Гиперкальциемия и её причины. Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях Гиперкальциемия: причины заболевания

Довольно часто состояние развивается в результате прогрессирования онкологических процессов молочной железы и бронхов, миеломы, эндокринопатий (гипертирез, ), почечной недостаточности, приема некоторых медикаментозных средств, генетических патологий, превышения дозы витамина Д.

Патология протекает или бессимптомно, или характеризуется стертой симптоматикой . Важно не только вовремя выявить гиперкальциемию, но и определить ее причину. Дифференциальную диагностику причин этого состояния проводят в ходе клинических исследований. При этом важно понимать механизмы, которые участвуют в процессах регуляции уровня кальция в крови, а также характер их нарушения при патологических изменениях в организме.

Несмотря на широкий спектр причин гиперкальциемии, ее проявления довольно типичны. Поздняя диагностика и запоздалое лечение могут привести к развитию сложно купируемых осложнений , вплоть до почечной недостаточности. Поэтому важно регулярно проводить обследование, включающее определение уровня кальция в крови для своевременной диагностики патологического состояния и принятия терапевтических мер.

Причины

К этиологическим факторам гиперкальциемии относятся:

• онкологические процессы;
• гуморальные нарушения;
• остеолиз при метастазах в костной ткани и миеломах;
• медикаментозное влияние (тиазиды, литиевые препараты);
• превышение доз витамина Д;
• иммобилизация;
• генетические причины (семейная гиперкальциемия, сопровождающаяся гипокальциурией);
• инфекции;
• эндокринопатия по типу феохромоцитомы.

Широкий спектр причин, которые могут вызвать гиперкальциемию, определяет некоторые сложности в постановке правильного диагноза и в назначении адекватного лечения. Поэтому при выявлении гиперкальциемии назначается ряд дополнительных исследований для выявления этиологического фактора. Это позволяет с высокой точностью определить первичное заболевание и поставить верный диагноз.

Терапевтические меры в этом случае также будут наиболее эффективны и позволят в короткие сроки нивелировать колебания уровня кальция в крови.

Симптомы

Состояние гиперкальциемии при онкологических процессах обусловлено метастатическим разрушением костной ткани, а также чрезмерным синтезом простагландина Е2, который запускает резорбцию кости. Помимо этого, при помощи фактора, синтезируемого лейкоцитами, и паратиреоидного гормона активируются остеокласты.

Острая провоцирует гиперкальциемию в результате резорбтивных процессов в мышечных тканях, а также усиления синтеза и секреции метаболитов витамина Д в клетках почечной ткани.

Тиазиды способны усиливать обратное всасывание кальция выстилкой почечных канальцев. Гиперкальциемия при возникает в результате повышения концентрации метаболита витамина Д и из-за усиления всасывания ионов кальция в пищеварительной системе. Продолжительное обездвиживание провоцирует выход кальция из костной ткани.

В результате повышения концентрации кальция в крови может провоцироваться спазм артериол, снижение почечного кровоснабжения и процесса клубочковой фильтрации. Помимо этого, угнетается процесс обратного всасывания калия , магния и натрия, увеличивается всасывание бикарбоната. Также усилена экскреция водородных ионов и ионов кальция.

Симптоматика гиперкальциемии, в основном, проявляется из-за нарушения функционирования почек.

К клиническим проявлениям гиперкальциемии относятся:

• утомляемость;
• полиурия;
• диспептические нарушения;
• увеличение артериального давления на ранних стадиях;
• гипотонические проявления или коллапс по мере прогрессирования процесса;
• заторможенность.

Хроническое состояние гиперкальциемии не имеет резко выраженной симптоматики . Симптом полиурии связан со снижением концентрирующей функции почечной ткани из-за патологии активного транспорта ионов натрия. Также при этом понижается реабсорбция воды и градиент ионов натрия, ухудшается проницаемость канальцев. Из-за уменьшения количества внеклеточной жидкости усиливается всасывание бикарбонатных ионов, что провоцирует нарастание метаболического алкалоза. Кроме того, повышается выделение ионов калия, что провоцирует прогрессирование симптоматики гипокалиемии.

Продолжительная гиперкальциемия вызывает развитие фиброза интерстициального . В этом случае изменения в клубочках будут минимальными. Так как внутрипочечное содержание ионов кальция повышается по направлению от коркового вещества к сосочку, то выпадение кристаллического кальция по большей части обнаруживается в мозговом веществе. Это состояние провоцирует нефрокальциноз и нефролитиаз.

Также к клиническим проявлениям почечной симптоматики относят мочевой синдром , который включает эритроцитурию и умеренную протеинурию, преренальную азотемию, а также почечную недостаточность, развивающуюся в результате обструктивного воспаления.

Спектр клинических проявлений гиперкальциемии определяет сложность дифференциальной диагностики причин этого состояния. Поэтому целесообразно при разовом выявлении повышения концентрации кальция назначать спектр дополнительных исследований, которые позволят с высокой точностью поставить верный диагноз и назначить эффективную терапию, направленную на устранение причины патологического состояния.

Диагностика

Гиперкальциемия часто обнаруживается случайно при биохимическом анализе крови . При ее обнаружении дополнительно назначается исследование паратгормона для выявления дисфункции паращитовидных желез. Часто при повышении кальция в крови определяется и увеличение активности щелочной фосфатазы. Помимо этого, отмечается гипокальциурия.

В некоторых случаях гиперкальциемия провоцируется наличием мутации в гене рецептора, воспринимающего кальций. В этом случае проводят мероприятия молекулярно-генетической диагностики для уточнения этиологического фактора. Часто это состояние не нуждается в терапии, и постановка правильного диагноза может уберечь пациента от нерациональной паратиреодэктомии.

Также рационально назначение ультрасонографии шеи, пункции костного мозга, рентгенографии для исключения онкологических и прочих причин. Возможно определение серологических маркеров онкологии и сцинциография.

Рациональным считается назначение исследования уровня метаболитов витамина D. Его колебания отмечаются при , и прочих патологических состояниях.

Совокупность диагностических мер позволяет определить причину патологии и назначить корректное лечение для устранения провоцирующих факторов.

Лечение

Прежде всего, терапия гиперкальциемии направлена на избавление от этиологического фактора. Это может быть резекция очага онкологии, снижение дозы витамина D, понижение употребления кальция, увеличение выведения, а также прием препаратов, которые препятствуют вымыванию кальция из костной ткани и усиливают его поступление в кость.

Важным моментом является восстановление должного объема внеклеточной жидкости при помощи введения нужного количества физиологического раствора инфузионно. Также назначаются диуретики для усиления экскреции кальция. Внутривенное поступление фосфат-ионов способствует снижению уровня кальция, но их следует применять с осторожностью во избежание нарушения функционирования почечной ткани.

Вымывание кальция из костной ткани предотвращают кортикостероиды и . Эти средства вызывают стойкий эффект понижения содержания кальция в крови. Экстренное понижение уровня кальция в крови достигается применением перитонеального или гемодиализа. Также возможно назначение ингибиторов синтеза простагландинов.

Нужный курс терапии может назначить только высококвалифицированный специалист. Правильность назначения препаратов определяется своевременной диагностикой и выявлением провоцирующих патологию факторов.

Профилактика

В качестве профилактической меры стоит регулярно проводить обследования с целью своевременной диагностики колебания уровня кальция в крови. Помимо этого, стоит корректировать диету и потребление жидкости.

Также необходимо соблюдать дозировки назначаемых средств, чтобы избыток некоторых препаратов не мог повлиять на уровень кальция. Необходимо следить за потреблением витамина D .

Важно своевременно подвергать терапии состояния, которые могут спровоцировать развитие симптоматики гиперкальциемии.

Прогноз

При соблюдении всех терапевтических мер прогноз благоприятен . Своевременное снижение уровня кальция устранит проявления клинической симптоматики. Важно вовремя диагностировать повышение концентрации ионов кальция в крови, чтобы назначенное лечение было эффективным.

Стойкая гиперкальциемия может привести к серьезным осложнениям вплоть до почечной недостаточности , для купирования которой может потребоваться проведение диализа.

Во избежание неблагоприятных последствий следует проводить регулярные профилактические осмотры и лабораторные исследования.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Гиперкальциемия - повышение концентрации кальция в сыворотке крови выше верхней границы рекомендуемого уровня, который чаще всего лежит в пределах 2,15-2,60 ммоль/л (8,5-10,5мг%). Такая неточность в формулировке связана с тем фактом, что на данный момент существуют различные методики определения кальция, дающие несколько различные результаты. Оценка и дифференциальная диагностика гиперкальциемии проводится на основании результатов клинического обследования и данных биохимического исследования.

Особо важное значение при определении концентрации кальция имеют правила забора крови, которые должны строго соблюдаться во избежание получения ложных результатов. В частности, забор крови следует делать только после снятия жгута, также ложноположительный результат может наблюдаться при перераспределении жидкости и белка в организме при переходе из горизонтального тела в вертикальное.

Поскольку альбуминовая фракция белка является основной его фракцией, вступающей в соединения с кальцием, то при оценке сывороточной концентрации кальция в клинике одновременно определяют концентрацию в сыворотке альбумина, особенно это важно при оценке концентрации кальция в длительной динамике.

Надо сказать, что причин развития гиперкальциемии существует великое множество. Статистические данные говорят о том, что частота развития гиперкальциемии среди амбулаторных больных составляет 0,1-1,6%, а среди больных терапевтического стационара - 0,5-3,6%. При этом среди амбулаторных больных гиперкальциемию чаще всего диагностируют у больных гиперпаратиреозом, при заболеваниях щитовидной железы, синдроме Бернетта, при длительной иммобилизации. Среди пациентов терапевтического стационара гиперкальциемия чаще всего встречается у онкологических больных.

Кальций в организм поступает только с пищей. Нормальная его регуляция определяется количеством, поступившим в организм, а также различными биохимическими и гормональными факторами, которые играют чрезвычайно важную роль. Поэтому, нарушение любой из перечисленных систем, участвующих в гомеостазе кальция, приводит к развитию гиперкальциемии или гипокальциемии.

У детей кальций, всасываясь в кишечнике, задерживается в организме, обеспечивая рост скелета, а у взрослых кальций необходим для восполнения облигатных потерь с мочой и калом. Беременные нуждаются в кальции больше, поскольку он необходим для формирования скелета плода и секреции молока. У детей и у взрослых адаптация к изменению поступления кальция происходит за счет изменения всасывания его в кишечнике, позволяя обеспечивать потребности костной системы, сохраняя при этом баланс кальция в норме. Любое заболевание, которое нарушает процессы отложения кальция в костях, приводит к расстройству кальциевого обмена, изменяя его сывороточную концентрацию.

Симптомы гиперкальциемии

Очень часто гиперкальциемия обнаруживается случайно во время рутинного биохимического обследования. При этом она может иметь как самую разнообразную симптоматику, так и протекать бессимптомно.

Гиперкальциемия может проявляться утомляемостью, слабостью, вялостью, депрессивными состояниями, галлюцинациями, паранойей, невротическими состояниями, запорами, потерей аппетита, тошнотой, рвотой, болями в животе, полиурией. У некоторых пациентов гиперкальциемия проявляется поясничными болями, связанными с образованием камней в почках.

При тяжелой гиперкальциемии происходят изменения ЭКГ - укорачивается интервал QT, увеличивается зубец Т, который начинается сразу же за QRS-комплексом, при этом отсутствует сегмент ST.

Относительно часто кальций откладывается на роговице глаза, располагаясь у ее края, кроме этого у больных гиперкальциемией может развиться острый симптом "красного глаза", когда кальций откладывается на конъюнктиве.

Следует сказать, что, независимо от причины развития гиперкальциемии, выраженность клинических симптомов тем больше, чем выше содержание кальция, поэтому, обнаружение гиперкальциемии является бесспорным фактом проведения тщательных исследований для установления ее причины. Надо сказать, что высокая концентрация кальция может спровоцировать гиперкальциемический криз, который зачастую заканчивается летальным исходом, и требует нотложного лечения.

Диагностические исследования, проводимые при гиперкальциемии:

• Определение общего и ионизированного кальция в сыворотке крови.
• Определение концентрации фосфора.
• Пробы на экскрецию фосфора.
• Определение концентрации общего белка и альбумина.
• Определение щелочной фосфатазы.
• Определение паратгормона.
• Определение 25-гидроксивитамина D и1,25-дигидрохолекальциферола.
• Определение кальцитонина.
• Определение содержания кальция в моче.
• Определение содержания гидроксипролина в моче.
• Определение в моче цАМФ.
• Проба с кортизоном.

Болезни, чаще всего сопровождающиеся гиперкальциемией:

• Злокачественные новообразования - наиболее распространенная причина гиперкальциемии у стационарных больных (примерно у 10% раковых больных обнаруживают высокий кальций). Наиболее распространенной причиной является остеолитическое метастазирование в кости. Основные источники метастазирования - первичные новообразования молочной железы, бронхов, почек, щитовидной железы.
• Первичный гиперпаратиреоз - обычно обусловлен аденомой околощитовидной железы, реже гиперплазией всех четырех желез, еще реже - злокачественным новообразованием.
• Прием тиазидных диуретиков - отличительной особенностью тиазидов от других диуретиков является их способность усиливать реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Развитие значительной гиперкальциемии требует срочной отмены тиазидов.
• Рак крови - миеломная болезнь, лейкозы, болезнь Ходжкина.
• Интоксикация витамином D - данный витамин и его производные обладают кумулятивным токсическим эффектом, повышая всасывание кальция в ЖКТ.
• Саркоидоз - является редким осложнением болезни, развиваясь при тяжелой и распространенной форме заболевания, не являясь при этом обязательным признаком.
• Тиреотоксикоз - гиперкальциемия при данном виде патологии может быть непосредственным осложнением заболевания, либо проявлением связанного с ним первичного гиперапаратиреоза.
• Синдром Бернетта (молочно-щелочной синдром) - в данное время встречается относительно редко, в результате изменения тактики лечения пептических язв, прежде всего, использования невсасывающихся щелочей. Синдром продолжает встречаться при самолечении пептических язв, если больной принимает антацидные препараты, которые содержат карбонат кальция.
• Множественный аденоматоз эндокринных желез - редкое явление у больных с аденомой гипофиза.
• Поражение костей при болезни Педжета (деформирующий остеит) - редкое осложнение, возникающее в случае, когда больной обездвижен или прикован к постели.
• Третичный гиперпаратиреоз - гиперкальциемия развивается в результате избыточной секреции ПТГ у пациента, страдающего длительной гипокальциемией, которая обусловлена хроническими болезнями почек или ЖКТ.
• Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия - редкая доброкачественная семейная патология, не влияющая на продолжительность жизни, которая была открыта относительно недавно.

ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте сайт носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!

Клинические синдромы и механизмы гиперкальциемии. Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью, встречается часто (до 10-15% случаев при опухолях некоторого типа, например, раке легкого), нередко оказывается тяжелой и трудно поддающейся коррекции и подчас почти неотличима от гиперкальциемии, вызванной первичным гиперпаратиреозом. Эту гиперкальциемию традиционно относят на счет местной инвазии и деструкции костной ткани клетками опухоли или, реже, на счет выработки такими клетками гуморальных медиаторов гиперкальциемии.

Хотя часто наличие опухоли не вызывает сомнений, иногда гиперкальциемия сопровождает и скрытую опухоль. В таких случаях следует стремиться к быстрому установлению диагноза и началу специфического лечения, чтобы защитить больного от осложнений имеющейся злокачественной опухоли.

Псевдогиперпаратиреоз . Для обозначения синдрома гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями, особенно легких и почек, при которых метастазы в кости минимальны или вообще отсутствуют, используют термин гуморальная опухолевая гиперкальциемия. Клиническая картина напоминает таковую при первичном гиперпаратиреозе (гипофосфатемия, сопровождающаяся гиперкальциемией), но экстирпация или резекция опухоли приводит к исчезновению гиперкальциемии. Вначале предполагали, что причиной гиперкальциемии служит эктопическая продукция опухолью ПТГ или сходного с ним соединения, но механизмы заболевания оказались более сложными, чем простая эктопическая продукция ПТГ злокачественной тканью.

Исследования с помощью множества диагностических методик, изучение обмена минеральных ионов в сыворотке крови и моче, определение содержания гормонов и оценка экскреции циклического АМФ несколько прояснили вопрос. В большинстве случаев гиперкальциемии, связанной со злокачественными опухолями, уровень иПТГ не повышен, хотя, по данным большинства лабораторий, его все же удается определить. Если бы медиатором был ПТГ, эктопически продуцируемый опухолевой тканью, то следовало бы ожидать повышения уровня иПТГ, если только опухоль не секретирует измененные формы гормона. С другой стороны, если бы функция околощитовидных желез была нормальной, а причиной гиперкальциемии служили гуморальные факторы, не имеющие отношения к паратиреоидному гормону, то уровень иПТГ в крови был бы настолько низким, что не поддавался определению. Наличие же, хотя и сниженного, но определимого количества иПТГ может означать ложноположительный результат анализа или присутствие в крови измененных форм гормона.

У многих больных с гиперкальциемией и злокачественной опухолью, относимых, как правило, к группе псевдогиперпаратиреоза, экскреция не4)рогенного циклического АМФ с мочой повышена, наблюдаются гипофосфатемия и ускоренный клиренс фосфата с мочой, т. е. имеются признаки действия гуморального агента, имитирующего эффект ПТГ. С другой стороны, у тех же больных, по данным многочисленных иммунологических анализов, уровень иПТГ едва определим, почечный клиренс кальция повышен, а не снижен, а содержание 1,25 (OH) 2 Dснижено или нормально, что указывает на роль гуморальных факторов, отличных от ПТГ.

Значение костных метастазов в генезе опухолевой гиперкальциемии подверглось переоценке. Для прогнозирования гиперкальциемии важнее оказался гистологический характер опухоли, чем степень ее метастазирования в кости. Мелкоклеточный рак (овсяноклеточный) и аденокарцинома легких, хотя и наиболее часто среди легочных опухолей метастазируют в кости, но редко вызывают гиперкальциемию. Напротив, почти у 10% больных с чешуйчатоклеточным раком легких развивается гиперкальциемия. Гистологические исследования костей больных с чешуйчатоклеточным или плоскоклеточным раком легких обнаруживают реконструкцию костной ткани (включая изменения активности остеокластов и остеобластов) не только в участках, инвазированных опухолью, но и в отдаленных местах. С другой стороны, при мелкоклеточном (овсяноклеточном) раке, несмотря на обширные метастазы в кости, обнаруживаются лишь минимальные признаки активации метаболизма костной ткани.

Совокупность данных свидетельствует о том, что гиперкальциемия в данном случае обусловлена не ПТГ, а другими факторами, которые продуцируются опухолями только некоторых типов. Предполагают наличие двух механизмов гиперкальциемии. Некоторые солидные опухоли, сопровождающиеся гиперкальциемией, особенно чешуйчатоклеточные опухоли и опухоли почек, продуцируют клеточные ростовые факторы, которые, по-видимому, усиливают резорбцию кости и опосредуют гиперкальциемию, действуя на всю костную систему системно. Вещества, продуцируемые клетками костного мозга при злокачественных заболеваниях крови, резорбируют кость путем локальной ее деструкции и могут представлять собой некоторые из известных лимфокинов и цитокинов или их аналоги.

Классификация опухолевой гиперкальциемии произвольна (табл.336-2). Множественная миелома и другие злокачественные заболевания крови, затрагивающие костный мозг, вероятно, вызывают деструкцию кости и гиперкальциемию локальными механизмами. Рак молочной железы также обычно вызывает гиперкальциемию путем локальной остеолитической деструкции, вероятно, опосредованной местно секретируемыми продуктами опухоли, которые отличаются от таковых при множественной миеломе или лимфоме. Наконец, псевдогиперпаратиреоз (гуморальное опосредование) может, по-видимому, обусловливаться не одним, а несколькими разными медиаторами (см. табл.336-2).

Помимо того что злокачественные клетки больных с опухолевой гиперкальциемией вырабатывают множество резорбирующих кость факторов, секретируемые опухолью агенты, действующие на костную ткань, вступают друг с другом в сложные отношения синергизма и антагонизма. При гуморальной опухолевой гиперкальциемии имеется генерализованная активация остеокластов, но отсутствует остеобластная реакция (формирование кости) на усиление резорбции, что говорит о каком-то нарушении нормального сопряжения между образованием и резорбцией кости. Кооперативность и антагонизм в действии цитокинов на кость могут включать блокаду интерфероном костной резорбции, вызываемой цитокинами, причем обе группы соединений могут продуцироваться одними и теми же опухолевыми клетками. Таким образом, развитие гиперкальциемии при данной опухоли может зависеть от взаимодействия нескольких веществ, а не от секреции какого-либо одного из факторов.

Таблица 336-2.Классификация опухолевой гиперкальциемии

I.Злокачественные заболевания крови

А. Множественная миелома, лимфомы:

1 ФАО лимфокины - локальная деструкция костей

Б. Некоторые лимфомы:

1 Повышение содержания 1,25(OH):D- системное опосредование

II.Солидные опухоли с локальной деструкцией костей А. Рак молочной железы 1 Простагландины серии Е

III.Солидные опухоли, гуморально опосредованная резорбция костей

А. Легкие (чешуйчато-клеточный рак) 1 Опухолевые ростовые факторы Б. Почки (трансформирующие факторы В. Мочеполовой тракт роста); факторы, стимулирующие Г. Другие чешуйчато-клеточные опухоли аденилатциклазу (ПТГ-подобные); другие гуморальные агенты,

1 Помечены факторы или гормоны, найденные в опухолях человека, активные в отношении костной резорбции invitroи предположительно играющие этиологическую роль при опухолевой гиперкальциемии.

При клинических анализах или определениях invitroвыявили ряд соединений, могущих играть патогенетическую роль,- несколько различных гормонов, их аналоги, специфические цитокины и/или факторы роста. При некоторых лимфомах повышен уровень 1,25(OH) 2 Dв крови. Неясно, обусловлено ли это стимуляцией почечной 1a-гидроксилазы или непосредственной эктопической продукцией данного метаболита витамина Dлимфоцитами. Основное внимание среди этиологических механизмов гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях крови привлекает продукция резорбирующих кость факторов активированными нормальными лимфоцитами и клетками миеломы и лимфомы. Этот фактор (или факторы), называемый фактором активации остеоцитов (ФАО), как полагают в настоящее время, представляет собой смесь нескольких разных цитокинов, включая интерлейкин-1 и, возможно, лимфотоксин и фактор некроза опухолей (два очень близких цитокина).

Считается, что рак молочной железы вызывает гиперкальциемию в большинстве случаев путем прямой локальной стимуляции остеокластов продуктами, секретируемыми клетками метастазирующей опухоли и сопутствующими им воспалительными клетками.

У больных с солидными опухолями гуморально опосредованную гиперкальциемию могут вызывать не один, а несколько факторов. Из экстрактов опухолей человека выделены и частично очищены фракции, стимулирующие продукцию циклического АМФ в условиях invitro, вызывающие резорбцию кости invitroи индуцирующие гиперкальциемию у голых мышей. В других исследованиях в экстрактах опухолей обнаруживалась активность ПТГ при цитохимическом биологическом его определении, причем стимуляция образования циклического АМФ и цитохимическая реакция блокировались конкурентным ингибитором ПТГ. С другой стороны, опухолевые экстракты, действующие подобно ПТГ, не реагировали с антисывороткой к этому гормону, а их эффекты не блокировались антителами к ПТГ. Поэтому считают, что активным началом является вещество с иной аминокислотной последовательностью, но действующее через рецептор ПТГ. Неидентичность ПТГ, вероятно, объясняет различия в биологических эффектах опухолевого вещества (веществ) и самого ПТГ.

Другое направление исследований подчеркивает значение клеточных ростовых факторов в генезе опухолевой гиперкальциемии. Производимые опухолью ростовые факторы, играющие, как полагают, главную роль в поддержании трансформации и роста опухолевых клеток за счет аутокринного регуляторного действия, оказываются в то же время invitroмощными резорбирующими кость агентами. Среди прочих эффектов они стимулируют продукцию простагландинов типа ПГЕ,. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и опухолевый фактор роста вызывают резорбцию кости invitro, действуя через один и тот же рецептор, и в некоторых системах резорбция кости опухолевыми экстрактами блокировалась антителами к рецептору ЭФР. Тромбоцитарный фактор роста (ТФР), который часто продуцируется опухолями, также стимулирует резорбцию кости invitro. Для уточнения роли ростовых факторов, цитокинов и ПТГ-подобных соединений в генезе опухолевой гиперкальциемии необходимы дальнейшие исследования.

Вопросы диагностики и лечение

Диагностика опухолевой гиперкальциемии, как правило, не вызывает трудностей, так как симптомы самой опухоли к моменту проявления гиперкальциемии выражены уже достаточно отчетливо. Действительно, гиперкальциемия может быть обнаружена случайно при очередном обследовании больного с уже известной злокачественной опухолью. У больных с такими опухолями и гиперкальциемией одновременно могут иметь место и аденомы околощитовидных желез. По некоторым данным, их частота достигает 10%. Лабораторные анализы приобретают особое значение при подозрении на скрытый рак. При опухолевой гиперкальциемии уровень иПТГ не всегда неопределим, как следовало бы ожидать, если бы гиперкальциемия опосредовалась каким-то иным соединением (гиперкальциемия подавляет активность нормальных околощитовидных желез), но все же оказывается более низким, чем у больных с первичным гиперпаратиреозом.

Гиперкальциемия редко сопровождает совершенно не проявляющуюся злокачественную опухоль. Подозрение на то, что именно последняя служит причиной гиперкальциемии, возникает в клинике тогда, когда у больных снижается масса тела, появляется утомляемость, мышечная слабость, необъяснимая кожная сыпь, признаки паранеопластических синдромов или симптомов, специфичные для определения опухоли. Опухоли так называемого чешуйчато-клеточного типа чаще всего сопровождаются гиперкальциемией, причем наиболее часто поражаемыми органами являются легкие, почки и мочеполовой тракт. Рентгеновское исследование может быть нацелено именно на эти органы. Обнаружению остеолитических метастазов способствует сканирование скелета с использованием меченного технецием дифосфоната. Чувствительность этого метода высока, но он недостаточно специфичен, и, чтобы убедиться в том, что участки повышенного поглощения обусловлены именно остеолитическими метастазами, данные сканирования должны быть подтверждены обычной рентгенографией. У больных с анемией или изменениями в мазках периферической крови установлению диагноза способствует биопсия костного мозга.

Лечение при опухолевой гиперкальциемии необходимо планировать с учетом анамнеза и предполагаемого течения болезни у каждого отдельного больного. Основной целью является воздействие на опухоль, и уменьшение ее массы имеет обычно ключевое значение для коррекции гиперкальциемии. Если у больного развивается тяжелая гиперкальциемия, но сохраняются хорошие шансы на эффективное лечение самой опухоли, коррекция гиперкальциемии должна проводиться достаточно энергично. С другой стороны, если гиперкальциемия сопровождает запущенную опухоль, не поддающуюся лечению, меры против гиперкальциемии могут и не быть столь активными, поскольку она оказывает легкий седативный эффект. Для лечения гиперкальциемии у онкологических больных применимы стандартные методы.

В большинстве отделений интенсивной терапии в настоящее время есть возможность определять ионизированный кальций.

Гиперкальциемию определяют как концентрацию общего Ca в сыворотке >10,4 мг% или ионизированного Ca в сыворотке >5,2 мг%. К основным причинам гиперкальциемии относятся гиперпаратиреоз, токсическое действие витамина D и злокачественные опухоли. Клинические проявления включают полиурию, запоры, мышечную слабость, спутанность сознания и кому. Диагноз устанавливают на основании результатов определения концентраций ионизированного Ca и паратиреоидного гормона в сыворотке.

Гиперкальциемия встречается у 5% госпитализированных больных и среди 0,5% населения.

Легкая и умеренная гиперкальциемия отмечается при показателях между 2,7 и 3,4 ммоль/л.

При показателях > 3,5 ммоль/л говорят о критической гиперкальциемии. В случае гиперкальциемического криза показатели кальция обычно выше 4 ммоль/л.

Причины гиперкальциемии

• Гипертиреоз (имеется у 15-20% пациентов с гиперкальциемией).
• Гранулематозные заболевания.
• Лекарственное воздействие.
• Интоксикация витамином D.
• Токсическое действие теофиллина.
• Обездвиженность.
• Надпочечниковая недостаточность.
• Рабдомиолиз.
• Врожденная недостаточность лактазы.
• индуцированная опухолью гиперкальциемия (наиболее частая причина! Обычно при карциномах бронхов, молочной железы и простаты, реже при множественной миеломе и при лимфомах)
• Первичный гиперпаратиреоидизм (рНРТ), обычно вызывается аденомой (реже карциномой) паращитовидной железы
• Продвинутая стадия почечной недостаточности (вследствие третичного гиперпаратиреоидизма, содержащих калий «связывателей» фосфата, замещения витамина D,)
• Экзогенное поступление кальция («молочно-щелочной синдром»): замещение кальция (например, в постменопаузе, при длительной терапии стероидами), пищевые добавки, антациды
• Гемоконцентрация (например, дегидратация, смещение жидкости из интравазального пространства в интерстиций, изменение положения тела) -> подъем общего содержания кальция
• Дефицит протеина/альбумина
• Препараты: передозировка витамина D или витамина А, тамоксифен, препараты лития, тиазидные диуретики, содержащие кальций катионообменники, передозировка теофиллина, эстрогены
• Ацидоз: доля ионизированного кальция повышается (около 0,2 мг/дл или 0,05 ммоль/л на 0,1 рН-единицы)
• Недостаточность коры надпочечников
• Гипертиреоз
• Саркоидоз, туберкулез, гранулематоз Вегенера (повышенная секреция витамина D)
• Семейная гипокальциуретическая гиперкальциемия.
• Гиперпаратиреоз
• Злокачественные новообразования
• Тиреотоксикоз
• Иммобилизация
• Болезнь Педжета
• Болезнь Адцисона
• Феохромоцитома
• Почечная недостаточность
• Состояние после пересадки почки

К развитию гиперкальциемии могут привести 3 основных патофизиологических пути. Это избыточная абсорбция кальция в ЖКТ, ослабленная экскреция кальция почками и усиленная резорбция костной ткани с высвобождением кальция.

Избыточная абсорбция кальция в ЖКТ

Избыточная абсорбция кальция в ЖКТ играет важную роль в патогенезе таких аномалий, как молочно-щелочной синдром, интоксикация витамином D, гранулематозные заболевания.

Молочно-щелочной синдром возникает вследствие избыточного потребления кальция и щелочей. Ранее основными источниками такого потребления были молочные продукты и бикарбонат натрия. В последнее время, однако, этот синдром чаще всего наблюдают у пожилых женщин, которые применяют карбонат или цитрат кальция для лечения или профилактики остеопороза. У больных отмечена типичная триада признаков гиперкальциемии, метаболический алкалоз и почечная недостаточность. Лечение гиперкальциемии у таких больных нередко бывает достаточно осложнено, поскольку из-за стойкого блокирования высвобождения ПТГ у них очень легко развивается гипокальциемия.

Гиперкальциемия при почечной недостаточности обычно встречается редко. Она может развиться только у больных, применяющих специальные пищевые добавки, содержащие кальций и витамин D. Эта патология, как и молочно-щелочной синдром, показывает, что даже при избыточном поступлении кальция в организм гиперкальциемия не может возникнуть при отсутствии нарушений функций почек.

Интоксикации витамином D обычно сопровождаются гиперкальциемией. Причиной этого считают прямую стимуляцию кальцитриолом абсорбции кальция в тонком кишечнике.

Для некоторых гранулематозных заболеваний (например, саркоидоза) характерно развитие вторичной гиперкальциемии. Причиной этого становится усиленная продукция кальцитриола активированными макрофагами, приводящая к стимуляции абсорбции кальция в тонком кишечнике. Чаще, однако, болезни данной группы сопровождаются гиперкальцинурией. Иногда причиной гиперкальциемии (также из-за избыточной продукции кальцитриола) могут стать лимфомы.

Усиленное высвобождение кальция из костной ткани

Усиленное высвобождение кальция из костной ткани - основная причина гиперкальциемии при первичном и вторичном гиперпаратиреозе, злокачественных новообразованиях, гипертиреозе, длительной иммобилизации, болезни Педжета и интоксикации витамином А.

Первичный гиперпаратиреоз . Гиперпаратиреоз обычно (в 80% случаев) связан с единичной аденомой паращитовидных желёз. У остальных больных выявляют диффузную гиперплазию, причём у половины таких пациентов эта гиперплазия связана с наследственным синдромом множественной эндокринной гиперплазии типа I (для которого характерны также аденомы гипофиза и островков поджелудочной железы) или типа II. Множественные аденомы паращитовидных желёз встречаются редко, а карциномы - ещё реже. Гиперкальциемия при гиперпаратиреозе возникает вследствие активации высвобождения кальция из костной ткани, усиленной его абсорбции в тонком кишечнике (под действием кальцитриола) и стимуляции реабсорбции этого электролита в дистальных почечных канальцах. При первичном гиперпаратиреозе гиперкальциемия часто выражена слабо, протекает бессимптомно. Поэтому её часто выявляют при рутинном биохимическом анализе крови в ходе диспансерных обследований населения. Чаще всего первичный гиперпаратиреоз впервые выявляют улиц 50-60 лет, женщины страдают этой патологией в 2-3 раза чаще мужчин, причём в 2/3 случаев заболевшие женщины находятся в постменопаузе.

Вторичный гиперпаратиреоз часто становится причиной гиперкальциемии после трансплантации почки, когда, метаболизм витамина D и почечная функция восстанавливаются, а высвобождение ПТГ вследствие возникшего ранее увеличения железистой массы паращитовидных желёз остаётся усиленным. Обычно гиперкальциемия у таких пациентов самопроизвольно исчезает в течение первого года после пересадки почки.

Злокачественные новообразования - вторая по значимости причина гиперкальциемии. Повышение п при наличии злокачественных опухолей связано с несколькими патофизиологическими механизмами. Во-первых, опухоли продуцируют избыточные количества так называемых производных ПТГ-пептидов (пПТГп). Во-вторых, опухоли вызывают активную резорбцию костной ткани вокруг места своего расположения в ходе прорастания в неё (резорбция опосредуется продукцией клетками опухоли ряда цитокинов и активирующих лизис кости простагландинов). Наконец, в-третьих, многие опухоли (например, лимфомы) продуцируют кальцитриол. Иногда гиперкальциемию вследствие продукции опухолями пПТГп называют гуморальной опухолевой гиперкальциемией. В 70% случаев аминокислотная цепь пПТГп соответствует первым 13 аминокислотным остаткам ПТГ. Поэтому пПТГп обладают способностью связываться с рецепторами для ПТГ и вызывать соответствующую реакцию у тканей-мишеней (правда, не всегда идентичную реакции на ПТГ). Гуморальная опухолевая гиперкальциемия часто выявляется у больных с ранее выявленными опухолями или с признаками наличия опухоли на момент обращения за врачебной помощью. Концентрация Са2+ у них в крови может быть высокой. Иммунологически пПТГп отличаются от собственно ПТГ, поэтому с помощью общепринятых методов выявления ПТГ пПТГп не определяются. Однако доступны специальные наборы для определения именно пПТГп. Следует отметить, что наборы, определение пПТГп которыми основано на оценке С-конца этих пептидов, могут давать ложноположительные результаты при беременности и у больных с ХПН. Средняя продолжительность жизни больных с гуморальной опухолевой гиперкальциемией редко превышает 3 мес с момента диагностирования данного отклонения. Всегда продуцируют пПТГп плоскоклеточные формы рака, карциномы почек и большинство типов рака молочных желёз. При диагностике не следует исключать одновременного наличия первичного гиперпаратиреоза и новообразования. Показано, что многие злокачественные новообразования могут предрасполагать к развитию первичного гиперпаратиреоза.

Гиперкальциемия и локальный лизис костной ткани нередко наблюдают при множественных миеломах. Примерно у 80% больных с миеломами несколько раз на протяжении течения этой патологии развивается гиперкальциемия. Деструкция костной ткани связана с продукцией опухолевыми клетками интерлейкинов 1 и 6, а также фактора некроза опухолей β. Морфологически вызванные миеломами повреждения костей свидетельствуют об активации остеокластов без признаков усиления формирования новой костной ткани. В то же время при резорбции костей метастазами рака молочных желёз или простаты обычно заметны и признаки активации остеогенеза. Об этом же свидетельствует и усиленный захват радионуклидов остеобластами в местах таких повреждений.

Гипертиреоз сопровождается гиперкальциемией примерно у 10-20% пациентов. Причиной гиперкальциемии считают ускорение обновления костной ткани.

Длительная иммобилизация и болезнь Педжета также могут вызвать гиперкальциемию. Наиболее вероятно её возникновение у детей. У взрослых в таких ситуациях чаще наблюдается гиперкальцинурия.

Редко встречающиеся причины гиперкальциемии . Гиперкальциемия может также возникнуть вследствие применения препаратов лития (ионы лития могут взаимодействовать с сенсорными кальциевыми рецепторами), тиазидных диуретиков (нужно подозревать скрытый первичный гиперпаратиреоз) и при наличии редкого наследственного заболевания - семейной гипокальцинурической гиперкальциемии (СГГ).

СГГ. Обычно проявляется слабой гиперкальциемией в раннем возрасте, гипокальцинурией и нормальным или слабо повышенным содержанием ПТГ в крови на фоне отсутствия клинической симптоматики увеличения п. Из-за мутации сенсорные кальциевые рецепторы больных менее чувствительны к п. Поэтому для супрессии высвобождения ПТГ требуются более высокие значения этого показателя. Возможность СГГ нужно всегда иметь в виду, поскольку нередко больным с этой патологией ставят диагноз «первичный гиперпаратиреоз» и направляют на исследование паращитовидных желёз, чего в данном случае не требуется. Именно СГГ, видимо, следует диагностировать у небольшой части пациентов, которые были подвергнуты хирургическому вмешательству в целях удаления аденомы паращитовидных желёз, но у которых этой аденомы найти не удалось.

Симптомы и признаки гиперкальциемии

• Рутинный биохимический скрининг у пациентов, не имеющих симптомов гиперкальциемии.
• Общие симптомы: депрессия (30-40%), слабость (30%), утомляемость и недомогание.
• Желудочно-кишечные симптомы: запор, отсутствие аппетита; неопределенные абдоминальные симптомы (тошнота, рвота), потеря массы тела.
• Почечные симптомы: камни в почках (при длительном течении гиперкальциемии); нефрогенный несахарный диабет (20%); почечный канальцевый ацидоз 1 типа; преренальная почечная недостаточность; хроническая гиперкальциемическая нефропатия, полиция полидипсия или дегидратация.
• Нейропсихические симптомы: возбуждение, депрессия, когнитивные расстройства; кома или ступор.
• Кардиологические симптомы: гипертензия, аритмия.
• Гастроинтестинальные симптомы: боли в животе, тошнота/рвота, запоры, панкреатит
• Ренальные симптомы: полиурия (вследствие диуретического действия гиперкальциемии и АДГ-резистентности почек) и ассоциированная с ней полидипсия, нарушение функции почек, нефролитиаз
• Неврологические симптомы: спутанность сознания, проксимальная мышечная слабость и быстрая мышечная утомляемость, ослабленные рефлексы, усталость, головные боли, редко атаксия, дизартрия и дисфагия, возможны расстройства сознания вплоть до комы
• Психиатрические симптомы: депрессия, страх, ступор, психозы
• Сердечно-сосудистые симптомы: в ранней фазе скорее гипертония, в динамике гипотония (вследствие дегидратации), нарушения сердечного ритма, остановка кровообращения
• Другое: боли в костях, остеопения с повышенным риском переломов, потеря веса, зуд

При быстром возрастании концентрации кальция может развиться гиперкальциемический криз с эксикозом, спутанностью и расстройствами сознания и тяжелым нарушением функции почек.

Внимание: обезвоживание приводит к понижению скорости клубочковой фильтрации с уменьшением ренального выделения кальция, вследствие чего гиперкальциемия еще более усиливается.

Легкая гиперкальциемия во многих случаях протекает бессимптомно. При уровне Ca в сыворотке >12 мг% возможны эмоциональная неустойчивость, спутанность сознания, кома. Гиперкальциемия может сопровождаться нейромышечными симптомами, включая слабость скелетной мускулатуры. Часто имеют место гиперкальциурия и нефролитиаз.

Показания к проведению неотложной терапии

• Концентрация кальция >3,5 ммоль/л.
• Помрачение сознания или оглушение.
• Гипотензия.
• Тяжелая дегидратация, ведущая к преренальной почечной недостаточности.

Диагностика гиперкальциемии

• Анамнез: основные заболевания (например, малигнома)? Лекарственные препараты? Повышались ли ранее показатели кальция?
• Лабораторные данные:
• определение общей концентрации кальция и концентрации альбумина или общего белка с соответствующей коррекцией общей концентрации кальция или определение ионизированного кальция
• определение уровня фосфата и магния в сыворотке
• функциональные параметры почек (креатинин, СКФ)
• анализ газов крови: показатель рН (ацидоз?)
• иногда уровень паратгормона и витамина D
• исключение гипертиреоза (см. раздел «Нарушения функции щитовидной железы»)
• определение кальция, выделяемого с мочой.

Внимание: псевдогиперкальциемия (повышенный общий кальций при нормальном показателе ионизированного кальция) может быть вызвана высвобождением кальция из активированных тромбоцитов (например, при эссенциальном тромбоцитозе) или гиперальбуминемией.

В случае гиперкальциемии, ассоциированной с малигномой, понижен уровень паратгормона. При первичном гиперпаратиреоидизме обычно понижены сывороточные уровни фосфата.

• Диагностика основного заболевания: рентген скелета, остеолизы, поиск метастазов с помощью сцинтиграфии скелета, МРТ шеи при подозрении на первичный гиперпартиреоидизм (аденому паращитовидной железы)
• ЭКГ: нарушения сердечного ритма, сокращение QT-интервала
• УЗИ почек: указание на нефрокальциноз.

Гиперкальциемию диагностируют при концентрации Ca в сыворотке >10,4 мг% или ионизированного Ca в сыворотке >5,2 мг%. Ее часто обнаруживают при обычном лабораторном анализе крови. Уровень Ca в сыворотке бывает завышенным искусственно. Низкое содержание белка в сыворотке может маскировать гиперкальциемию. Если клинические данные (например, характерные симптомы) позволяют подозревать гиперкальциемию, то при измененных концентрациях общего белка и альбумина следует определять уровень ионизированного Ca в сыворотке.

Начальные исследования . Вначале необходимо проанализировать анамнез пациента, обратив особое внимание на результаты последних определений уровня Ca в сыворотке, провести физикальное обследование и рентгенографию грудной клетки и направить кровь в лабораторию для определения электролитов, азота мочевины, креатинина, ионизированного Ca, РO 4 и щелочной фосфатазы и проведения иммуноэлектрофореза сывороточных белков. В >95% случаев эти исследования позволяют установить причину гиперкальциемии. В остальных случаях нужно измерять содержание интактного ПТГ.

Бессимптомная гиперкальциемия, длящаяся годами или выявленная у нескольких членов семьи пациента, позволяет заподозрить СГГ. При отсутствии явной патологии концентрация Ca в сыворотке <11 мг% указывает на гиперпаратиреоз или другие неопухолевые процессы, а его уровень >13 мг% - на рак.
Определение концентрации интактного ПТГ помогает отличить ПТГ-опосредованную гиперкальциемию (гиперпаратиреоз или СГГ), от большинства ПТГ-независимых причин.

Рентгенография грудной клетки, черепа и конечностей способствует также обнаружению костных повреждений при вторичном гиперпаратиреозе. При фиброзно-кистозном остеите (обычно вследствие первичного гиперпаратиреоза) гиперстимуляция остеокластов вызывает разрежение костной ткани с фиброзной дегенерацией и образованием кист и фиброзных узелков. Поскольку характерные костные повреждения обнаруживаются только на относительно поздних стадиях заболевания, рентгенографию костей рекомендуют проводить только при наличии симптомов гиперкальциемии. В типичных случаях выявляются кистозные образования в костях, неоднородность структуры костей черепа и поднадкостничная резорбция фаланг и дистальных частей ключиц.

Гиперпаратиреоз . При гиперпаратиреозе уровень Ca в сыворотке редко превышает 2 мг%, но концентрация ионизированного Ca повышена почти всегда. На гиперпаратиреоз указывает низкий уровень РO 4 в сыворотке, особенно на фоне его повышенной экскреции почками. На первичный гиперпаратиреоз указывает отсутствие эндокринных опухолей в семейном анамнезе, облучение области шеи в детском возрасте или другие явные причины. Хроническая почечная недостаточность позволяет предполагать вторичный гиперпаратиреоз, но не исключает первичный. О первичном гиперпаратиреозе в таких случаях свидетельствует высокий уровень Ca в сыворотке при нормальном содержании РO 4 тогда как для вторичного гиперпаратиреоза характерно повышение концентрации РO 4 .

Необходимость выяснения локализации паратиреоидной аденомы перед операцией неоднозначна. С этой целью применялись КТ высокого разрешения (с биопсией под контролем КТ или без нее) и иммуноанализ крови из тиреоидных вен, МРТ. УЗИ высокого разрешения, ангиография с цифровым вычитанием. Все эти методы достаточно точны, но их применение не улучшает и без того высокую эффективность паратиреоидэктомии, выполняемой опытным хирургом. Визуализация околощитовидных желез с помощью технеция-99 сестамиби - более чувствительный и специфичный метод, помогающий обнаружить одиночную аденому.

При сохранении гиперпаратиреоза после операции или его рецидиве визуализация необходима, так как способствует обнаружению функционирующей паратиреоидной ткани в необычных местах шеи и средостения. Наибольшей чувствительностью обладает, вероятно, метод с технецием-99 сестамиби. Иногда перед повторной паратиреоидэктомией кроме этого метода требуется использовать и другие (МРТ, КТ или УЗИ высокого разрешения).

Злокачественные опухоли . При раке экскреция Ca с мочой обычно нормальна или повышена. Сниженный уровень ПТГ отличает гуморальную паранеопластическую гиперкальциемию от гиперпаратиреоза. Ее можно диагностировать также, определяя родственный ПТГ пептид в сыворотке.

О миеломной болезни свидетельствует одновременное присутствие анемии, азотемии и гиперкальциемии или моноклональная гаммапатия. Диагноз подтверждают результатом исследования костного мозга.

СГГ . При гиперкальциемии и повышенном или высоконормальном уровне интактного ПТГ следует подумать о СГГ.

Молочно-щелочной синдром . Помимо потребления содержащих Ca антацидов в анамнезе на молочно-щелочной синдром указывает сочетание гиперкальциемии с метаболическим алкалозом и иногда - с азотемией и гипокальциурией. Подтверждает диагноз быстрая нормализация уровня Ca в сыворотке после отмены приема Ca и щелочей, хотя почечная недостаточность при наличии нефрокальциноза может сохраняться.

Лабораторно-инструментальные методы исследования при гиперкальциемии

• Уровень кальция, магния и фосфатов в крови.
• Концентрация мочевины и электролитов.
• Концентрация паратгормона в плазме.
• Содержания кальция в суточном объеме мочи.
• Содержание цАМФ в моче.

Лечение гиперкальциемии

• При уровне Ca в сыворотке <11,5 мг%, легких симптомах и отсутствии патологии почек- РO 4 внутрь.
• При уровне Ca в сыворотке <18 мг% для более быстрой коррекции - в/в солевой раствор и фуросемид.
• При уровне Ca в сыворотке <18, но >11,5 мг% или умеренно выраженных симптомах- бифосфонаты или другие снижающие уровень Ca средства.
• При уровне Ca в сыворотке >18 мг% - гемодиализ.
• При умеренном прогрессирующем первичном гиперпаратиреозе - хирургическая операция.
• При вторичном гиперпаратиреозе - ограничение РO 4 , средства, связывающие Ca в кишечнике, иногда кальцитриол.

Лечение при гиперкальциемии зависит от степени прироста п. Основные цели терапии - активация экскреции Ca 2+ с мочой, ингибирование резорбции костной ткани и ослабление всасывания кальция в кишечнике.

1. Экскрецию кальция с мочой можно стимулировать посредством увеличения объёма ВКЖ в комплексе с применением петлевых диуретиков. При увеличении объёма ВКЖ реабсорбция Na + в проксимальных канальцах будет усиливаться, а реабсорбция Ca 2+ - ослабляться. У больных с гиперкальциемией часто имеется ещё и гиповолемия. Это связано с тем, что усиленная реабсорбция Ca 2+ ослабляет реабсорбцию Na + . Кроме того, при гиперкальциемии ослабляется действие антидиуретического гормона. Из-за гиповолемии падает ГРФ. В таких обстоятельствах для активации экскреции Ca 2+ могут потребоваться достаточно высокие дозы петлевых диуретиков. При тяжёлой почечной недостаточности или полном отсутствии функций почек для устранения гиперкальциемии нужен ГД. Однако обычно при гиперкальциемии средней тяжести бывает достаточно мер по увеличению объёма ВКЖ, дополненных применением петлевых диуретиков.
2. Блокирование резорбции костной ткани часто бывает жизненно необходимо при тяжёлой гиперкальциемии или гиперкальциемии средней степени. В экстренных случаях можно применить кальцитриол, который действует быстро, в течение 2 - 4 ч. Способностью блокировать активность остеокластов и усиливать экскрецию Ca 2+ почками обладает гормон кальцитонин. К сожалению, этот гормон способен снизить п только на 1-2 мг/100 мл, а его повторное введение нередко осложняется тахифилаксией. Поэтому сам по себе кальцитонин для блокирования резорбции костной ткани обычно не используют.
   • При лечении гиперкальциемии, возникшей вследствие активной резорбции костной ткани, высокую эффективность продемонстрировали бисфосфонаты. Эти аналоги неорганических пирофосфатов избирательно накапливаются в костной ткани, где они угнетают адгезию и функциональную активность остеокластов. Эффект применения бисфосфонатов проявляется медленно (на 2-3-й день с начала приёма), зато и сохраняется длительное время (несколько недель). Этидроновая кислота - первый препарат из группы бисфосфонатов, применённый для терапии гиперкальциемии. При его назначении |Ca 2+ ] п начинает снижаться на второй день после начала приёма, а максимальный эффект достигается к 7-му дню применения. Гипокальциемическое действие этидроновой кислоты может сохраняться несколько недель. Однако, если уже в первые 48 ч данное средство вызывает резкое падение п, следует отменить его применение, т.к. высок риск развития гипокальциемии. Этидроновую кислоту можно вводить внутривенно (7,5 мг/кг в течение 4 ч 3 дня подряд). Эффективнее, однако, применять разовое внутривенное введение этого агента. Памидроновая кислота существенно эффективнее этидроновой кислоты и поэтому применяется для терапии гиперкальциемии значительно чаще. Обычно её применяют внутривенно, вводя от 60 до 90 мг препарата за 4 ч. Доза памидроната зависит от исходной п у больного. При п не более 13,5мг/100мл вводят 60 мг агента; при п более 13,5 мг/100 мл - 90 мг. Падение п продолжается 2-4 дня, а эффект от однократной инфузии памидроновой кислоты сохраняется 1-2 нед. У большинства больных |Ca 2+ ] п нормализуется через 7 дней после использования данного лекарства. При далеко зашедшей почечной недостаточности дозировки препаратов следует изменить в соответствии с сохранившейся функцией почек.
   • Резорбцию костной ткани блокирует пликамицин (митрамицин). Но этот агент нельзя назначать больным с тяжёлой почечной или печёночной недостаточностью, а также лицам с заболеваниями костного мозга. К сожалению, значительное количество побочных эффектов (тошнота, токсическое действие на печень, протеинурия, тромбоцитопения) существенно снизило интерес к использованию данного препарата, в. Достаточно эффективно (несмотря на то, что механизм этого процесса пока неизвестен) блокирует резорбцию костнрй ткани нитрат галлияЭто соединение применяют в качестве дополнительного при терапии гиперкальциемии вследствие роста злокачественных новообразований. Его вводят непрерывной инфузией в дозе от 100 до 200 мг на 1 м 2 поверхности тела в течение 5 дней. Нельзя применять нитрат галлия у больных с ККС больше 2,5 мг/100 мл.
3. Меры по ослаблению всасывания кальция в кишечнике. Такие меры применяют у больных со слабой гиперкальциемией. При некоторых типах новообразований (лимфомы, миеломы), интоксикациях витамином D и гранулематозе эффективно бывает применение кортикостероидов. В качестве альтернативы можно применить кетоконазол и гидроксихло-рохин. Убедившись в том, что у больного отсутствуют гиперфосфатемия и почечная недостаточность, можно применить обогащение рациона фосфатами. Правда, такое обогащение может вызвать диарею и не сопровождается снижением п больше, чем на 1 мг/100 мл.
4. Решение о необходимости хирургического удаления аденомы паращитовидных желёз продолжает оставаться трудным. В 1991 году Национальный институт здоровья США принял следующие критерии необходимости такого вмешательства: п у больного превышает верхний предел нормы более чем на 1 мг/100 мл; имеются свидетельства резорбции костной ткани; плотность кортикальной минеральной части костей упала ниже нормы более чем на 2 стандартных отклонения с поправкой на возраст, пол и расовую принадлежность пациента; функции почек ослаблены более чем на 30%; у пациента имеются признаки мочекаменной болезни или нефрокальциноза; суммарная экскреция кальция с мочой выше 400 мг/сут, имеются приступы острой гиперкальциурии. Согласно данным исследований, примерно 50% пациентов с гиперкальциемией соответствуют этим критериям.

После разработки малотравматичного метода хирургического удаления аденом паращитовидных желёз критерии назначения хирургического вмешательства были значительно смягчены. Локализация аденомы уточняется с помощью сканирован»! После выявления очага его устраняют под местной анестезией. Концентрация ПТГ в крови больного контролируется непосредственно в ходе оперативного вмешательства. С учётом относительно малого времени полураспада ПТГ (около 4 мин), его концентрация в крови при успешном удалении опухоли обычно снижается уже в течение нескольких минут. Если такого снижения не происходит, больного подвергают общей анестезии и исследуют другую паращи-товидную железу. Комбинированное применение метода sestaMIBI-сканирования и определения концентрации ПТГ во время удаления опухоли позволяет успешно лечить аденомы паращитовидных желёз в подавляющем большинстве случаев.

Существуют 4 основных подхода к снижению уровня Ca в сыворотке:

• снижение всасывания Ca в кишечнике;
• стимуляция экскреции Ca с мочой;
• торможение резорбции костной ткани;
• удаление избытка Ca путем диализа.

Терапия зависит как от степени, так и от причин гиперкальциемии.

Поскольку обезвоживание представляет собой замкнутый круг, необходимо срочное восполнение жидкости посредством 9% раствора NaCl (примерно 200-300 мл/ час). Целью является диурез 4-6 л в день. Для предупреждения гиперволемии можно применять фуросемид. Высвобождение кальция из костей можно блокировать бифосфонатами (такими, например, как золедронат, памидронат, ибандронат, клодронат). Однако их действие начинается только через 48 часов и достигает максимума примерно через 4-7 дней.

Кальцитонин может привести к снижению уровня кальция уже через несколько часов, но снижение будет лишь умеренным.

Внимание: тахифилаксия через примерно 48 часов, поэтому всегда комбинированная терапия с бифосфонатами; симптомы приливов и аллергические реакции

Глюкокортикоиды эффективны, прежде всего, при множественной миеломе, лимфомах и гранулематозных заболеваниях.

При ограниченной функции почек или почечной недостаточности и непереносимости повышенного введения жидкости показана терапия диализом.

Цинакальцет (Mimpara) является кальциймиметиком, который разрешен для терапии первичного и вторичного гиперпаратиреоидизма.

Для этиотропной терапии или лечения основного заболевания применяются следующие мероприятия:

• Неотложная паратиреоидэктомия при первичном гиперпаратиреоидизме (если консервативные мероприятия не дают эффекта)
• Специфическая противоопухолевая терапия
• Уменьшение дозы или отмена провоцирующих препаратов.

При тяжелой опухолевой гиперкальциемии терапевтические стратегии подбираются соответственно стадии опухоли (например, сдержанная терапия в рамках паллиативной ситуации).

Легкая гиперкальциемия . При легкой гиперкальциемии и слабо выраженных симптомах лечение откладывают до установления окончательного диагноза. Когда причина установлена, принимают меры к устранению основного заболевания. При выраженной симптоматике необходимо срочно снизить уровень Ca в сыворотке. Для этого можно назначить РO 4 внутрь. Поступая с пищей, он связывает Ca, препятствуя его всасыванию. Поскольку почти во всех случаях выраженной гиперкальциемии наблюдается гиповолемия, то в отсутствие тяжелой сердечной недостаточности вначале вводят 1-2 л солевого раствора за 2-4 ч. Чтобы обеспечить диурез на уровне примерно 250 мл/ч (необходимо ежечасное измерение), каждые 2-4 ч в/в вводят 20-40 мг фуросемида. Следует внимательно следить за больным, не допуская развития гиповолемии. Каждые 4 ч нужно определять содержание K и Mg в сыворотке, и при необходимости восполнять их дефицит в/в введением соответствующих растворов. Концентрация Ca в сыворотке начинает снижаться через 2-4 ч и за сут падает до почти нормального уровня.

Умеренная гиперкальциемия . При умеренной гиперкальциемии применяют изотонический раствор и петлевой диуретик (как при легкой гиперкальциемии) или - в зависимости от причины - средства, тормозящие резорбцию костной ткани (бифосфонаты, кальцитонин), кортикостероиды или хлорохин.

Бифосфонаты ингибируют активность остеокластов. Эти вещества обычно являются средством выбора при гиперкальциемии, с злокачественными опухолями. В этих случаях можно в/в вводить памидронат. Уровень Ca в сыворотке снижается в течение <2 недель. Можно в/в вводить и золендронат, который очень эффективно снижает уровень Ca в среднем в течение >40 суток, или ибандронат, снижающий уровень Ca в сыворотке в течение 14 суток. При болезни Педжета и гиперкальциемии, сопутствующей раку, в/в вводят этидронат. Повторные в/в введения бифосфонатов при гиперкальциемии, связанной с костными метастазами или миеломной болезнью, могут вызвать остеонекроз челюсти. Некоторые авторы отмечают, что это осложнение чаще встречается при использовании золендроната. Описано и токсическое действие золендроната на почки. Для поддержания нормальных концентраций Ca можно применять и пероральные бифосфонаты (например, алендронат или ризедронат, но в терапии острой гиперкальциемии их обычно не используют.

Кальцитонин (тиреокальцитонин) - быстродействующий пептидный гормон. Действие кальцитонина опосредовано угнетением активности остеокластов. Его применение при раковых гиперкальциемиях ограничивает непродолжительность эффекта и развитие тахифилаксии. Кроме того, примерно у 40% больных эффект вообще отсутствует. Однако сочетание лососевого кальцитонина с преднизолоном у некоторых больных раком позволяет купировать гиперкальциемию на протяжении нескольких месяцев. Если кальцитонин перестает действовать, его отменяют на 2 дня (продолжая вводить преднизолон), а затем инъекции возобновляют.

Некоторым пациентам с миеломной болезнью, лимфомой, лейкозом или метастазами рака приходится назначать по 40-60 мг преднизолона в день. Однако >50% таких больных не реагируют на кортикостероиды, а эффект, если и проявляется, то не раньше, чем через несколько дней. Поэтому обычно приходиться использовать другие средства.

Хлорохин ингибирует синтез 1,25(OH) 2 D и снижает концентрацию Ca в сыворотке при Caркоидозе. Повреждение сетчатки при применении этого препарата зависит от его дозы и требует осмотра глазного дна каждые 6-12 мес.

При раковой гиперкальциемии эффективен пликамицин 25, но при гиперкальциемии, имеющей другие причины, его применяют редко, так как существуют более безопасные средства.

При раковой гиперкальциемии эффективен и нитрат галлия, но он также используется редко, так как оказывает токсическое влияние на почки; опыт его применения ограничен.

Тяжелая гиперкальциемия . При тяжелой гиперкальциемии помимо других видов лечения может потребоваться гемодиализ с низким уровнем Ca в диализирующем растворе.

В/в введение РO 4 можно использовать только при угрожающей жизни гиперкальциемии, не поддающейся коррекции другими средствами, и при невозможности проведения гемодиализа.

Гиперпаратиреоз . Лечение гиперпаратиреоза зависит от его тяжести.

При бессимптомном первичном гиперпаратиреозе в отсутствие показаний к операции можно использовать консервативные методы, обеспечивающие поддержание низкой концентрации Ca в сыворотке. Больные должны вести активный образ жизни (т.е. избегать усугубляющей гиперкальциемию иммобилизации), придерживаться диеты с низким содержанием Ca, потреблять много жидкости (для снижения риска нефролитиаза) и отказаться от лекарственных средств, повышающих уровень Ca в сыворотке (например, от тиазидных диуретиков). Каждые 6 мес нужно проверять уровень Ca в сыворотке и функцию почек. Но даже в этих случаях существует риск субклинического поражения костей, артериальной гипертонии и увеличения смертности. При остеопорозе применяют бифосфонаты.

Пациентам с симптоматическим или прогрессирующим гиперпаратиреозом показана хирургическая операция. Относительно показаний к операции при бессимптомном первичном гиперпаратиреозе мнения противоречивы. Паратиреоидэктомия увеличивает плотность костей и несколько улучшает качество жизни больных, но у большинства из них биохимические сдвиги или снижение плотности костной ткани сохраняются, хотя и не прогрессируют. Операция не устраняет опасений по поводу развития артериальной гипертонии и уменьшения продолжительности жизни. Многие специалисты рекомендуют хирургическую операцию.

Операция сводится к удалению аденоматозно измененной железы. До и после удаления предположительно измененной железы можно интраоперационно определять концентрацию ПТГ в крови. Снижение его уровня через 10 мин после удаления аденомы на 50% и более указывает на успешность операции. При поражении более 1 околощитовидной железы удаляют все железы. Иногда применяют криоконсервацию паратиреоидной ткани для последующей аутологичной трансплантации в случае развития постоянного гипопаратиреоза.

При тяжелом фиброзно-кистозном остеите, если за день до операции не вводить 10-20 г элементарного Ca, после операции может развиться длительная гипокальциемия с клиническими симптомами. Однако даже при введении Ca в предоперационном периоде могут потребоваться большие дозы Ca и витамина D для восстановления содержания Ca в костях.

Гиперпаратиреоз на фоне почечной недостаточности обычно бывает вторичным. Лечебные мероприятия одновременно являются и профилактическими. Одна из целей сводится к предотвращению гиперфосфатемии. Ограниченное потребление РO 4 с диетой сочетают со РO 4 связывающими средствами, такими как карбонат Ca или севеламер. Применение этих средств не исключает необходимости ограничения РO 4 в диете. Ранее для снижения концентрации РO 4 использовали вещества, содержащие алюминий, но (во избежание накопления алюминия в костях с развитием тяжелой остеомаляции) от применения этих веществ следует отказаться, особенно у больных, которым длительно проводят диализ. При почечной недостаточности опасно применять и витамин D, поскольку он усиливает всасывание РO 4 и способствует развитию гиперкальциемии. Использовать витамин D в лечебных целях следует лишь при:

• симптоматической остеомаляции,
• вторичном гиперпаратиреозе,
• гипокальциемии после паратиреоидэктомии.

Хотя для купирования вторичного гиперпаратиреоза кальцитриол назначают вместе с препаратами Ca. В таких случаях для профилактики вторичного гиперпаратиреоза лучше применять парентеральную форму кальцитриола или аналогов витамина D (например, парикальцитол), поскольку более высокие концентрации 1,25(OH) 2 D прямо подавляют секрецию ПТГ. При простой остеомаляции обычно достаточно принимать кальцитриол, тогда как коррекция гипокальциемии, развивающейся после удаления околощитовидных желез, может потребовать длительного введения даже 2 мкг кальцитриола и >2 г элементарного Ca в день. Кальцимиметик цинакальцет изменяет «точку настройки» Ca-чувствительного рецептора паратиреоидных клеток и снижает концентрацию ПТГ у больных на диализе, не увеличивая при этом уровень Ca в сыворотке. При остеомаляции, вызванной приемом больших количеств содержащих алюминий Р04 связывающих веществ, перед введением кальцитриола необходимо вывести алюминий с помощью дефероксамина.

СГГ . Хотя при СГГ паратиреоидная ткань изменена, субтотальная паратиреоидэктомия не дает нужного результата. Это состояние редко проявляется клиническими симптомами и поэтому медикаментозная терапия обычно не требуется.

Проводят регидратацию путем внутривенно введения раствора натрия хлорида. Требуется возместить примерно 3-6 л жидкости в течение 24 ч в зависимости от состояния гидратации у пациента (требуется контроль ЦВД), диуреза и сердечной деятельности.

Если в течение 4 ч диурез отсутствует, следует катетеризировать мочевой пузырь и центральную вену для контроля ЦВД.

Диуретики: после восполнения дефицита жидкости необходимо назначить фуросемид, на фоне продолжающейся инфузии раствора натрия хлорида. Для предотвращения перегрузки жидкостью или дегидратации следует тщательно контролировать ЦВД.

Контролируют содержание электролитов, особенно калия и магния, плазменная концентрация которых может быстро снижаться на фоне проведения регидратационной терапии и назначения фуросемида. Возмещают калий и магний внутривенно.

Если вышеперечисленных мер недостаточно для снижения содержания кальция в крови, может потребоваться назначение следующих препаратов.

• Кальцитонин 400 ME. Действие препарата начинается быстро, но эффект длится не более 2-3 дней (далее развивается тахифилаксия). Памидроновую кислоту назначают внутривенно. Золендронат вводят в течение 15 мин, он более эффективен и обладает большей продолжительностью действия.
• Глюкокортикоиды. Преднизолон: наиболее эффективен при гиперкальциемии на фоне Caркоидоза, миеломной болезни и при отравлении витамином D.

Семейная доброкачественная гипокальциурическая гиперкальциемия проявляется незначительными симптомами (умеренная усталость или сонливость).

ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ мед.
Злокачественные опухоли - наиболее частая причина гиперкальциемии. Частота: 5-10% больных со злокачественными
опухолями.

Факторы риска

Дегидратация
Иммобилизация.
Злокачественные опухоли с метастазами в кости
(например, множественная миелома, лимфома) могут привести к гиперкальциемии, возникающей вследствие усиленной резорбции кости, реже - за счёт местного действия гуморальных веществ (например, фактора активации остеокластов), секретируемых метастатической опухолью. Содержание цАМФ в моче снижено, что отражает супрессию синтеза ПТГ возникающей гиперкальциемией. Опухоли без костных метастазов (например, гипернефрома, рак поджелудочной железы, плоскоклеточная карцинома лёгкого, шейки матки и пищевода, опухоли головы и шеи) вызывают гиперкальциемию, в 80% случаев секретируя относящийся к ПТГ пептид (ПТГ-П) - гуморальный фактор, действующий подобно ПТГ и связывающийся с рецепторами ПТГ, но не определяемый с помощью радиоиммунологического исследования ПТГ. ПТГ-П может вызывать биохимические эффекты, аналогичные ПТГ, включая гипофосфатемию и увеличение содержания цАМФ в моче. Обнаружение повышенного
уровня ПТГ-П и нормального или низкого содержания ПТГ позволяет дифференцировать гиперкальциемию при злокачественном заболевании от первичного гиперпаратиреоза.

Клиническая картина

определяется гиперкальциемией и опухолевым процессом
Диагностика направлена на выявление локализации опухоли (УЗИ, КГ или МРТ)
Лечение этиотропное (удаление опухоли), патогенетическое и симптоматическое
Форсированный диурез (1-2 л 0,9% р-ра NaCl в/в в сочетании с фуросемидом 80-100 мг в/в каждые 2-12 ч в течение суток). При необходимости предварительно проводят регидратационную терапию. Для восполнения потери жидкости и профилактики гипокалиемии в/в капельно вводят р-р, содержащий 0,9% NaCl и 5% глюкозы в соотношении 4:1 с добавлением КС1 (20 мЭкв/л).
При необходимости дополнительного снижения содержания кальция применяют кальцитонин (4-8 ME/кг и/к или в/м каждые 8-12 ч), этидронат, динатрий этидронат 7,5 мг/ кг в/в ежедневно в течение 3-7 дней или памидронат (60-90 мг в/в однократно), пликамицин 25 мкг/кг в 50 мл 5% р-ра глюкозы в/в капельно в течение 3-6 ч.
Глюкокортикоиды (например, преднизолон 40-60 мг/сут) не снижают концентрацию кальция при солидных опухолях.
Гемодиализ показан при сопутствующей почечной недостаточности.

Течение и прогноз

Гиперкальциемия у больных со злокачественными опухолями, как правило, предвещает скорый летальный исход. Средняя продолжительность жизни после диагностики опухолевой гиперкальциемии обычно не превышает 30 дней.
См. также
Сокращение. ПТГ-П - ПТГ пептид

МКБ

Е83.5 Нарушение обмена кальция

Примечание

Истинную эктопическую продукцию ПТГ наблюдают
исключительно редко.

Справочник по болезням . 2012 .

Смотреть что такое "ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ" в других словарях:

Мед. Гиперпаратиреоз заболевание эндокринной системы, обусловленное избыточной секрецией ПТГ и характеризующееся выраженным нарушением обмена кальция и фосфора. Различают первичный, вторичный и третичный гиперпаратиреоз. Первичный. Гиперфункция … Справочник по болезням

Мед. Рак лёгкого основная причина онкологической летальности у мужчин, а у женщин это заболевание уступает лишь раку молочной железы. Частота 175000 новых случаев заболевания в год 70 случаев на 100 000 населения Преобладающий возраст 50 70 … Справочник по болезням

Мед. Костные метастазы различных опухолей возникают гораздо чаще, чем первичные костные опухоли. Наиболее часто в кости метастазируют карциномы молочной железы, лёгкого, предстательной железы, мочевого пузыря, щитовидной железы, почек. 80%… … Справочник по болезням

Бонефос - Действующее вещество ›› Клодроновая кислота* (Clodronic acid*) Латинское название Bonefos АТХ: ›› M05BA02 Клодроновая кислота Фармакологическая группа: Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C41… … Словарь медицинских препаратов

Метилпреднизолон - Статья инструкция. Текст данной статьи практически полностью повторяет инструкцию по применению лекарственного средства, предоставляемую его производителем. Это нарушает правило о недопустимости инструкций в энциклопедических статьях. Кроме того … Википедия

Кальций - I Кальций (Calcium, Са) химический элемент II группы периодической системы химических элементов Д.И. Менделеева; относится к щелочноземельным металлам, обладает высокой биологической активностью. Атомный номер кальция 20, атомная масса 40,08. В… … Медицинская энциклопедия