мес после применения антибактериальных препаратов. В общей популяции населения появление симптомов ААД встречается у 5-30% лиц, получающих антибиотики .
Сопряженность использования разных антибактериальных препаратов и риска развития антибиотик-ассоциированных состояний разная (см. таблицу).
ААД
Принято подразделять ААД на 2 варианта: идиопатическую ААД и диарею, обусловленную микроорганизмом Clostridium difficile.
Идиопатическая ААД неинфекционной природы обусловливает до 80% всех случаев антибиотик-ассоциированных состояний. Согласно используемому статистическому рубрификатору МКБ-10 вариант клинического диагноза К52.9 -неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточненный. Термин «идиопатическая» подчеркивает, что при этом состоянии в большинстве случаев не удается выявить конкретного возбудителя, вызывающего развитие заболевания. В качестве возможных этиологических факторов рассматриваются Clostridium perfrigens, бактерии рода Salmonella, стафилококк, протей, энтерококк, а также дрожжевые грибы.
Факторами риска для развития идиопатической ААД являются:
Патогенетические механизмы развития идиопатической ААД остаются недостаточно изученными. Диарея может развиваться из-за стимуляции двигательной активности кишечника собственно антибактериальным препаратом (например, клавулановой кислотой) - гиперкинетическая диарея; за счет неполного всасывания некоторых антибиотиков из просвета кишечника (цефоперазон и цефиксим) - гиперосмолярная диарея). Наиболее вероятным патогенетическим механизмом возникновения идиопатической ААД считается нарушение состава кишечной микрофлоры, в результате которого развивается чрезмерная деконъюгация желчных кислот, поступающих в просвет толстой кишки и стимулирующих секрецию хлоридов и воды (секреторная диарея) .
Риск развития идиопатической ААД зависит от дозы применяемого препарата. Как правило, данный вариант ААД протекает с умеренным диарейным синдромом, наличие патологических примесей в кале, лихорадки не характерно. Иногда нарушение стула сопровождается болевым абдоминальным синдромом, связанным с усилением двигательной активности кишечника. При эндоскопическом исследовании воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки не выявляются. Как правило, развитие осложнений для идиопатической ААД не характерно.
ААД инфекционной природы (10-20% случаев) принципиально отличается от идиопатической ААД, обусловлена колонизацией кишечника условно-патогенными штаммами разных бактерий. Наиболее тяжелое острое воспалительное заболевание кишечника, вызванное микроорганизмом Clostridium difficile и, как правило, связанное с применением антибиотиков, называется «псевдомембранозный колит» - (ПМК). Причина развития данного заболевания почти в 100% случаев - инфекция C. difficile.
C. difficile является облигатно-анаэробной грам-положительной спорообразующей бактерией с природной резистентностью к большинству антибиотиков, токсинобразующие штаммы которой являются основным возбудителем госпитальных колитов, в том числе и наиболее тяжелого ПМК с высокой летальностью до 15-30% случаев .
Впервые данный микроорганизм был описан в 1935 г. американскими микробиологами I.Hall и E.O’Tool при исследовании кишечной микрофлоры новорожденных . Частота бессимптомного носительства C. difficile у новорожденных достигает 50%, среди взрослого населения - 3-15%, существенно возрастает (до 15-40%) при приеме антибиотиков. Роль антибиотиков в патогенезе диареи сводится к подавлению нормальной микрофлоры кишечника, в частности к резкому снижению количества нетоксигенных клостридий, и созданию условий для размножения C. difficile и перехода их в токсинобразующие формы. C. difficile продуцирует несколько токсинов, не инвазируя слизистую оболочку кишечника. Токсин А (энтеротоксин) инициирует повреждение колоноцитов и вызывает диарею, обладает просекреторным и провоспалительным действием, способен активировать провоспалительные клетки, высвобождая медиаторы воспаления и субстанцию Р. Токсин В (цитотоксин) оказывает повреждающее действие на колоноциты и мезенхимальные клетки. Провоспалительное и дезагрегирующее действие токсинов А и В приводит к значительному повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника .
Впервые клинический случай ПМК был описан в 1893 г. американским хирургом J.Finney. Однако этиологическая роль C. difficile в развитии ПМК была установлена позднее, в 1997 г., американским исследователем J.Bartlett. Согласно МКБ-10 клинический диагноз А04.7 - энтероколит, вызванный C. difficile.
К доказанным факторам риска развития диареи, обусловленной микроорганизмом C. difficile, относятся:
В отличие от идиопатической ААД риск развития ПМК не зависит ни от дозы антибиотика, ни от кратности, ни от способа введения препарата. Клиническая картина ПМК характеризуется наличием интенсивных схваткообразных болей в животе (до развития диареи или на фоне развития пареза кишечника наблюдается клиническая картина «острого живота») , жидкого стула до 20-25 раз в сутки с патологическими примесями крови, слизи, фебрильной лихорадкой. Кроме того, у пациента прогрессируют признаки интоксикации, в случае выраженного диарейного синдрома на первый план выходят проявления, связанные с дегидратацией организма и нарушением водно-электролитного баланса. В ряде случаев ПМК осложняется развитием кишечного кровотечения, токсического мегаколона, перфорации толстой кишки, сепсиса, электролитных нарушений, дегидратации, шока.
Диагностика
Для установления диагноза ААД, обусловленного микроорганизмом C. difficile, необходимы тщательный сбор анамнеза пациента, обнаружение токсинов А или В в анализе кала, цитотоксиновый метод с использованием тканевой культуры (недостатки: длительный период ожидания результатов исследования, дорогостоящий), реакция латекс-агглютинации для выявления токсина А (быстрая диагностика, менее чем за 1 ч, чувствительность метода около 80%, специфичность более 86%), иммуноферментный анализ (обладает высокой специфичностью, ложноотрицательные результаты фиксируются в 10-20% случаев, недостаток: данный метод не позволяет дифференцировать непатогенные и патогенные штаммы, чувствительность составляет 63-89%, специфичность - 95-100%). При эндоскопическом исследовании кишечника выявляют псевдомембраны - морфологический признак ПМК - фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза клеток эпителия слизистой кишки, макроскопически выглядящие как бледные сероватожелтые или желтовато-белые бляшки размером от 0,2 до 2 см и более в диаметре на слегка приподнятом основании, покрывающие язвы слизистой кишечника. Эти бляшки (псевдомембраны) являются специфическим признаком ПМК. При среднетяжелой и тяжелой формах течения заболевания псевдомембраны могут полностью обтурировать просвет кишечника. При микроскопическом исследовании биоптата определяется, что псевдомембрана содержит некротизированный эпителий, обильный клеточный инфильтрат и слизь. В мембране происходит размножение микроорганизмов. Ультразвуковое исследование выявляет значительное утолщение стенок толстой кишки .
Лечение
Терапия антибиотик-ассоциированных состояний является важной задачей практикующих врачей. Лечение идиопатической ААД требует полной отмены проводимой антибактериальной терапии, применения препаратов с минимальным риском развития ААД (см. таблицу) или изменения пути введения «виновного» антибиотика (отмена перорального назначения препарата и перевод пациента на парентеральное введение лекарственного средства), а также диктует необходимость назначения препаратов для нормализации состава и функций кишечной микрофлоры.
Терапия ААД, обусловленной микроорганизмом C. difficile, является более трудной задачей ввиду выраженности клинических проявлений заболевания, возможного развития осложнений, высокой летальности. Лечение ПМК включает следующие основные направления :
1-е направление терапии обеспечивается назначением одного из двух препаратов, перечисленных ниже. При среднетяжелой и тяжелой формах заболевания данные средства назначаются в комбинации :
2-е терапевтическое направление реализуется назначением разных энтеросорбентов (активированный уголь, лигнин гидролизный, диоксид кремния) и препаратов цитопротективного действия, уменьшающих адгезию микроорганизмов на колоноцитах (диосмектит). Энтеросорбция проводится в течение 7-10 дней и, как правило, прекращается после нормализации стула.
С целью адекватной регидратационной терапии, восстановления нарушенного водно-электролитного баланса назначают парентеральные препараты: раствор Рингера, раствор Хартмана, лактосоль, ацесоль, мафусол, поляризующую смесь и пероральные: регидрон, глюкосолан, оралит. Длительность терапии - до 10-14 дней в зависимости от выраженности интоксикационного синдрома и степени нарушений водноэлектролитного баланса.
Восстановление микробной экологии кишки в случае терапии идиопатической и инфекционной ААД может осуществляться следующими группами препаратов :
Пробиотики
Термин «пробиотики» впервые был использован в 1965 г. D.Lilly и R.Stilwell для обозначения микробных субстратов, стимулирующих рост других микроорганизмов. Согласно современному определению рабочей группы ВОЗ пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при использовании в адекватном количестве оказывают положительный эффект на здоровье хозяина.
Список пробиотических бактерий достаточно широк, и в состав используемых в клинической практике входят: Escherichia coli Nissle 1917, Lactobacillus rhamnosus GG, L. acidophilus W37 и W55, L. reuteri, L. salivarius, L. shirota, L. shirota, L. Johnsoni, L. casei и paracasei, L delbrueckii subsp. bulgaricus, L salivarius, L. lactis, Bifidobacterium breve, B. lactis, B. longum, B. bifidum, B. infantis, S. boulardii, Streptococcus salivarius, S. thermophilus.
Доказано, что пробиотические микроорганизмы проявляют свою активность на 3 уровнях организма:
1. Взаимодействие микроб - микроб.
2. Взаимодействие микроб - эпителий пищеварительного тракта.
3. Взаимодействие микроб - иммунная система.
С практических позиций важной является оценка состава пробиотического препарата. Принято подразделение на 3 типа пробиотических продуктов: одноштаммовые - содержащие 1 штамм; мультиштаммовые, в состав которых входят несколько штаммов 1 вида микроорганизмов; мультивидовые (многовидовые) - включающие в состав штаммы разных видов, принадлежащих к одному или, что более предпочтительно, к разным семействам бактерий.
В 2004 г. группа исследователей из Нидерландов под руководством H.Timmerman, исследуя эффекты одноштаммовых, мультиштаммовых и многовидовых препаратов, доказала, что мультивидовые пробиотики обладают явным преимуществом , что объясняется наличием у них активности на разных уровнях организма (микроб-микроб, микроб-эпителий, микроб - иммунная система). Полученные данные важны, так как открывают возможности для создания пробиотических препаратов с направленным механизмом действия, т.е. средств для дифференцированной патогенетической терапии разных заболеваний.
В 2011 г. арсенал современных препаратов для коррекции микробиоценоза пополнился еще одним лекарственным средством: им стал относительно новый для отечественных специалистов препарат группы пробиотиков РиоФлора Баланс Нео, который был разработан дифференцированно для терапии антибиотик-ассоциированных состояний на основе инновационных технологий в Winclove Bio Industries (Нидерланды).
Препарат РиоФлора Баланс Нео является комплексным и содержит 8 штаммов пробиотических микроорганизмов: 2 штамма бифидобактерий -B. lactis, B. bifidum и 6 штаммов лактобацилл - L. plantarum, L. acidophilus W3 7, L acidophilus W55, L rhamnosus, L. paracasei, L. salivarius. Каждая капсула данного средства содержит не менее 500 млн (5х10 8 КОЕ/г.) пробиотических микроорганизмов. Для бактерий, входящих в состав данного средства, характерна высокая и довольно узкоспециализированная функциональная активность, хорошая выживаемость в ЖКТ, а также способность сохраняться при комнатной температуре без предшествующего замораживания не менее 2 лет. Важно отметить, что данный препарат относится к числу многовидовых пробиотиков, так как в его составе присутствуют штаммы разных кишечных бактерий. Таким образом, пробиотик способен воспроизводить эффекты разных видов и штаммов полезных микроорганизмов, присутствующих в кишечнике здорового человека.
Препарат РиоФлора Баланс Нео, являясь мультивидовым, оказывает влияние на 3 уровнях организма: в просвете кишечника (защита от патогенных микробов), на стенке кишечника (восстановление плотного соединения клеток эпителия), в иммунной системе (активизация выработки секреторного иммуноглобулина класса А -sIgA и интерлейкина 10 (ИЛ-10) здоровой микрофлорой).
Применение РиоФлоры Баланс Нео оказывает доказанно широкий спектр положительных эффектов на организм человека:
С целью терапии идиопатической и инфекционной ААД препарат РиоФлора Баланс Нео рекомендуется назначать по 2 капсулы 2 раза в сутки в течение 14 дней, с целью профилактики рецидива диареи - до 1 мес.
Заключение
Антибиотик-ассоциированные состояния -это новая проблема цивилизации. Важным аспектом для их профилактики является просвещение врачей разных медицинских специальностей, уменьшение частоты бесконтрольного и необоснованного использования антибактериальных средств, назначение пробиотических препаратов. Предпочтение следует отдавать мультивидовым и мультиштаммовым пробиотикам, обладающим преимущественными положительными эффектами на здоровье человека. Препарат РиоФлора Баланс Нео может успешно применяться для лечения идиопатической и инфекционной ААД, профилактики рецидивов заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Уголев А.М. Теория адекватного питания и трофология. СПб.: Наука, 1991.
2. Ардатская МА Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции. Cons. Med. 2008; 10 (8): 86-92.
3. Ардатская МА, Минушкин ОН. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики фармакологической коррекции. Cons.Med. 2006; 2:4-18.
4.Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению. Под ред. ЕИТкаченко, АН.Суворова. СПб., 2008.
5. Hentges DJ. Human intestinal microflora in health and disease. New York Academic Press 1983.
6. Salminen S, Isolauri E, Onela T. Gut flora in normal and disorded states. Chemotherapy 1995; 41 (1): 5-15.
7. Ардатская МА Пре- и пробиотики в коррекции микро-экологических нарушений кишечника. Фарматека. Гастроэнтерология/гепатология. 2011; 12: 62-9.
8. Marteau P, Pochart P, Bouhnik Y, Rambaud JC. Fate and effects of some transiting microorganisms in the human gastrointestinal tract. World Rev Nutr Diet 1993; 74:1-24.
9. Иванов ГА., Лебедев В.Ф., Федоров ВГ, Шляпников СА Антибиотик-ассоциированные колиты у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Актуальные проблемы гнойно-септических инфекций. СПб, 1996.
10. Малов ВА, Бондаренко ВМ, Пак СГ. Роль Clostridium difficile в патологии человека. Журн. микробиологии. 1996; 1: 91-6.
11. Bartlett JG et al. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin producing clostridia. N Engl J Med 1978; 298: 531.
12. Borriello SP. Virulence factors of Clostridium difficile. In «Recent advances in Clostridium difficile and its toxins» Societe-Fransaise de Microbiologie, Tours, May 4 1995.
13. MacFarland LV. The epidemiology of Clostridium difficile infections. Gastroenterology Internat 1991; 4: 82-5.
14. Marteau PH, Lavergne A. Clostridium difficile In: Diarrheas infectieuses - Progreces en Gastroenterologie. J.C.Rambaud and PRampal (eds), Paris, Doin 1993.
15. Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Лебедев В.Ф., Иванов Г.А. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» - следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками. Вестн. хирургии им. ИИ. Грекова. 1997; 156 (2): 108-11.
16. Шевяков МА Антибиотик-ассоциированная диарея и кандидоз кишечника: возможности лечения и профилактики. Антибиотики и химиотерапия. 2004; 49 (10): 26-9.
17. Privitera G, Ortisi G, Rizzardini G et al. Third generation cephalosporins as a risk factor for Clostridium difficile - associated disease: a four year survey in a general hospital. J Antimicrob Chemoter 1989; 23: 623.
18. Jaimes EC. Lincocinamides and the incidence of antibiotic-associated colitis. Clin Ther 1991; 13:270.
19. Clausen MR, Bonnen H, Tvede M, Mortensen PB. Colonic fermentation to short-chain fatty acids is decreased in antibiotic-associated diarrhea. Gastroenterology 1991; 101 (6): 1497-504.
20. Cook SI, Sellin JH. Review article: short chain fatty acids in health and disease. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12 (6): 499-507.
21. D’Argenio G, Mazzacca G. Short-chain fatty acid in the human colon. Relation to inflammatory bowel diseases and colon cancer. AdvExp Med Biol 1999; 472:149-58.
22. MacFarland LV. The epidemiology of Clostridium difficile infections. Gastroenterology Internat 1991; 4: 82-5.
23. Hall I, O"Toole E. «Intestinal flora in newborn infants with a description of a new pathogenic anaerobe, Bacillus difficilis». Am J Dis Child 1935; 49:390.
24. Lyerly DM, Krivan HC, Wilkins TD. Clostridium difficile: its disease and toxins. Clin Microbiol Rev 1988; 1: 1.
25. Marteau PH, Lavergne A. Clostridium difficile In: Diarrheas infectieuses - Progreces en Gastroenterologie. JC.Rambaud and P.Rampal (eds), Paris, Doin 1993.
26. Van Ness MM, Cattau EL. Fulminant colitis complicating antibiotic-associated pseudomembranous colitis: case report and review of the clinical manifestations and treatement. Am J Gastroenterol 1987; 82:374.
27. Triadafilopulos G, Hallstone AE. Acute abdomen as the first presentation of pseudomembranous colitis. Gastroenterology 1991; 101: 685.
28. Downey DB, Wilson SR. Pseudomembranous colitis: sonographic features. Radiology 1991; 180: 61.
29. Жихарева Н.С., Хавкин АИ. Терапия антибиотик ассоциированного дисбактериоза. Рус.мед. журн. 2006; 14 (19).
30. Bergogne-Berezin E. Treatment and prevention of antibiotic associated diarrhea. Int J Antimicrob Agents 2000; 16 (4): 521 -6.
31. Teasley DG et al. Prospective randomized trial of metranidazole versus vancomycin for Clostridium difficile - associated diarrhea and colitis. Lancet 1983; 2:1043.
32. Корнеева ОН., Ивашкин В.Т. Антибиотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007; 3: 65-70.
33. D’Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 2002; 324 (7350): 1361.
34. Koning CJ, Jonkers DM, Stobberingh EE, Mulder L et al. The effect of a multispecies probiotic on the intestinal microbiota and bowel movements in healthy volunteers taking the antibiotic amoxycillin. Am J Gastroenterol 2008; 103 (1): 178-89.
35. Michael de Vrese, Philippe R. Marteau Probiotics and Prebiotics: Effects on Diarrhea. J Nutr 2007, 137: 803S-811S.
36. WcFarland LV. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. Anaerobe 2009; 15 (6): 274-80. Epub 2009
37. Gill H, Prasad J. Probiotics, immunomodulation and health benefits AdvExp Med Biol 2008; 606:423-54.
38. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А., Холин СИ. Пробиотики в лечении диарейного синдрома. Фарматека. 2008; 13: 36-41.
39. Cremonini F et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (8): 1461-7.
40. Ушкалова Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии. Фарматека. 2007; 6:16-23.
41. Huang JS, Bousvaros A, Lee JW et al. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a metaanalysis. Dig Dis Sci 2002; 11:2625-34.
42. Timmerman HM, Koning G, Mulder L et al. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics-A comparison of functionality and efficacy Int J Food Microbiol 2004; 96 (3): 219-33.
Изучение микрофлоры кишечника началось в 1886 г., когда F. Escherich описал кишечную палочку (Bacterium coli communae ). В 1908 году Нобелевский лауреат русский ученый Илья Ильич Мечников доказал необходимость кишечных бактерий для здоровья и долголетия. К настоящему времени в кишечнике здорового человека установлено наличие 500 видов микробов. Нормальная микробная флора является одним из барьеров на пути бактерий, попадающих в кишечник. Она стимулирует иммунную защиту, увеличивает секрецию IgA в просвет кишки. Кишечные палочки, энтерококки, бифидобактерии, ацидофильные палочки обладают антагонистическими свойствами и способны подавлять рост патогенных микроорганизмов. Нарушение состава микрофлоры приводит к снижению сопротивляемости организма кишечным инфекциям.
Различают мукоидную микрофлору (М-микрофлора) — микроорганизмы, ассоциированные со слизистой оболочкой кишечника, и полостную микрофлору (П-микрофлору) — микроорганизмы, локализующиеся в просвете кишечника.
По отношению к макроорганизму представителей кишечного биоценоза делят на 4 группы:
облигатная микрофлора (основная микрофлора кишечника — бифидобактерии, лактобациллы, нормальные кишечные палочки, пропионобактерии, пептострептококки, энтерококки);
факультативная (условно-патогенные и сапрофитные микроорганизмы — бактероиды, стафилококки, стрептококки, пептококки, дрожжеподобные грибы, вейонеллы, фузобактерии, бациллы);
транзиторная (случайные микроорганизмы, не способные к длительному пребыванию в организме, — флавобактерии, псевдомонады);
патогенная (возбудители инфекционных заболеваний — шигеллы, сальмонеллы, иерсинии и др.).
При утилизации микробами неперевариваемых углеводов (клетчатки) образуются короткоцепочечные жирные кислоты. Они обеспечивают клетки кишки энергоносителями, улучшая трофику слизистой оболочки. Недостаточное количество клетчатки в диете ведет к снижению синтеза короткоцепочечных жирных кислот. В результате возникают дистрофические изменения эпителия и повышается проницаемость кишечного барьера для антигенов пищевого и микробного происхождения.
Под влиянием микробных ферментов в подвздошной кишке происходит деконъюгация желчных кислот (ЖК) и преобразование первичных ЖК во вторичные ЖК. В физиологических условиях 80-95% ЖК реабсорбируется, остальные выделяются с калом в виде метаболитов. Последние способствуют формированию каловых масс, тормозят всасывание воды, препятствуя излишней дегидратации кала. Избыточное бактериальное обсеменение тонкой кишки ведет к преждевременной деконъюгации ЖК и секреторной диарее.
Таким образом, морфологическое и функциональное состояние кишечника зависит от состава его микрофлоры.
В тощей кишке здоровых людей находится до 100 000 бактерий в 1 мл содержимого. Основную часть их составляют стрептококки, стафилококки, молочнокислые палочки. В дистальном отделе подвздошной кишки количество микробов увеличивается за счет энтерококков, кишечной палочки, бактероидов и анаэробных бактерий.
Микробный состав кала не отражает полную картину кишечного биоценоза, не дает оперативной информации о составе микроорганизмов в кишечнике. На практике учитываются данные лишь о 15-20 видах микробов, содержащихся в кале. Обычно исследуют количество бифидобактерий, лактобацилл, энтеробактерий, кишечных палочек, протея, энтерококка, золотистого стафилококка, синегнойной палочки и кандид.
Дисбиоз кишечника — нарушение экологического равновесия микроорганизмов, характеризующееся изменением количественного соотношения и качественного состава индигенной микрофлоры в микробиоценозе. Термин «дисбактериоз» впервые ввел A. Nissle в 1916 г.
Степень тяжести дисбиоза определяется степенью снижения бифидобактерий и других облигатных микроорганизмов и повышения числа условно-патогенных и патогенных видов.
I степень — снижение количества облигатных представителей (бифидобактерий и/или лактобацилл) на 1-2 порядка, без увеличения условно-патогенной микрофлоры (УПМ), нарастание количества УПМ при нормальном числе бифидобактерий. II степень — умеренное или значительное снижение числа бифидобактерий, сочетающееся с выраженными изменениями аэробной микрофлоры (редукция лактобацилл, появление измененных форм кишечной палочки, УПМ в высоких количествах). III степень — большое количество УПМ как одного вида, так и в ассоциациях, выделение патогенных микроорганизмов (Мехтиев С. Н., Гриневич В. Б., Захаренко С. М.).
В клинике дисбиоза выделяют следующие ключевые синдромы:
Диспепсический (снижение аппетита, срыгивания, отрыжка, тошнота, рвота);
Интестинальный синдром (вздутие живота, урчание кишечника, склонность к запорам или жидкий стул с непереваренными остатками пищи);
Вторичный синдром мальабсорбции (упорная диарея с нарушением всасывания моносахаридов, электролитов),
Полигиповитаминоз (сухость кожи, выпадение волос, ломкость ногтей, хейлит, стоматит).
Новые подходы в диагностике дисбиоза
Альтернативу рутинным бактериологическим исследованиям составляют химические методы дифференциации микроорганизмов и, в частности, газовая хроматография (ГХ) в сочетании с масс-спектрометрией (ГХ-МС). Метод основан на определении компонентов бактериальных клеток, появляющихся в результате их естественного отмирания или атаки иммунной системы. В качестве маркеров используют минорные липидные компоненты мембран микробов. По их содержанию можно в течение нескольких часов определить до 170 видов бактерий и грибов в различных биосредах.
Почти 50% биомассы пристеночной микрофлоры составляют актиномицеты, занимающие промежуточное положение между бактериями и грибами. Около 25% микробной флоры представлено аэробными кокками (стафилококки, стрептококки, энтерококки и коринеформные бактерии). Число бифидо- и лактобацилл колеблется от 20 до 30%. Другие анаэробы (пептострептококки, бактероиды, клостридии, пропионобактерии) составляют около 10% в тонкой и до 20% в толстой кишке. На долю энтеробактерий приходится 1% от суммарной численности микрофлоры слизистой оболочки.
До 90-95% микробов толстой кишки составляют анаэробы (бифидобактерии и бактероиды) и только 5-10% всех бактерий — строгая аэробная и факультативная флора (молочнокислые и кишечные палочки, энтерококки, стафилококки, грибы, протей).
Дисбиоз не является самостоятельным заболеванием. Его появлению способствуют нарушения кишечного пищеварения, моторики, местного иммунитета, антибиотики, антациды и другие лекарственные средства. Необходимо установить причину, вызвавшую дисбиоз, а не пытаться «вылечить» микрофлору кишечника, основываясь на его бактериологическом анализе кала.
Свойства микробов, населяющих кишечник, не всегда учитываются при назначении антибиотиков. Антибактериальные препараты подавляют рост не только патогенных микроорганизмов, но и нормальную микрофлору. В результате размножаются сапрофитные микробы с высокой устойчивостью к лекарственным препаратам, приобретающие патогенные свойства.
Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков
У больных, получающих антибактериальную терапию, может развиваться диарея, вызванная дисбиозом кишечника (ААД — антибиотик-ассоциированная диарея). Частота такой диареи колеблется в пределах 5-25%. Причиной ее является снижение количества микробов, чувствительных к антибиотику, и появление резистентных штаммов, отсутствующих в норме. Наиболее известным представителем таких микроорганизмов является патогенный штамм Clostridium difficile (Cl. difficile), но причиной диареи, ассоциированной с антибиотиками, могут быть и другие микробы, способные усиливать секрецию ионов и воды, повреждать стенку кишки. Это стафилококки, протей, дрожжевые грибы, энтерококки, синегнойная палочка, клебсиелла. По типу диареи ААД обычно относят к секреторному и воспалительному типам.
Антибиотик-ассоциированную диарею наиболее часто вызывают линкомицин, ампициллин, клиндамицин, бензилпенициллин, цефалоспорины, тетрациклины, эритромицин. Способ введения антибиотика не имеет большого значения. При приеме внутрь помимо эрадикации микроорганизмов происходит воздействие антибиотика на слизистую оболочку тонкой кишки. При парентеральном введении антибиотики воздействуют на биоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишок.
Симптомы ААД у большинства больных обычно появляются во время лечения, а у 30% — в пределах 7-10 дней после его прекращения.
Этиологическим фактором ААД большинство исследователей считают клостридии, в частности Cl. difficile . Среди взрослого населения уровень ее носительства низкий и равен 2-3%. Условиями размножения Cl. difficile являются анаэробная среда и угнетение нормальной микрофлоры кишечника.
Клинические проявления ААД варьируют от легкой диареи до тяжелого псевдомембранозного колита (ПМК). ПМК — острое заболевание кишечника, являющееся осложнением антибактериальной терапии. Установлено, что его вызывает Cl. difficile .
Симптоматика
Основным симптомом ААД является обильная водянистая диарея, началу которой предшествует назначение антибиотиков в течение нескольких дней и более. Затем появляются схваткообразные боли в животе, стихающие после стула. В случаях, когда возникает лихорадка, в крови нарастает лейкоцитоз, а в кале появляются лейкоциты, нужно заподозрить ПМК.
После отмены антибиотика у ряда больных симптомы быстро исчезают. При ПМК, несмотря на прекращение антибиотикотерапии, в большинстве случаев частота стула растет, появляются дегидратация и гипопротеинемия. В тяжелых случаях быстро наступает обезвоживание, развиваются токсическое расширение и перфорация толстой кишки, возможен летальный исход.
Диагноз
Диагноз ААД устанавливают на основании связи диареи с применением антибиотиков. Диагноз ПМК подтверждается бактериологическим исследованием кала и определением в нем токсина Cl. difficile . Частота обнаружения токсина в кале больных с ААД не превышает 15%.
У больных диареей, ассоциированной с Cl. difficile , наблюдается значительный лейкоцитоз. Имеются данные, что у больных с лейкоцитозом 15800 и выше высока вероятность развития ПМК, вызванного Cl. difficile . Это объясняется тем, что токсин А, выделяемый Cl. difficile , вызывает воспаление, секрецию жидкости, лихорадку и судороги. Поэтому у всех больных с ААД, протекающей с интоксикацией и лейкоцитозом 15800 и выше, следует считать причиной диареи Cl. difficile .
Парфенов А. И., Осипов Г. А., Богомолов П. О применили метод ГХ-МС для оценки состава микробной флоры тонкой кишки у 30 больных ААД и установили, что диарея может быть связана не только с инфекционным агентом (Cl. difficile ), но с существенным изменением нормальной микрофлоры в сторону увеличения численности от 7 до 30 из 50 контролируемых микроорганизмов. При этом общая колонизация тонкой кишки увеличивается в 2-5 раз по сравнению с нормой.
У больных ААД чаще всего морфологические изменения толстой кишки отсутствуют. В тяжелых случаях при эндоскопии выявляют 3 типа изменений: 1) катаральное воспаление (отек и гиперемия) слизистой оболочки; 2) эрозивно-геморрагическое поражение; 3) псевдомембранозное поражение.
Эндоскопическая картина ПМК характеризуется наличием бляшковидных, лентовидных и сплошных «мембран», мягких, но плотно спаянных со слизистой оболочкой. Изменения наиболее выражены в дистальных отделах ободочной и прямой кишок. Слизистая оболочка отечна, но не изъязвлена. При гистологическом исследовании — субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственной пластинки, капиллярные стазы с выходом эритроцитов за пределы сосудов. На стадии образования псевдомембран под поверхностным эпителием слизистой оболочки образуются инфильтраты. Эпителиальный слой приподнимается и местами отсутствует: оголенные места слизистой оболочки прикрыты лишь слущенным эпителием. В поздних стадиях болезни эти участки могут занимать большие сегменты кишки.
Дифференциальный диагноз
Связь диареи с антибиотикотерапией обычно не создает трудностей в диагностике ААД. В тяжелых случаях картина ПМК может напоминать холеру или фульминантную форму язвенного колита, болезнь Крона. Однако для последних характерна более или менее выраженная кровавая диарея, нехарактерная для ПМК. Тем не менее возможность развития эрозивно-геморрагических изменений слизистой оболочки при ААД не исключает появления кровянистых выделений из прямой кишки у некоторых больных.
Лечение ААД
Этиотропной терапией ААД и ПМК, вызванных Cl. difficile, большинство авторов считает назначение ванкомицина и метронидазола (трихопола, метрогила).
Немедленно отменяют антибиотик, вызвавший диарею. Назначают ванкомицин в начальной дозе 125 мг внутрь 4 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 500 мг 4 раза в сутки. Лечение продолжают в течение 7-10 сут. Метронидазол дают по 0,5 г внутрь 2 раза в сутки (или по 0,25 г 4 раза в сутки).
Применяют также бацитрацин по 25 тыс. ME внутрь 4 раза в сутки. Лечение проводят в течение 7-10 сут. Бацитрацин почти не всасывается, в связи с чем в толстой кишке создается высокая концентрация препарата. При обезвоживании применяют инфузионную терапию и оральную регидратацию (Регидрон, Цитроглюкосолан). Для связывания токсина А назначают Холестирамин.
Есть сообщения о возможности лечения ААД также большими дозами пробиотиков. S. Perskyp и L. Brandt (2000) установили, что нормальная человеческая микрофлора способна устранить поносы, вызванные Cl. difficile . Бактерицидное действие нормальной микрофлоры обеспечивает выздоровление более чем 95% больных ААД, ассоциированной с Cl. difficile . Она предупреждает появление хронической клостридиальной и другой инфекции, которая может вызвать у части больных хронические желудочно-кишечные расстройства. Терапию пробиотиками при ААД и ПМК нужно начинать как можно раньше, не дожидаясь подтверждения диагноза.
Поскольку количество микробов, обеспечивающих лечебный эффект, на несколько порядков превышает дозы обычных бакпрепаратов, обсуждается вопрос о локальной доставке пробиотиков в кишечник. Это можно делать с помощью клизм на основе солевых растворов, через назодуоденальный зонд или колоноскоп. Привлекает внимание последний способ, т. к. как при этом пробиотики вводятся непосредственно в проксимальный отдел ободочной кишки.
Одним из основных пробиотических препаратов, применяемых для лечения ААД, является Линекс. Это комбинированный препарат, содержащий компоненты естественной микрофлоры из разных отделов кишечника. Входящие в состав бифидобактерии, лактобациллы и нетоксигенный молочнокислый энтерококк поддерживают равновесие кишечной микрофлоры и обеспечивают ее физиологические функции: создают неблагоприятные условия для размножения и жизнедеятельности патогенных микроорганизмов; участвуют в синтезе витаминов В 1 , В 2 , РР, фолиевой кислоты, витаминов К и Е, аскорбиновой кислоты, обеспечивают потребность организма в витаминах В 6 , В 12 и биотине; продуцируя молочную кислоту и снижая рН кишечного содержимого, создают благоприятные условия для всасывания железа, кальция, витамина D. Молочнокислые бактерии осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и сложных углеводов, не всосавшиеся в тонкой кишке углеводы и белки подвергаются более глубокому расщеплению в толстой кишке анаэробами (в т. ч. бифидобактериями). Бактерии, входящие в состав препарата, участвуют в метаболизме желчных кислот.
Линекс содержит молочнокислые бактерии, резистентные к действию антибиотиков. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 2 капсулы 3 раза/сут после еды, запивая небольшим количеством жидкости. Длительность лечения составляет в среднем 1-2 мес. При применении препарата в рекомендуемых дозах побочное действие не отмечено. Противопоказания — повышенная чувствительность к компонентам препарата или молочным продуктам. Проведенные исследования не выявили наличия у Линекса тератогенного действия, не сообщалось об отрицательном влиянии препарата при беременности и в период лактации. Для сохранения жизнеспособности компонентов препарата не рекомендуется запивать Линекс горячими напитками, следует воздерживаться от употребления алкоголя.
Клинические проявления аллергии на молочнокислые бактерии сходны с проявлениями аллергии на молочные продукты, поэтому при появлении симптомов аллергии прием препарата следует прекратить для выяснения ее причин. О случаях передозировки Линекса не сообщалось. Не отмечено его нежелательного взаимодействия с другими препаратами. Состав препарата Линекс позволяет принимать его одновременно с антибактериальными средствами.
Для симптоматического лечения диареи применяются также: адсорбент аттапульгит, по 1,2-1,5 г после каждого жидкого стула; лоперамид, 2-4 мг внутрь после каждой дефекации (не более 8 мг/сут); дифеноксилат/атропин (Ломотил), 5 мг внутрь 4 раза в сутки до прекращения поноса; настойка белладонны, 5-10 капель внутрь 3 раза в сутки перед едой; гиосциамин (Левсин) 0,125 мг под язык по мере необходимости или по 0,375 мг внутрь 2 раза в сутки; спазмолитик дицикловерин, 20 мг внутрь 4 раза в сутки; кодеин, 30 мг внутрь 2-4 раза в сутки; октреотид (100-600 мг/сут п/к в 2-4 приема) — синтетический аналог соматостатина; энтеросорбенты (Смекта, Эспумизан).
Лечение собственно дисбиоза
Стандартная терапия дисбиоза нацелена на устранение избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки, восстановление нормальной микрофлоры, улучшение кишечного пищеварения и всасывания, восстановление моторики кишечника и повышение иммунореактивности организма.
Антибактериальные препараты применяют по показаниям для подавления роста патогенной микрофлоры в тонкой кишке. Обычно назначают антибиотики из группы фторхинолонов, пенициллинов, цефалоспорины, тетрациклины или метронидазол. Препараты принимают внутрь в обычных дозах в течение 7-10 дней.
Оптимальным является использование средств, оказывающих минимальное влияние на симбионтную микрофлору и подавляющих рост протея, стафилококков, дрожжевых грибов и других агрессивных штаммов. К ним относятся антисептики: Интетрикс, Энтерол, Бактисубтил, Нифуроксазид и др. При тяжелых формах стафилококкового дисбиоза применяют антибиотики: офлоксацин, оксациллин, амоксициллин. Их назначают на срок 10-14 дней. В случае появления в кале или кишечном соке грибов показано применение натамицина, флуконазола и иных микостатиков.
Бактериальные препараты (пробиотики) можно назначать без предварительной антибактериальной терапии или после нее. Применяют Бифидумбактерин, Пробифор, Бификол, Лактобактерин, Линекс, Бифиформ, Нормофлорины Л, Д, Б, Полибактерин, Наринэ, Аципол, Нутролин В, Тревис.
Еще один способ лечения дисбиоза — воздействие на патогенную микробную флору продуктами метаболизма нормальных микроорганизмов (пребиотиками). Один из таких препаратов — Хилак-форте, стерильный концентрат продуктов обмена веществ нормальной микрофлоры: молочная кислота, лактоза, аминокислоты и жирные кислоты. Эти вещества способствуют восстановлению биологической среды в кишечнике, необходимой для существования нормальной микрофлоры, подавляют рост патогенных бактерий, улучшают трофику и функцию эпителиоцитов и колоноцитов. Один миллилитр препарата содержит биологически активные вещества 100 миллиардов нормальных микроорганизмов. Хилак-форте назначают по 60 капель 3 раза в день на срок 4 нед в сочетании с антибактериальными препаратами или после их применения.
Кроме того, применяется сироп лактулозы (Дюфалак, Порталак), подкисляющий кишечный сок и угнетающий рост патогенной микрофлоры. Активное вещество — синтетический дисахарид, который не гидролизуется в тонкой кишке и поступает в ободочную кишку в неизмененном виде, где расщепляется под действием флоры толстой кишки с образованием низкомолекулярных органических кислот, что приводит к снижению рН содержимого кишечника.
Под действием препарата увеличивается поглощение аммиака толстой кишкой и выведение его из организма, стимулируется рост ацидофильных бактерий (в т. ч. лактобактерий), подавляется размножение протеолитических бактерий и уменьшается образование азотсодержащих токсических веществ. Клинический эффект наступает через 2 дня лечения. Препарат в форме сиропа для приема внутрь назначают взрослым в дозе 15-45 мл/сут, поддерживающая доза равна 10-25 мл/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут утром во время еды, с водой, любой другой жидкостью или пищей.
Побочное действие со стороны пищеварительной системы: в первые дни — метеоризм (проходящий самостоятельно через 2 дня); при длительном применении в высоких дозах возможны боли в области живота, диарея. Противопоказания: галактоземия; непроходимость кишечника; повышенная чувствительность к компонентам препарата. Лактулозу можно применять при беременности и в период лактации по показаниям. Препарат следует с осторожностью назначать больным сахарным диабетом.
Из других пребиотиков нужно отметить кальция пантотенат (участвует в процессах ацетилирования и окисления в клетках, углеводном и жировом обмене, синтезе ацетилхолина, утилизируется бифидобактериями и способствует увеличению их массы), аминометилбензойную кислоту (Памба, Амбен) — ингибитор фибринолиза, подавляет протеолитические ферменты условно-патогенных бактерий, стимулируя рост нормальной микрофлоры, лизоцим (обладает бифидогенным, иммуномодулирующим, противовоспалительным действием, улучшает пищеварение, подавляет патогенную флору).
В лечении дисбиоза рекомендуется использовать фитопрепараты. Они являются кишечными антисептиками, подавляют патогенную и сохраняют сапрофитную микрофлору. Фитосборы нормализуют аппетит, улучшают пищеварение, моторику кишечника, оказывают противомикробное и иммуномодулирующее действие, способствуют регенерации слизистой оболочки. Выраженный бактерицидный эффект дают зверобой, календула, эвкалипт, тысячелистник, лапчатка, шалфей, душица, брусника, подорожник. Иммунокорригирующее действие оказывают крапива, мелисса, мать-и-мачеха, подорожник, фиалка трехцветная, череда. Богаты витаминами брусника, крапива, малина, смородина, рябина, шиповник.
Больным с нарушенным полостным пищеварением назначают панкреатические ферменты (Креон, Панцитрат). С целью улучшения функции всасывания используют Эссенциале форте Н, лоперамид (Имодиум) и тримебутин.
Для повышения реактивности организма ослабленным больным при тяжелом дисбиозе целесообразно назначать Анаферон, Иммунал, Ликопид и другие иммуномодуляторы. Курс лечения должен продолжаться в среднем 4 нед. Одновременно назначают витаминно-минеральные комплексы (Витаминерал, Алфавит и др.).
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
В. В. Скворцов
, доктор медицинских наук
ВолГМУ
, Волгоград
Ю.О. Шульпекова
ММА имени И.М. Сеченова
Современная медицина немыслима без применения различных антибактериальных средств. Однако к назначению антибиотиков необходимо подходить обдуманно, помня о возможности развития многочисленных побочных реакций, одной из которых служит антибиотикоассоциированная диарея.
Уже 50-е годы ХХ столетия, с началом широкого применения антибиотиков, была установлена причинно-следственная связь между применением антибактериальных средств и развитием диареи. И сегодня поражение кишечника рассматривается как один из наиболее частых нежелательных эффектов антибиотикотерапии, который наиболее часто развивается у ослабленных больных.
Понятие антибиотикоассоциированной диареи включает случаи появления жидкого стула в период после начала антибактериальной терапии и вплоть до 4-недельного срока после отмены антибиотика (в тех случаях, когда исключены другие причины ее развития). В зарубежной литературе в качестве синонимов также используются термины «нозокомиальный колит», «антибиотикоассоциированный колит».
- 10-25% - при назначении амоксициллина/клавуланата;
- 15-20% - при назначении цефиксима;
- 5-10% - при назначении ампициллина или клиндамицина;
- 2-5% - при назначении цефалоспоринов (кроме цефиксима) или макролидов (эритромицина, кларитромицина), тетрациклинов;
- 1-2% - при назначении фторхинолонов;
- менее 1% - при назначении триметоприма - сульфаметоксазола.
В качестве причин развития антибиотикоассоциированной диареи в развитых странах лидируют производные пенициллина и цефалоспорины, что обусловлено их широким применением. Диарея чаще возникает при пероральном назначении антибиотиков, но ее развитие возможно и при парентеральном и даже трансвагинальном применении.
Патогенез
Антибактериальные препараты способны подавлять рост не только патогенных микроорганизмов, но и симбионтной микрофлоры, населяющей желудочно-кишечный тракт.
Симбиотная микрофлора, населяющая просвет желудочно-кишечного тракта, вырабатывает вещества с антибактериальной активностью (в частности, бактериоцины и короткоцепочечные жирные кислоты - молочную, уксусную, масляную), которые предотвращают внедрение патогенных микроорганизмов и избыточный рост, развитие условно-патогенной флоры. Наиболее выраженными антагонистическими свойствами обладают бифидобактерии и лактобациллы, энтерококки, кишечная палочка. При нарушении естественной защиты кишечника возникают условия для размножения условно–патогенной флоры.
Говоря об антибиотикоассоциированной диарее, с практической точки зрения важно проводить различие между ее идиопатическим вариантом и диареей, обусловленной микроорганизмом Clostridium difficile.
Идиопатическая антибиотикоассоциированная диарея. Патогенетические механизмы развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи остаются недостаточно изученными. Предполагают, что в ее развитии принимают участие различные факторы.
При назначения антибиотиков, содержащих в своем составе клавулановую кислоту, диарея может развиваться за счет стимуляции двигательной активности кишечника (то есть в таких случаях диарея носит характер гиперкинетической).
При назначении цефоперазона и цефиксима вероятно развитие диареи, носящей характер гиперосмолярной, за счет неполного всасывания этих антибиотиков из просвета кишечника.
Все же наиболее вероятным универсальным патогенетическим механизмом развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи представляется негативное воздействие антибактериальных средств на микрофлору, населяющую просвет желудочно–кишечного тракта. Нарушение состава кишечной микрофлоры сопровождается цепью патогенетических событий, приводящих к нарушению функции кишечника. Название «идиопатическая» подчеркивает, что при этом состоянии в большинстве случаев не удается выявить конкретного возбудителя, вызывающего развитие диареи. В качестве возможных этиологических факторов рассматриваются Clostridium perfrigens, бактерии рода Salmonella, которые удается выделить в 2–3% случаев, стафиллококк, протей, энтерококк, а также дрожжевые грибки. Однако патогенная роль грибков при антибиотикоассоциированной диарее остается предметом дискуссий.
Другим важным последствием нарушения состава кишечной микрофлоры является изменение энтерогепатической циркуляции желчных кислот. В норме первичные (конъюгированные) желчные кислоты поступают в просвет тонкой кишки, где подвергаются чрезмерной деконъюгации под действием измененой микрофлоры. Повышенное количество деконъюгированных желчных кислот поступает в просвет толстой кишки и стимулирует секрецию хлоридов и воды (развивается секреторная диарея).
Клиническая картина
Риск развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи зависит от дозы применяемого препарата. Симптоматика не имеет специфических особенностей. Как правило, отмечается нерезко выраженное послабление стула.
Заболевание, как правило, протекает без повышения температуры тела и лейкоцитоза в крови и не сопровождается появлением патологических примесей в кале (крови и лейкоцитов). При эндоcкопическом исследовании воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки не выявляются. Как правило, идиопатическая антибиотикоассоциированная диарея не приводит к развитию осложнений.
Лечение
Главным принципом лечения идиопатической антибиотикоассоциированной диареи служит отмена антибактериального препарата или снижение его дозы (при необходимости продолжения лечения). При необходимости назначают антидиарейные средства (лоперамид, диосмектит, алюминий–содержащие антациды), а также средства для коррекции дегидратации.
Целесообразно назначение препаратов–пробиотиков, способствующих восстановлению нормальной микрофлоры кишечника (см ниже).
Диарея, обусловленная микроорганизмом Clostridium difficile
Выделение этой формы антибиотикоассоциированной диареи обосновано ее особым клиническим значением.
Наиболее тяжелое острое воспалительное заболевание кишечника, вызванное микроорганизмом Clostridium difficile и, как правило, связанное с применением антибиотиков, носит название «псевдомембранозный колит». Причиной развития псевдомембранозного колита почти в 100% случаев является инфекция Clostridium difficile.
Clostridium difficile – облигатно–анаэробная грамположительная спорообразующая бактерия, обладающая природной устойчивостью к большинству антибиотиков. Clostridium difficile способна длительное время сохраняться в окружающей среде. Его споры устойчивы к тепловой обработке. Данный микроорганизм впервые описан в 1935 г. американскими микробиологами Hall и O’Tool при исследовании кишечной микрофлоры новорожденных и первоначально не рассматривался как патогенный микроорганизм. Видовое название «difficile» («трудный») подчеркивает трудности выделения данного микроорганизма культуральным методом.
В 1977 г. Larson и соавт. выделили из кала больных тяжелой формой антибиотикоассоциированной диареи – псевдомембранозным колитом – токсин, обладающий цитопатическим действием в тканевой культуре. Несколько позже установлен возбудитель, вырабатывающий данный токсин: им оказался Clostridium difficile.
Частота бессимптомного носительства Clostridium difficile у новорожденных составляет 50%, среди взрослого населения – 3–15%, при этом его популяция в составе нормальной микрофлоры кишечника здорового взрослого человека не превышает 0,01–0,001%. Она существенно возрастает (до 15–40%) при приеме антибиотиков, угнетающих рост штаммов кишечной флоры, которые в норме подавляют жизнедеятельность Clostridium difficile (в первую очередь клиндамицина, ампициллина, цефалоспоринов).
Clostridium difficile в просвете кишечника продуцирует 4 токсина. Инвазии микроорганизма в слизистую оболочку кишечника не наблюдается.
Энтеротоксины А и В играют основную роль в развитии изменений со стороны кишечника. Токсин А обладает просекреторным и провоспалительным действием; он способен активировать клетки – участники воспаления, вызывать высвобождение медиаторов воспаления и субстанции Р, дегрануляцию тучных клеток, стимулировать хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов. Токсин В проявляет свойства цитотоксина и оказывает повреждающее действие на колоноциты и мезенхимальные клетки. Это сопровождается дезагрегацией актина и нарушением межклеточных контактов.
Провоспалительное и дезагригирующее действие токсинов А и В приводит к значительному повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника.
Интересно, что тяжесть течения инфекции напрямую не связана с токсигенностью различных штаммов возбудителя. У носителей C. difficile может выявляться значительное содержание токсинов в кале без развития клинической симптоматики. Некоторые антибиотики, особенно линкомицин, клиндамицин, ампициллин, у бессимптомных носителей C. difficile стимулируют продукцию токсинов А и В без прироста общей популяции микроорганизма.
Для развития диареи, обусловленной инфекцией C. difficile, необходимо наличие так называемых предрасполагающих, или триггерных, факторов. Таким фактором в подавляющем большинстве случаев служит антибиотики (прежде всего линкомицин и клиндамицин). Роль антибиотиков в патогенезе диареи сводится к подавлению нормальной микрофлоры кишечника, в частности резкому снижению количества нетоксигенных клостридий, и созданию условий для размножения условно–патогенного микроорганизма Clostridium difficile. Сообщалось, что даже однократный прием антибиотика может послужить толчком к развитию этого заболевания.
Однако диарея, обусловленная инфекцией C. difficile, может развиваться и в отсутствие антибиотикотерапии, при других условиях, при которых наблюдается нарушение нормального микробного биоценоза кишечника:
- в пожилом возрасте;
- при уремии;
- при врожденных и приобретенных иммунодефицитах (в том числе на фоне гематологических заболеваний, применения цитостатических препаратов и иммунодепрессантов);
- при кишечной непроходимости;
- на фоне хронических воспалительных заболеваний кишечника (неспецифического язвенного колита и болезни Крона);
- на фоне ишемического колита;
- на фоне сердечной недостаточности, при нарушениях кровоснабжения кишечника (в том числе при шоковых состояниях);
- на фоне стафилококковой инфекции.
Особенно велика угроза развития псевдомембранозного колита после операций на органах брюшной полости. Сообщалось о развитии псевдомембранозного колита на фоне активного применения слабительных средств.
Место предрасполагающих факторов в патогенезе инфекции C. difficile, по–видимому, можно определить следующим образом: «воздействие предрасполагающих факторов → угнетение нормальной микрофлоры → рост популяции С. difficile → продукция токсинов А и В → повреждение слизистой оболочки толстой кишки».
Основная масса случаев диареи, обусловленной C. difficile, представляет собой случаи внутрибольничной диареи. Дополнительными факторами внутрибольничного распространения инфекции C. difficile служат заражение фекально–оральным (перенос медицинским персоналом или при контакте между больными). Возможно также заражение при эндоскопическом исследовании.
Проявления инфекции C. difficile варьируют от бессимптомного носительства до тяжелых форм энтероколита, которые обозначают термином «псевдомембранозный колит». Распространенность инфекции C. difficile, по данным разных авторов, составляет среди госпитальных больных от 2,7 до 10% (в зависимости от характера фоновых заболеваний).
У 35% больных псевдомембранозным колитом локализация воспалительных изменений ограничены толстой кишкой, в остальных случаях в патологический процесс вовлекается и тонкая кишка. Преимущественное поражение толстой кишки, по–видимому, можно объяснить тем, что это преимущественное место обитания анаэробных клостридий.
Клинические проявления могут развиваться как на фоне приема антибиотика (чаще с 4–го по 9–й день, минимальный срок – спустя несколько часов), так и спустя значительный срок (до 6–10 нед.) после прекращения его приема. В отличие от идиопатической антибиотикоассоциированной диареи, риск развития псевдомембранозного колита не зависит от дозы антибиотика.
Начало псевдомембранозного колита характеризуется развитием обильной водянистой диареи (с частотой стула до 15–30 раз в сутки), нередко с примесью крови, слизи, гноя. Как правило, наблюдается лихорадка (достигающая до 38,5–40°С), умеренные или интенсивные боли в животе схваткообразного или постоянного характера. В крови наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз (10–20 х 10 9 /л), в отдельных случаях наблюдается лейкемоидная реакция. При выраженной экссудации и значительной потере белка с калом развиваются гипоальбуминемия и отеки.
Описаны случаи развития реактивного полиартрита с вовлечением крупных суставов.
Осложнения псевдомембранозного колита включают: дегидратацию и электролитные нарушения, развитие гиповолемического шока, токсический мегаколон, гипоальбуминемию и отеки вплоть до анасарки. К редким осложнениям относятся перфорация толстой кишки, кишечное кровотечение, развитие перитонита, сепсиса. Для диагностики сепсиса обязательным условием является выявление устойчивой бактериемии при наличии клинических признаков системной воспалительной реакции: температура тела выше 38°С или ниже 36°С; частота сердечных сокращений свыше 90 уд. в минуту; частота дыхательных движений свыше 20 в минуту или PaCO 2 меньше 32 мм рт.ст.; количество лейкоцитов в крови свыше 12х10 9 /л или меньше 4х10 9 /л или число незрелых форм превышает 10%. Крайне редко наблюдается молниеносное течение псевдомембранозного колита, напоминающее холеру, в этих случаях в течение нескольких часов развивается резкое обезвоживание.
При отсутствии лечения летальность при псевдомембранозном колите достигает 15–30%.
У пациентов, которым для лечения основного заболевания необходимо продолжать антибактериальную терапию, в 5–50% случаев наблюдаются рецидивы диареи, а при повторном применении «виновного» антибиотика частота повторных атак возрастает до 80%.
Диагностика псевдомембранозного колита базируется на 4 основных признаках:
- возникновение диареи после приема антибиотиков;
- выявление характерных макроскопических изменений толстой кишки;
- своеобразная микроскопическая картина;
- доказательство этиологической роли C. difficile.
Среди методов визуализации применяются колоноскопия и компьютерная томография. Колоноскопия позволяет выявить достаточно специфичные макроскопические изменения толстой кишки (в первую очередь прямой и сигмовидной): наличие псевдомембран, состоящих из некротизированного эпителия, пропитанного фибрином. Псевдомембраны на слизистой оболочке кишки обнаруживаются при среднетяжелых и тяжелых формах псевдомембранозного колита и имеют вид желтовато–зеленоватых бляшек, мягких, но плотносвязанных с подлежащими тканями, диаметром от нескольких мм до нескольких см, на слегка приподнятом основании. На месте отторгающихся мембран могут обнаруживаться язвы. Слизистая оболочка между мембранами выглядит не измененной. Образование подобных псевдомембран служит достаточно специфичным признаком псевдомембранозного колита и может служить дифференциально–диагностическим отличием от неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ишемического колита.
При микроскопическом исследовании определяется, что псевдомембрана содержит некротизированный эпителий, обильный клеточный инфильтрат и слизь. В мембране происходит размножение микроорганизмов. В подлежащей интактной слизистой оболочке и подслизистой основе видны полнокровные сосуды.
При более легких формах заболевания изменения слизистой могут ограничиваться лишь развитием катаральных изменений в виде полнокровия и отека слизистой оболочки, ее зернистости.
При компьютерной томографии можно выявить утолщение стенки толстой кишки и наличие воспалительного выпота в брюшной полости.
Использование методов, позволяющих доказать этиологическую роль C. difficile, представляется наиболее строгим и точным подходом в диагностике антибиотикоассоциированной диареи, вызванной этим микроорганизмом.
Бактериологическое исследование анаэробной порции микроорганизмов фекалий малодоступно, дорогостояще и не отвечает клиническим запросам, т.к. занимает несколько дней. Кроме того, специфичность культурального метода низка вследствие широкой распространенности бессимптомного носительства данного микроорганизма среди госпитальных больных и пациентов, принимающих антибиотики.
Поэтому методом выбора признано выявление токсинов, продуцируемых C. difficile, в кале больных. Предложен высокочувствительный и специфичный метод выявления токсина В с использованием тканевой культуры. При этом можно количественно оценить цитотоксическое действие фильтрата фекалий больного на тканевую культуру. Однако применение этого метода экономически невыгодно, он используется лишь в немногих лабораториях.
Реакция латекс-агглютинации для выявления токсина А C. difficile позволяет менее чем за 1 ч установить наличие токсина А в фекалиях. Чувствительность метода - около 80%, специфичность - более 86%.
С начала 90-х годов XX века в большинстве лабораторий используется иммуноферментный анализ для выявления токсина А или токсинов А и В, что повышает информативность диагностики. Преимуществами метода служат простота и быстрота выполнения. Чувствительность составляет 63-89%, специфичность - 95-100%.
Лечение антибиотикоассоциированной диареи, обусловленной инфекцией Clostridium difficile
Поскольку антибиотикоассоциированную диарею, обусловленную микроорганизмом C. difficile, можно квалифицировать как инфекционную диарею, при установлении этого диагноза целесообразно изолировать пациента в целях профилактики заражения окружающих лиц.
Обязательным условием является отмена антибактериального средства, вызвавшего появление диареи. Во многих случаях уже эта мера приводит к купированию симптомов болезни.
При отсутствии эффекта и при наличии тяжелого течения клостридиального колита необходима активная тактика лечения.
Назначаются антибактериальные препараты (ванкомицин или метронидазол), подавляющие рост популяции C. difficile.
Ванкомицин плохо всасывается из просвета кишечника, и здесь его антибактериальное действие осуществляется с максимальной эффективностью. Препарат назначают по 0,125-0,5 г 4 раза в сутки. Лечение продолжают в течение 7-14 суток. Эффективность ванкомицина составляет 95-100%: в большинстве случаев инфекции C. difficile при назначения ванкомицина лихорадка исчезает через 24-48 ч, к концу 4-5-х суток прекращается диарея. При неэффективности ванкомицина следует задуматься о другой возможной причине диареи, в частности, дебюте неспецифического язвенного колита.
В качестве альтернативы ванкомицину может выступать метронидазол, обладающий сравнимой с ванкомицином эффективностью. Преимущества метронидазола - существенно меньшая стоимость, отсутствие риска селекции ванкомицинустойчивых энтерококков. Метронидазол назначают внутрь по 0,25 г 4 раза в сутки или по 0,5 мг 2-3 раза в сутки в течение 7-14 дней.
Еще один антибиотик, эффективный при псевдомембранозном колите - бацитрацин, относящийся к классу полипептидных антибиотиков. Его назначают по 25000 МЕ внутрь 4 раза в сутки. Бацитрацин практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, в связи с чем в толстой кишке создается высокая концентрация препарата. Высокая стоимость этого препарата, частота развития побочных эффектов ограничивают его применение.
При невозможности перорального назначения этих антибактериальных средств (при крайне тяжелом состоянии больного, динамической кишечной непроходимости), метронидазол применяется внутривенно по 500 мг каждые 6 ч; ванкомицин вводится до 2 г в сутки через тонкокишечный или ректальный зонд.
При наличии признаков дегидратации назначают инфузионную терапию для коррекции водно-электролитного баланса.
С целью сорбции и удаления клостридиальных токсинов и микробных тел из просвета кишечника рекомендуется назначение энтеросорбентов и препаратов, понижающих адгезию микроорганизмов на колоноцитах (диосмектит).
Назначение антидиарейных средств и спазмолитиков противопоказано из-за опасности развития грозного осложнения - токсической мегаколон.
У 0,4% больных с наиболее тяжелыми формами псевдомембранозного колита, несмотря на проводимую этиотропную и патогенетическую терапию, состояние прогрессивно ухудшается и возникает необходимость проведения колэктомии.
Лечение рецидивов инфекции Clostridium difficile проводят по схеме ванкомицин или метронидазол per os в течение 10-14 дней, затем: холестирамин по 4 г 3 раза в сутки в сочетании с лактобактерином по 1 г 4 раза в день в течение 3-4 нед. и ванкомицин по 125 мг через день в течение 3 нед.
Для профилактики рецидивов показано назначение лечебных дрожжей Saccharomyces boulardii по 250 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед.
Сравнительная характеристика клинических особенностей идиопатической антибиотикоассоциированной диареи и антибиотикоассоциированной диареи, обусловленной инфекцией C. difficile, и подходов к лечению представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Сравнительная характеристика идиопатической антибиотикоассоциированной диареи и диареи, связанной с инфекцией C. difficile
| Характеристика | Диарея, связанная с инфекцией C. difficile | Идиопатическая антибиотикоассоциированная диарея |
| Наиболее частые «виновные» антибиотики | Клиндамицин, цефалоспорины, ампициллин | Амоксициллин/клавуланат, цефиксим, цефоперазон |
| Вероятность развития в зависимости от дозы антибиотика | Слабая | Сильная |
| Отмена препарата | Диарея часто персистирует | Обычно ведет к разрешению диареи |
| Лейкоциты в кале | Выявляются у 50–80% | Не выявляются |
| Колоноскопия | Признаки колита у 50% | Патологии нет |
| Компьютерная томография | Признаки колита у 50% больных | Патологии нет |
| Осложнения | Токсическая мегаколон, гипоальбуминемия, дегидратация | Крайне редко |
| Эпидемиология | Внутрибольничные эпидемические вспышки, хроническое носительство | Спорадические случаи |
| Лечение | Ванкомицин или метронидазол, лечебные дрожжи | Отмена препарата, антидиарейные средства, пробиотики |
Возможность применения пробиотиков в профилактике и лечении антибиотикоассоциированной диареи
В настоящее время большое внимание уделяется изучению эффективности различных препаратов класса пробиотиков, в состав которых входят представители основной микрофлоры кишечника.
Лечебный эффект пробиотиков объясняется тем, что микроорганизмы, входящие в их состав, замещают функции собственной нормальной кишечной микрофлоры в кишечнике:
- создают неблагоприятные уcловия для размножения и жизнедеятельности патогенных микроорганизмов за счет продукции молочной кислоты, бактериоцинов;
- участвуют в синтезе витаминов В 1 , В 2 , В 3 , В 6 , В 12 , Н (биотина), РР, фолиевой киcлоты, витаминов К и Е, аскорбиновой киcлоты;
- создают благоприятные уcловия для всасывания железа, кальция, витамина D (за счет выработки молочной кислоты и снижения рН);
- лактобациллы и энтерококк в тонкой кишке осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и cложных углеводов (в том чиcле при лактазной недостаточности);
- выделяют ферменты, облегчающие переваривание белков у грудных детей (фосфопротеин-фосфатаза бифидобактерий участвует в метаболизме казеина молока);
- бифидум–бактерии в толстой кишке расщепляют не всосавшиеся компоненты пищи (углеводы и белки);
- участвуют в метаболизме билирубина и желчных киcлот (образовании стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой и литохолевой киcлот; способствуют реабсорбции желчных киcлот).
Сложность организации оценки эффекта и сравнения действий различных пробиотиков заключается в том, что в настоящее время отсутствуют фармакокинетические модели для исследования у человека сложных биологических веществ, состоящих из компонентов с различной молекулярной массой и не поступающих в системный кровоток.
Все же в отношении некоторых лечебных микроорганизмов получены убедительные данные в отношении профилактики и лечения антибиотикоассоциированной диареи.
- Saccharomyces boulardii в дозе 1 г/сут. предотвращает развитие антибиотикоассоциированной диареи у пациентов, находящихся на искусственном питании через катетер; также они предотвращают рецидивы инфекции Clostridium difficile.
- Назначение Lactobacillus GG приводит к значительному уменьшению выраженности диареи.
- Saccharomyces boulardii в сочетании с Enterococcus faecium или Enterococcus faecium SF68 показали себя как эффективные агенты в профилактике антибиотикоассоциированной диареи.
- Enterococcus faecium (10 9 КОЕ/сут.) cнижает частоту развития антибиотикоассоциированной диареи с 27% до 9%.
- Bifidobacterium longum (10 9 КОЕ/сут.) предупреждает эритромицин–ассоциированные нарушения функций желудочно–кишечного тракта.
- При сравнительной оценке эффективности Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis: все пробиотики оказались эффективнее плацебо в профилактике антибиотикоассоциированной диареи.
В качестве пробиотика для профилактики развития антибиотикоассоциированной диареи и восстановления функции кишечника после отмены антибактериального средства можно рекомендовать препарат Линекс. В состав препарата входит комбинация живых лиофилизированных молочнокислых бактерий – представителей естественной микрофлоры из разных отделов кишечника: Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus, Enterococcus faecium. Для включения в состав препарата отобраны штаммы, характеризующиеся устойчивостью к большинству антибиотиков и химиотерапевтических средств и способные к дальнейшему размножению в течение нескольких поколений, даже в условиях антибактериальной терапии. В специальных исcледованиях было показано, что переноса резистентности от данных микробов к другим кишечным обитателям не происходит. Состав Линекса можно охарактеризовать как «физиологичный», поскольку в состав комбинации входят виды микробов, относящиеся к классам основных обитателей кишечника и играющие наиболее важную роль в продукции короткоцепочечных жирных кислот, обеспечении трофики эпителия, антагонизма по отношению к условно патогенной и патогенной микрофлоре. За счет включения в состав Линекса молочнокислого стрептококка (Enterococcus faecium), обладающего высокой ферментативной активностью, действие препарата распространяется также на верхние отделы кишечника.
Линекс выпускается в форме капсул, содержащих не менее 1,2х10 7 КОЕ живых лиофилизированных бактерий. Все три штамма бактерий Линекса устойчивы к воздействию агрессивной среды желудка, что позволяет им беспрепятственно достичь всех отделов кишечника, не теряя свою биологическую активность. При применении у детей раннего возраста содержимое капсулы можно развести в небольшом количестве молока или другой жидкости.
Противопоказанием к назначению Линекса служит гиперчувствительность к компонентам препарата. О передозировке Линекса сообщений нет. Побочные эффекты не зарегистрированы. Проведенные исcледования показали отсутствие тератогенного эффекта лиофилизированных бактерий. Нет сообщений о побочных эффектах использования Линекса в периоды беременности и лактации.
Нежелательные лекарственные взаимодействия Линекса не отмечены. Препарат можно применять одновременно с антибиотиками и химиотерапевтическими средствами.
Список литературы Вы можете найти на сайте rmj.ru
Antibiotic-associated Colitis - C difficile (Antibiotic-associated Diarrhea, Clostridium difficile - induced Colitis, C diff)
Описание
Антибиотик-ассоциированный колит - воспаление толстой кишки из-за инфекции. Часто возникает диарея и спазмы в животе. Инфекция может вызвать серьезные последствия.
Причины антибиотик-ассоциированного колита
В толстом кишечнике живут полезные для организма бактерии. Курс лечения антибиотиками часто убивает все полезные бактерии в кишечнике. Это создает идеальную среду для бактерий Clostridium difficile, которые не гибнут от антибиотиков, и начинают бесконтрольно размножаться. Разрастание этой бактерии приводит к воспалению и раздражению кишечника. Clostridium difficile выделяет токсины, которые наносят ущерб стенкам кишечника.
Факторы риска
Факторы, которые повышают вероятность возникновения антибиотик-ассоциированного колита:
- Использование антибиотиков;
- Возраст: пожилой;
- Длительная госпитализация или лечение;
- Тяжелая болезнь.
Другие возможные факторы риска включают:
- Энтеральное питание;
- Прием лекарств, снижающих кислотность желудка;
- Желудочно-кишечная хирургия (операции желудка или кишечника) или желудочно-кишечные заболевания, такие как болезнь Крона или неспецифический язвенный колит;
- Беременность;
- Химиотерапия;
- Пересадка костного мозга.
Симптомы антибиотик-ассоциированного колита
Приведенные симптомы могут быть вызваны другими заболеваниями. При их появлении необходимо обратиться к врачу для уточнения диагноза. Симптомы могут включать:
- Жидкий стул;
- Водянистый понос;
- Боль в животе;
- Лихорадка;
- Тошнота и рвота (редко);
- Обезвоживание;
- Низкое артериальное давление.
Диагностика антибиотик-ассоциированного колита
Доктор спрашивает о симптомах и истории болезни, а также выполняет физический осмотр. Анализы могут включать:
- Анализ кала - для выявления токсинов, вырабатываемых бактериями;
- Компьютерная томография - рентген, который использует компьютер, чтобы сделать снимки внутри тела;
- Колоноскопия - специальный инструмент (эндоскоп) вводят через прямую кишку для изучения покрова толстой кишки.
Лечение антибиотик-ассоциированного колита
Лечение включает следующее:
Возмещение жидкостей
Первый шаг - прекращение приема антибиотиков и возмещение потерянной жидкости. Перед прекращением приема антибиотиков необходимо посоветоваться с врачом. Колит обычно проходит в течение двух недель после отмены антибиотиков.
Прием лекарственных препаратов
Пациенту назначают антибиотики, которые убивают Clostridium difficile. Также можно принимать пробиотики, которые помогают восстановить нормальный уровень полезных бактерий в кишечнике.
Операция
В очень редких случаях может понадобиться операция. Хирург может вывести тонкую кишку через отверстие в брюшной полости. При этом стул будет отводиться, минуя толстый кишечник и прямую кишку. Эта операция называется илеостомия.
Хирург может также удалить толстую кишку. Эта операция называется колэктомия.
Профилактика антибиотик-ассоциированного колита
Лучший способ предотвратить это заболевание - снижение использования антибиотиков. Антибиотики следует применять только когда врач подтвердил наличие бактериальной инфекции.
При назначении антибиотиков нужно спросить у врача о возможности приема пробиотиков, которые помогают восстановлению полезных бактерий в кишечнике.
