Форма выпуска, состав и упаковка. Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Описание

Противоопухолевый препарат

Действующие вещества

Форма выпуска

Состав

метотрексат динатрия 54.84 мг
что соответствует содержанию метотрексата 50 мг 10 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 4 мг, натрия гидроксид до pH 8.5-8.9 q.s., вода д/и до 1 мл.

Фармакологический эффект

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов - антагонистов фолиевой кислоты. Действует в S-фазу митоза. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Более активен в отношении быстро растущих клеток. Оказывает некоторое иммунодепрессивное действие.

Фармакокинетика

В незначительной степени проникает через ГЭБ (в зависимости от применяемой дозы). При интратекальном введении в значительном количестве поступает в системный кровоток. Связывание с белками (преимущественно с альбумином) плазмы около 50%. Биотрансформируется в печени. Выводится почками (в неизмененном виде) и с желчью (менее 10%). T1/2 зависит от применяемой дозы и имеет существенные индивидуальные различия. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания

Острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак кожи, рак шейки матки и вульвы, рак пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак почечной лоханки и мочеточников, остеогенная и мягкоклеточная саркома, саркома Юинга, рак легкого, рак молочной железы, герминогенные опухоли яичка и яичников, рак печени, рак почки, ретинобластома, медуллобластома, рак полового члена, лимфогранулематоз.

Тяжелые формы псориаза (в случае неэффективности стандартной терапии).

Тяжелая форма ревматоидного артрита (в случае неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

Выраженные нарушения функции печени и/или почек, лейкопения, тромбоцитопения, беременность. Метотрексат не следует применять при иммунодефицитных состояниях.

Меры предосторожности

Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

Применение при беременности и кормлении грудью

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Способ применения и дозы

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, интралюмбально. Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота, редко - диарея, мелена, энтерит, панкреатит, в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение, редко - головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции, редко - крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

Взаимодействие с другими препаратами

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению его T1/2, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4 кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия, фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.

Особые указания

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Действующее вещество

Метотрексат

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Описание

Прозрачная желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит

L.01.B.A Аналоги фолиевой кислоты

L.01.B.A.01 Метотрексат

Фармакодинамика

Антагонист фолиевой кислоты, относится к группе иммунодепрессантов. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиёвой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию метотрексата быстропролиферирующие клетки: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистых оболочек. Наряду с противоопухолевым обладает йммунодепрессивным действием.
Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в том числе ювенильного хронического артрита): его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.
При псориазе значительно ускоряется образование эпителиальных клеток кожи по сравнению с нормой. Применение метотрексата позволяет замедлить образование эпителиальных клеток кожи, что обосновывает применение препарата при лечении псориаза.

Фармакокинетика

Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы.
После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.
При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость лишь в минимальных количествах.
Период полувыведения составляет в среднем 6-7 ч. и характеризуется высокой вариабельностью (3-17 ч.). Время полувыведения может увеличиваться до величин в 4 раза превышающих средние значения у пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита).
Около 10 % введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит - 7-гидро ксиметотрексат, также обладающий некоторой фармакологической активностью. Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.
Около 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей реабсорбцией в кишечнике).
Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено.
Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени.

Показания

• Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов;
• Полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме;
• Тяжелые генерализованные формы псориаза и псориатического артрита у взрослых пациентов, не отвечающих на обычную терапию.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата;
• Выраженное нарушение функции печени (см. также раздел "Способ применения и дозы");
• Алкоголизм;
• Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин, см. также раздел "Способ применения и дозы");
• Нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия;
• Тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекции;
• Язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
• Беременность и период кормления грудью;
• Одновременная вакцинация живыми вакцинами;
• Выраженный иммунодефицит.

С осторожностью

Беременность и лактация

Методжект® противопоказан во время беременности и в период кормления грудью.
При применении у людей метотрексат проявил тератогенные свойства; сообщалось о вызванных метотрексатом смерти плода, врожденных уродствах.
Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.
Женщинам во время лечения метотрексатом необходимо воздерживаться от беременности.
В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, должна быть проведена оценка риска побочного воздействия лечения на плод.
Пациентам детородного возраста обоих полов следует применять надежные меры контрацепции в течение лечения Методжектом® и, как минимум, в течение 6 месяцев после его окончания.
Перед началом терапии Методжектом у женщин детородного возраста должен быть проведен надежный тест на беременность для исключения возможности проведения лечения у беременных.
Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое действие, женщинам, планирующим беременность, рекомендуется пройти консультацию у специалиста-генетика, причем, по возможности, еще до начала терапии; мужчинам должно быть рекомендовано рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения. Метотрексат выделяется с грудным молоком в количествах, опасных для ребенка, поэтому следует прекратить грудное вскармливание перед началом лечения метотрексатом и воздерживаться от него в течение всего курса лечения.
Применение Методжекта® у детей
Использование Методжекта® у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов.
Особенности применения препарата у детей до 16 лет приведены в разделе "Способ применения и дозы".
Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом -специалистом по лечению детей и подростков.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами при применении Методжекта ® являются подавление системы кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Для обозначения частоты эффектов далее применяются следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100). редко (≥ 1/10000, < 1/1000). очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита.
Часто: язвы в полости рта, диарея.
Нечасто: фарингит, энтерит, рвота.
Редко: эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта.
Очень редко: рвота с примесью крови, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (в т.ч. мелена, гематемезис), токсический мегаколон.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто: повышение активности трансаминаз.
Нечасто: цирроз, фиброз и жировая дистрофия печени, снижение концентрации сывороточного альбумина.
Редко: острый гепатит.
Очень редко: печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: экзантема, эритема, кожный зуд.
Нечасто: фотосенсибилизация, выпадение волос, увеличение ревматических узлов, васкулит, Herpes zoster, герпетиформпые высыпания на коже, крапивница.
Редко: повышенная пигментация, акне, экхимозы.
Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), изменения пигментации ногтей, острые паронихии, фурункулез, телеангиэктазия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: прогрессирование сахарного диабета.
Нарушения со стороны сердечнососудистой системы
Редко - перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль, чувство усталости, сопливость.
Нечасто: головокружение, спутанность сознания, депрессия.
Очень редко: боль, мышечная слабость или парестезия конечностей. нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), ухудшение зрения, судороги, менингизм,паралич.
Частота неизвестна: лейкоэнцефалопатия.
Со стороны органа зрения
Редко: нарушение зрения, конъюнктивит.
Очень редко: ретинопатия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, лихорадка, развитие инфекций, сепсис, ухудшение заживления ран, гипогаммаглобулинемия.
Очень редко: реакции в месте введения: повреждения кожных покровов и окружающих тканей (стерильный абсцесс, липодистрофия).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто в сочетании с эозииофилией. Симптомы потенциально серьезного интерстициального пневмонита: сухой непродуктивный кашель, одышка н лихорадка.
Редко: фиброз легких, пневмоцистная пневмония, одышка и бронхиальная астма, плевральный выпот.
Со стороны системы кроветворения
Часто: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Нечасто: панцитопения.
Очень редко: агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга.
Со стороны мочеполовой и мочевыделительной систем
Нечасто: воспаление и изъязвление мочевого пузыря и/или влагалища, нарушение мочеиспускания, нарушение функции почек.
Редко: почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса.
Очень редко: вагинальные выделения, потеря либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушения менструального цикла.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненной природы (в т.ч. кисты и полипы)
Очень редко: сообщалось об единичных случаях развития лимфом, которые в ряде случаев регрессировали после прекращения терапии метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает риск развития лимфом.
Частота и степень тяжести побочных эффектов зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Так как тяжелые побочные эффекты могут возникнуть даже при использовании низких доз препарата, необходимо регулярно с короткими интервалами проводить врачебное обследование пациентов.
При внутримышечном введении метотрексата возможно проявление местных реакций: чувство жжения в месте введения, формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой клетчатки. При подкожном введении метотрексат хорошо переносится: наблюдались только умеренные местные кожные реакции, выраженность которых уменьшалась в процессе проведения терапии.

Передозировка

Признаки передозировки: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.
Лечение при передозировке: введение специфического антидота - препаратов фолиниевой кислоты (по возможности немедленно) для нейтрализации токсического действия метотрексата.
При случайной передозировке - в течение первого часа после введения метотрексата должна быть введена внутривенно или внутримышечно доза специфического антидота -препаратов фолиниевой кислоты, равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение препаратов фолиниевой кислоты должно быть продолжено до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10 - 7 моль/л.
В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

Взаимодействие

Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты
Сочетанное применение метотрексата и гепатотокснчных препаратов, а также регулярное употребление алкоголя увеличивают риск проявления гепатотоксичности метотрексата. За пациентами, применяющими совместно с метотрексатом другие гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения препаратов, угнетающих кроветворение (таких как лефлуномид, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата. При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности. При комбинированной терапии метотрексатом и ретиноидами (такими как ацитретин, этретинат) увеличивается риск гепатотоксичности.
Антибактериальные препараты
Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, ципрофлоксацин, цефалотин, а также сульфопамиды в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Антибиотики для внутреннего применения При применении внутрь такие антибиотики как тетрациклины, хлорамфеникол, невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию метотрексата за счет угнетения кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма.
Лекарственные препараты, хорошо связывающиеся с белками плазмы
Метотрексат связывается с белками плазмы, причем связанный метотрексат может замещаться другими препаратами, хорошо связывающимися с белками (такими как салицилаты, гипогликемические препараты, диуретики, сульфонамиды, дифенил-гидантоины (фенитоин, дифенин), тетрациклины, хлорамфинекол, иара-амино-бензойная кислота, противовоспалительные препараты. Одновременное применение метотрексата с такими препаратами может привести к усилению токсичности метотрексата.
Пробенецид, слабые органические кислоты, препараты пиразолонового ряда и другие нестероидные противовоспалительные препараты
Пробенецид, слабые органические кислоты (такие как петлевые диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) могут снижать выведение метотрексата и, соответственно, увеличивать его концентрацию в плазме, что может приводить к увеличению гематологической токсичности. Риск увеличения токсичности возникает при комбинации даже низких доз метотрексата и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилагов.
Лекарственные средства, воздействующие на костный мозг
В случае применения препаратов, способных воздействовать на костный мозг (в т.ч. как побочное действие) (например, сульфонамиды, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин) необходимо учитывать возможность выраженного угнетения кроветворения.
Препараты, способные вызывать дефицит фолатов
Одновременное назначение таких препаратов (например, сульфонамидов, триметоприма, сульфаметоксазола) может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при дефиците фолиевой кислоты.
Лекарственные препараты, содержащие фолиевую и фолиниевую кислоты
Витаминные препараты и другие препараты, содержащие фолиевую кислоту, фолиниевую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.
Противоревматические препараты
Как правило, при одновременном применении метотрексата с другими противоревматическими препаратами (такими, как препараты золота, пеницил-ламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) усиление токсического действия метотрексата не наблюдается.
Сульфасалазин
Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и. как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с подавлением синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином. Однако, такие побочные эффекты наблюдались лишь в отдельных редких случаях в ходе нескольких исследований.
Меркаптопурин
Метотрексат повышает концентрацию меркаптопурина в плазме, поэтому при одновременном применении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.
Ингибиторы протонного насоса
При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса (таких как омепразол, пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола приводило к увеличению времени выведения метотрексата.
Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата - 7-гидроксиметотрексата, что сопровождалось миалгией и тремором, при одновременном применении метотрексата и пантопразола.
Теофиллин
Метотрексат способен снижать клиренс теофиллина. При одновременном назначении метотрексата и теофиллина необходимо контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови.
Кофеин- и теофпллннсодержащие напитки
Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах напитков, содержащих кофеин и теофиллин (в т.ч. кофе, чай, содержащие кофеин безалкогольные напитки).

Особые указания

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат следует применять один раз в неделю, а не ежедневно. Рекомендуется зафиксировать определенный день недели для еженедельного введения препарата.
Метотрексат цитотоксичен, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.
За проходящими терапию Методжектом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались с минимальной задержкой.
Методжект должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии.
Ввиду возможного развития тяжелых, или даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности.
Рекомендуемые обследования и меры безопасности
Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен развернутый клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости - диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезной инфекции и вирусного гепатита.
Во время лечения (не реже раза в месяц в первые шесть месяцев лечения, далее - не реже одного раза в два месяца) необходимо проводить:
1. Обследование слизистой полости рта и глотки.
2. Развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение количества тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в том числе при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациенты, одновременно применяющие препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), должны тщательно наблюдаться с контролем показателей (форменных элементов) крови, включая количество тромбоцитов.
3. Исследование функции печени:
особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться, или должно быть прервано при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение двух недель после прерывания терапии метотрексатом, после чего лечение может быть возобновлено по усмотрению лечащего врача.
При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля гепатотоксичности.
Целесообразность проведения биопсии печени у больных псориазом связана с решением вопроса об эффективности рутинных химических анализов показателей печени или исследования пропептида коллагена III типа для выявления и оценки гепатотоксичности. Соответствующая оценка должна проводиться индивидуально для каждого случая с дифференциацией пациентов в зависимости от наличия или отсутствия у них факторов риска, таких как избыточное употребление алкоголя в анамнезе, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наследственная предрасположенность к заболеваниям печени, сахарный диабет, ожирение, применение в анамнезе гепатотоксичных препаратов или препаратов, воздействующих на гемопоэз, длительное предшествующее применение метотрексата, либо применение метотрексата в кумулятивной дозе 1,5 г и более.
Контроль "печеночных" ферментов в сыворотке крови: у 13 - 20 % пациентов сообщалось о транзиторпом 2-3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности "печеночных" ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения. Ввиду возможного токсического воздействия препарата на печень во время лечения пациентам, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать употребления алкоголя.
У пациентов, применяющих другие гепатотоксичпые препараты или препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать активность "печеночных" ферментов и показатели общего анализа крови е определением количества тромбоцитов.
4. Контроль функции почек и анализ мочи.
Так как метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что способно привести к проявлению серьезных нежелательных побочных эффектов.
В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих па выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (например, ИПВП), а также препаратов, способных влиять на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.
5. Обследование дыхательной системы. Особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае необходимости должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), песпсцифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и немедленного тщательного обследования с целью постановки диагноза. Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождаемого эозинофилией; сообщалось о связанных с ним летальных случаях. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Рентгеновское обследование грудной клетки является обязательным для исключения наличия инфильтратов или инфекции.
Возможность заболевания органов дыхания, вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз препарата.
В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должша быть увеличена!
Метотрексат влияет на иммунную систему, может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Необходим отказ от иммунизации.
Интервал между применением метотрексата и введением живых и инактивированных вирусных вакцин должен составлять не менее 3 мес, возможно до 12 мес (в зависимости от иммунного статуса больного).
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, так как в таких случаях возможны развитие геморрагического энтерита и смерть в результате интерстициальной перфорации.
У пациентов, применяющих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии.
При применении метотрексата возможно развитие остеонекроза и остеопороза, что увеличивает риск переломов.
Сообщалось о редких случаях развития острой мегалобластпой панцитопении при совместном применении с метотрексатом антагонистов фолиевой кислоты (таких, как триметоприм/сульфаметоксазол).
На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного облучения и УФ-облучения. У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания в результате УФ-облучения во время лечения метотрексатом (реакция фотосенси-билизации).
У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие асцита, плеврального выпота) скорость выведения метотрексата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности, снизить дозу препарата, а в некоторых случаях, при необходимости, прервать лечение. Перед началом терапии Методжектом следует дренировать выпот из плевральной или брюшной полости.
Для лечения псориаза метотрексат должен применяться только в случае тяжелых, упорных, инвалидизирующих форм заболевания, плохо поддающихся лечению с применением других схем терапии, н только после подтверждения диагноза биопсией и/или после консультации дерматолога. Препарат содержит менее 1 мМоль (23 мг) натрия в одной дозе, т.е. практически свободен от натрия.
Метотрексат влияет на фертильную функцию, является эмбрио-, фетотоксичиым и тератогенным препаратом. Проявляет мутагенную активность in vivo и in vitro. Метотрексат генотоксичеп, влияет на сперматогенез и овогенез, что может приводить к снижению детородной функции во время лечения. Данные эффекты обратимы после отмены терапии. Тем не менее, перед началом терапии мужчинам рекомендуется сохранение спермы. Пациенты детородного возраста обоих полов должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания.
Пациенты детородного возраста и их партнеры должны быть надлежащим образом проинформированы о возможных рисках в отношении детородной функции и беременности, связанных с применением метотрексата.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (вызывая такие симптомы как ощущение усталости, сонливость, головокружение) н, таким образом, отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и использовать механизмы.
При возникновении вышеперечисленных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения

Список Б.
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Не замораживать!
Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

780 руб. Инструкция по применению:

Торговое название препарата: Методжект

Международное непатентованное название: метотрексат (methotrexate) Лекарственная форма: раствор для инъекций

1мл препарата содержит:

Активное вещество: метотрексат динатрия 10,96 мг (эквивалентно 10 мг метотрексата) Приготовлено по прописи:

Метотрексат 10 мг

Натрия гидроксид 1,76 мг Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Описание

Прозрачная желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство - антиметаболит Код АТХ: Ь01ВА01

Фармакологические свойства Фармакодинамика

Антагонист фолиевой кислоты, относится к группе иммунодепрессантов. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию метотрексата быстропролиферирующие клетки: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистых оболочек. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием. Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в том числе ювенильного хронического артрита): его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

При псориазе значительно ускоряется образование эпителиальных клеток кожи по сравнению с нормой. Применение метотрексата позволяет замедлить образование эпителиальных клеток кожи, что обосновывает применение препарата при лечении псориаза.

Фармакокинетика

Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев. При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость лишь в минимальных количествах.

Период полувыведения составляет в среднем 6-7 ч. и характеризуется высокой вариабельностью (3-17 ч.). Время полувыведения может увеличиваться до величин в 4 раза превышающих средние значения у пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита).

Около 10 % введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит - 7-гидроксиметотрексат, также обладающий некоторой фармакологической активностью. Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Около 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей реабсорбцией в кишечнике).

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени.

Показания к применению

■ Ревматоидный артрит у взрослых пациентов;

■ Полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме;

■ Тяжелые генерализованные формы псориаза и псориатического артрита у взрослых пациентов, не отвечающих на обычную терапию.

Противопоказания

■ Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата;

■ Выраженное нарушение функции печени (см. также раздел «Способ применения и дозы»);

■ Алкоголизм;

■ Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин, см. также раздел «Способ применения и дозы»);

■ Нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия;

■ Тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекции;

■ Язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;

■ Беременность и период кормления грудью;

■ Одновременная вакцинация живыми вакцинами;

■ Выраженный иммунодефицит.

С осторожностью

Беременность и период кормления грудью

Методжект противопоказан во время беременности и в период кормления грудью.

При применении у людей метотрексат проявил тератогенные свойства; способен вызывать

смерть плода, врожденные уродства.

Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.

Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания.

В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует оценить риск побочного воздействия на плод.

Метотрексат выделяется с грудным молоком в количествах, опасных для ребенка, поэтому перед началом лечения метотрексатом грудное вскармливание следует прекратить и воздерживаться от него в течение всего курса лечения.

Способ применения и дозы для подкожного, внутримышечно и внутривенного введения

Методжект назначают подкожно, внутримышечно или внутривенно. Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только введения Методжекта. Для введения препарата внутримышечно необходимо использовать подходящие для этих способов введения иглы. Препарат применяют один раз в неделю. Общую продолжительность лечения определяет врач. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения знакомым со свойствами препарата и особенностями его действия.

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом: Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. В зависимости от выраженности заболевания и переносимости метотрексата больным доза может быть постепенно увеличена (по 2,5 мг в неделю). Максимальная доза при лечении ревматоидного артрита не должна превышать 25 мг в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. В каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом, длительность использования препарата может превышать 10 лет.

Пациенты с псориазом и псориатическим артритом:

Рекомендуемая начальная доза - 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличить, при этом максимальная доза не должна превышать в большинстве случаев 25 мг метотрексата в неделю, но в любом случае не должна превышать 30 мг в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа доза должна быть снижена до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Методжект должен применяться с осторожностью. Дозу в зависимости от значения клиренса креатинина следует скорректировать в соответствии с нижеследующей таблицей.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

У пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно вызванными приемом алкоголя, Методжект следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкМоль/л) метотрексат противопоказан.

Пожилые пациенты:

Следует применять с осторожностью, нередко необходима коррекция дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.

Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного хронического артрита: Рекомендуемая доза метотрексата составляет 10-15 мг/м 2 поверхности тела в неделю. При недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м 2 поверхности тела в неделю. Из-за ограниченности данных о подкожном и внутривенном применении у детей препарат при ювенильном артрите следует применять внутримышечно.

Примечания.

При переходе от применения метотрексата внутрь к парентеральному способу введения может потребоваться снижение дозы из-за различия биодоступности препарата при разных способах применения.

При назначении препарата следует рассмотреть вопрос одновременного назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.

Побочное действие

Наиболее частыми побочными эффектами при применении Методжекта являются реакции со стороны системы кроветворения и желудочно-кишечного тракта.

редко (< 1/10000).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита.

Часто: язвы в полости рта, диарея.

Реже: фарингит, энтерит, рвота.

Редко: эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта.

Очень редко: рвота с примесью крови, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (в

т. ч. мелена, гематемезис).

Со стороны функции печени

Очень часто: повышение уровня трансаминаз.

Реже: цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, гепатотоксичность (острый гепатит, печеночная недостаточность).

Со стороны кожных покровов и придатков кожи Часто: экзантема, эритема, дерматит, кожный зуд.

Реже: фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов, васкулит, Herpeszoster, герпетиформные высыпания на коже, крапивница. Редко: повышенная пигментация.

Очень редко: изменения пигментации ногтей, острые паронихии, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При лечении псориаза: ощущение «жжения» кожи, редко - болезненные эрозивные бляшки на коже.

Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока; аллергический васкулит, лихорадка, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в т.ч. пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные инфекции (ЦМВ) (в т.ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т. ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpeszosterи Herpessimplex(в т.ч. диссеминированный), ухудшение заживления ран, плевральный выпот, панкреатит, сахарный диабет, некроз мягких тканей, носовое кровотечение, повышенная потливость, звон в ушах, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, снижение артериального давления, тромбоэмболия (в т. ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, чувство усталости, сонливость. Реже: головокружение, чувство смятения, депрессия.

Очень редко: боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), судороги, менингизм, паралич.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, очень редко - нарушение зрения, (в т. ч. преходящая слепота).

Со стороны органов дыхания

Часто: интерстициальный альвеолит/пневмония. Симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии: сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка. Редко: легочный фиброз, легочный пневмоцистоз, легочная недостаточность и бронхиальная астма.

Со стороны системы кроветворения:

Часто: лейкопения, анемия (в т.ч. апластическая), нейтропения, тромбоцитопения. Реже: панцитопения.

Очень редко: агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга.

Со стороны мочеполовой и мочевыделительной систем

Реже: воспаление и изъязвление мочевого пузыря или влагалища, болезненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, почечная недостаточность. Редко: тяжелая почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия, нарушения электролитного баланса.

Очень редко: вагинальные выделения, утрата полового влечения, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла, бесплодие.

Со стороны скелетно-мышечной системы

Реже: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, повышенный риск возникновения переломов.

Новообразования

Очень редко: сообщалось об отдельных случаях возникновения лимфом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.

Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозы и частоты применения. Однако, тяжелые побочные эффекты могут возникать и при применении метотрексата в низких дозах, поэтому необходимо, чтобы пациенты, применяющие метотрексат, регулярно с короткими интервалами проходили врачебное обследование.

При применении метотрексата внутримышечно возможно проявление местных реакций: чувство жжения в месте введения, формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой клетчатки.

Передозировка

Признаки передозировки: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.

Лечение при передозировке: введение специфического антидота - препаратов фолиниевой кислоты (по возможности немедленно) для нейтрализации токсического действия метотрексата.

При случайной передозировке - в течение первого часа после введения метотрексата должна быть введена внутривенно или внутримышечно доза специфического антидота -препаратов фолиниевой кислоты, равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение препаратов фолиниевой кислоты должно быть продолжено до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10 -7 моль/л. В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности метотрексата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения препаратов, угнетающих кроветворение, что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата. При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.

Антибактериальные препараты

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, ципрофлоксацин, цефалотин, а также сульфаниламиды в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Пробенецид, слабые органические кислоты, препараты пиразолонового ряда и другие нестероидные противовоспалительные препараты

Пробенецид, слабые органические кислоты (такие как петлевые диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) снижают выведение метотрексата и могут приводить к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к увеличению гематологической токсичности.

Риск увеличения токсичности возникает при комбинации метотрексата с нестероидными противовоспалительными препаратами (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами, следует соблюдать осторожность при сочетании нестероидных противовоспалительных препаратов с метотрексатом) или салицилатами.

Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических ЛС (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Лекарственные средства, воздействующие на костный мозг

В случае применения препаратов, способных воздействовать на костный мозг (в т. ч. как побочное действие) (например, сульфаниламиды, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин) необходимо учитывать возможность угнетения кроветворения.

Сульфасалазин

Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с ингибицией синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином. Однако, такие побочные эффекты в ходе ряда исследований наблюдались лишь в отдельных редких случаях.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса (омепразол, пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола увеличивает время выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата - 7-гидроксиметотрексата, что сопровождалось миалгией и дрожью.

Кофеин- и теофиллинсодержащие напитки

Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах кофеин- и теофиллинсодержащих напитков (содержащие кофеин напитки, в т.ч. кофе, чай).

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов

Одновременное назначение таких препаратов (например, сульфаниламидов, триметоприма, сульфаметоксазола) может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность в назначении таких препаратов во избежание развития дефицита фолиевой кислоты.

Метотрексат повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтных факторов и нарушения образования тромбоцитов.

При лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон).

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Снижает клиренс теофилина.

У нескольких пациентов с псориазом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи.

Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому интервал между применением метотрексата и введением живых и инактивированных вирусных вакцин должен составлять не менее 3 мес, возможно до 12 мес (в зависимости от иммунного статуса больного).

Фармацевтическая несовместимость

Совместимость с другими препаратами, применяемыми парентерально, не изучалась.

Не следует смешивать Методжект с другими лекарственными средствами и растворителями.

Особые указания

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат следует применять один раз в неделю, а не ежедневно.

Метотрексат цитотоксичен, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

Метотрексат влияет на фертильную функцию, является эмбрио-, фетотоксичным и тератогенным препаратом. Проявляет мутагенную активность invivoи invitro. Исследование канцерогенности на грызунах не выявило увеличения частоты опухолей при применении метотрексата.

За проходящими терапию Методжектом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались с минимальной задержкой.

Методжект должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии.

Ввиду возможного развития тяжелых, или даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности.

Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.

Во время лечения (не реже раза в месяц в первые шесть месяцев лечения, далее - не реже одного раза в два месяца) необходимо проводить:

1. Обследование слизистой полости рта и глотки.

2. Полный общий анализ крови с определением числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в том числе при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациенты, одновременно применяющие препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), должны тщательно наблюдаться с контролем показателей крови и числа тромбоцитов.

3. Исследование функции печени: особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться, или должно быть прервано при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение двух недель после прерывания терапии метотрексатом, после чего по усмотрению лечащего врача лечение может быть возобновлено.

При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности.

Особое внимание следует уделить пациентам с факторами риска: такими, как избыточное употребление алкоголя, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, применение гепатотоксичных препаратов или препаратов, воздействующих на гемопоэз в анамнезе.

Контроль «печеночных» ферментов в сыворотке крови: у 13 -20% пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности «печеночных» ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения пациентам, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать употребления алкоголя.

У пациентов, применяющих другие гепатотоксичные препараты или препараты, угнетающие кровотворение (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать активность «печеночных» ферментов и показатели общего анализа крови с определением числа тромбоцитов.

4. Контроль функции почек и анализ мочи.

Так как метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что способно привести к проявлению серьезных нежелательных побочных эффектов. В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (напремер, НПВП), а также препаратов, способных влиять на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.

5. Обследование дыхательной системы.

Особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и тщательного обследования с целью постановки диагноза. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Рентгеновское обследование грудной клетки является обязательным для исключения наличия инфильтратов или инфекции.

Возможность заболевания органов дыхания, вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз препарата.

В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена!

Метотрексат влияет на иммунную систему, и может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpeszoster, теберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Необходим отказ от иммунизации.

Интервал между применением метотрексата и введением живых и инактивированных вирусных вакцин должен составлять не менее 3 мес, возможно до 12 мес (в зависимости от иммунного статуса больного).

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации).

У пациентов, применяющих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии.

При применении метотрексата возможно развитие остеонекроза и остеопороза ((> 1/1000, < 1/100, раздел «Побочное действие»), что увеличивает риск переломов.

Влияние на способность управления автомобилем и использовать механизмы Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, применяющим препарат, следует воздерживаться от управления автомобилем и использования механизмов.

Форма выпуска

Раствор для инъекций 10 мг/мл.

По 7,5мг/0,75мл, 10мг/1 мл, 15мг/1,5мл, 20мг/2мл или 25мг/2,5мл в градуированном шприце из нейтрального бесцветного стекла (тип I Е.Ф.), закрытом резиновой пробкой, с полимерной насадкой на фланец, в блистере ПВХ/бумага. Игла для инъекций в блистере ПЭ/бумага.

Один наполненный шприц с препаратом и одна игла в блистере вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Список Б.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель. Медак ГмбХ

Другие препараты из группы Средства, применяемые при заболеваниях суставов (хондропротекторы, препараты для внутрисуставного введения, имунодепрессанты и прочие средства, влияющие на метаболизм в области суставов)

Состав и форма выпуска

Раствор для подкожного введения 1 мл.:

• активное вещество: метотрексат динатрия - 54,84 мг (эквивалентно 50 мг метотрексата); приготовлено по прописи: метотрексат — 50 мг; натрия гидроксид — 9,6 мг;
• вспомогательные вещества: натрия хлорид — 4 мг; натрия гидроксид — q.s. (до рН 8,5-8,9), вода для инъекций — до 1 мл.

Раствор для подкожного введения, 50 мг/мл. По 7,5 мг/0,15 мл или 10 мг/0,2 мл, или 12,5 мг/0,25 мл, или 15 мг/0,3 мл, или 17,5 мг/0,35 мл, или 20 мг/0,4 мл, или 22,5 мг/0,45 мл, или 25 мг/0,5 мл, или 27,5 мг/0,55 мл, или 30 мг/0,6 мл в шприце вместимостью 1 мл из нейтрального бесцветного стекла (тип I Е.Ф.) с интегрированной иглой для п/к введения, закрытой резиновой пробкой с полимерным покрытием или без него, с полимерной насадкой на фланец. На шприц наклеивают этикетку с отклеивающимся краем, предназначенным для разворачивания этикетки. Один шприц с препаратом в блистере ПВХ/бумага. 1 бл. с наполненным шприцом с препаратом помещен в картонную пачку.

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.

• Активные вещества: метотрексат динатрия - 10.96 мг. (соответствует содержанию метотрексата - 10 мг.);
• Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.

1 мл - шприцы бесцветного стекла (1) в комплекте с иглой д/и - блистеры (1) - пачки картонные.

Описание лекарственной формы

Раствор: прозрачная от желтого до желто-коричневого цвета жидкость.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое, иммунодепрессивное

Фармакокинетика

Биодоступность при п/к, в/м и в/в введении имеет близкие значения и составляет почти 100%.

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве.

T1/2 составляет в среднем 6-7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3-17 ч). Время полувыведения у пациентов с дополнительным Vd (наличие плеврального выпота, асцита) может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих средние значения.

Около 10% введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит — 7-гидроксиметотрексат, также обладающий фармакологической активностью. Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Около 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей значительной реабсорбцией в кишечнике).

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени.

Фармакодинамика

Антагонист фолиевой кислоты, цитотоксический препарат — антиметаболит. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных), и таким образом ингибирует синтез ДНК.

Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в т.ч. ювенильный хронический артрит): его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено, в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

Показания к применению

• ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов;
• полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме, не дающих адекватного ответа на терапию НПВС;
• тяжелые упорные инвалидизирующие формы псориаза у взрослых пациентов, не отвечающих на обычную терапию, включая фототерапию, PUVA-терапию, терапию ретиноидами;
• тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов.

Противопоказания к применению

• гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата;
• печеночная недостаточность (см. «Способ применения и дозы»);
• выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина
• алкоголизм;
• нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия;
• тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекция;
• выраженный иммунодефицит;
• язвы ротовой полости;
• язвенная болезнь ЖКТ в активной фазе;
• беременность;
• период кормления грудью;
• одновременная вакцинация живыми вакцинами.

Применение при беременности и детям

Противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

При применении у людей метотрексат проявил тератогенные свойства; сообщалось о вызванной метотрексатом смерти плода, врожденных уродствах.

Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.

Женщинам во время лечения метотрексатом необходимо воздерживаться от беременности.

В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, должна быть проведена оценка риска побочного воздействия лечения на плод.

Пациентам детородного возраста обоих полов следует применять надежные меры контрацепции в течение лечения Методжектом® и, как минимум в течение 6 мес после его окончания.

Перед началом терапии препаратом Методжект® у женщин детородного возраста должен быть проведен надежный тест на беременность для исключения возможности проведения лечения у беременных.

Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое действие, женщинам, планирующим беременность, рекомендуется пройти консультацию у специалиста-генетика, причем, по возможности, еще до начала терапии; мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения.

Метотрексат выделяется с грудным молоком в количествах, опасных для ребенка, поэтому перед началом лечения метотрексатом грудное вскармливание следует прекратить и воздерживаться от него в течение всего курса лечения.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными эффектами при применении препарата Методжект® являются реакции со стороны системы кроветворения и ЖКТ.

Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита; часто — язвы в полости рта, диарея; нечасто — фарингит, энтерит, рвота; редко — эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; очень редко — гематемезис, кровотечение из ЖКТ, токсический мегаколон.

Со стороны функции печени: очень часто — повышение уровня трансаминаз; нечасто — цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, гепатотоксичность (острый гепатит, печеночная недостаточность).

Со стороны кожных покровов и придатков кожи: часто — экзантема, эритема, кожный зуд; нечасто — фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов, васкулит, herpes zoster, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко — повышенная пигментация, акне, экхимоз; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), изменения пигментации ногтей, острые паронихии, фурункулез, телеангиэктазия.

Общие реакции и реакции в месте введения: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока; аллергический васкулит, лихорадка, развитие инфекций, сепсис, ухудшение заживления ран, гипогаммаглобулинемия; очень редко — локальные реакции в месте введения: повреждения кожных покровов и окружающих тканей (стерильный абсцесс, липодистрофия).

Нарушения метаболизма: нечасто — прогрессирование сахарного диабета.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, чувство усталости, сонливость; нечасто — головокружение, чувство смятения, депрессия; очень редко — боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), ухудшение зрения, судороги, менингизм, паралич; частота неизвестна — лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органа зрения: редко — конъюнктивит; нарушение зрения; очень редко — ретинопатия.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня трансаминаз; нечасто — цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, снижение концентрации сывороточного альбумина; редко — острый гепатит; очень редко — печеночная недостаточность.

Со стороны ССС: редко — перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, снижение АД, тромбоэмболические осложнения.

Со стороны органов дыхания: часто — пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто сопровождаемые эозинофилией, симптомы потенциально серьезного интерстициального пневмонита — сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка; редко — легочный фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, дыхательная недостаточность и бронхиальная астма, плевральный выпот.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — лейкопения, анемия, тромбоцитопения; нечасто — панцитопения; очень редко — агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга.

Со стороны мочеполовой и мочевыделительной систем: нечасто — воспаление и изъязвление мочевого пузыря и/или влагалища, нарушение почечной функции, нарушение мочеиспускания; редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса; очень редко — вагинальные выделения, утрата полового влечения, гинекомастия, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз.

Новообразования: очень редко — сообщалось об отдельных случаях развития лимфом, некоторые из которых регрессировали после прекращения терапии метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает риск лимфом. Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозы и частоты применения препарата. Однако тяжелые побочные эффекты могут возникать и при применении метотрексата в низких дозах, поэтому необходимо, чтобы пациенты, применяющие метотрексат, регулярно с короткими интервалами проходили врачебное обследование.

При применении п/к метотрексат показывает хорошую локальную переносимость: при таком способе введения наблюдались лишь умеренные кожные реакции, выраженность которых уменьшалась в процессе проведения терапии.

Лекарственное взаимодействие

Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты. Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности препарата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксичные препараты (например лефлуномид), необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения гематотоксичных препаратов (таких как лефлуномид, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата. При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.

При одновременном применении с метотрексатом ретиноидов (таких как ацитретин, этретинат) возрастает риск гепатотоксичности.

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин, цефалотин, в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Антибиотики, применяемые внутрь. При применении внутрь такие антибиотики, как тетрациклины, хлорамфеникол, не всасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию метотрексата за счет угнетения кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма.

Препараты, хорошо связывающиеся с белками плазмы. Метотрексат связывается с белками плазмы, причем связанный метотрексат может замещаться другими препаратами, хорошо связывающимися с белками (такими как салицилаты, гипогликемические препараты, диуретики, сульфонамиды, дифенилгидантоин (фенитоин, дифенин), тетрациклины, хлорамфеникол, аминобензойная кислота, противовоспалительные препараты), что в случае одновременного применения может приводить к усилению токсичности метотрексата.

Пробенецид, слабые органические кислоты, препараты пиразолонового ряда и другие НПВС. Пробенецид, слабые органические кислоты (такие как петлевые диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) могут снижать выведение метотрексата и, соответственно, увеличивать его концентрацию в плазме, что может приводить к увеличению гематологической токсичности. Риск увеличения токсичности возникает при комбинации даже низких доз метотрексата и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов.

ЛС, воздействующие на костный мозг. В случае применения препаратов, способных воздействовать на костный мозг (в т.ч. как побочное действие) (например сульфонамиды, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо учитывать возможность выраженного угнетения кроветворения.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов. Одновременное назначение таких препаратов (например сульфонамидов, триметоприма, сульфаметоксазола) может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при дефиците фолиевой кислоты.

Противоревматические препараты. Как правило, при одновременном применении метотрексата с другими противоревматическими препаратами (такими как препараты золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) усиление токсического действия метотрексата не наблюдается.

Сульфасалазин. Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с подавлением сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты. Однако такие побочные эффекты наблюдались лишь в отдельных редких случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин. Метотрексат повышает концентрацию меркаптопурина в плазме, поэтому при одновременном применении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться коррекция дозы.

При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса (таких как омепразол, пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола приводило к увеличению времени выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата — 7-гидроксиметотрексата — что сопровождалось миалгией и тремором, при одновременном применении метотрексата и пантопразола.

Теофиллин. Метотрексат способен снижать клиренс теофиллина. При одновременном назначении метотрексата и теофиллина необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме.

Кофеин- и теофиллинсодержащие напитки. Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах напитков, содержащих кофеин и теофиллин (в т.ч. кофе, чай, содержащие кофеин безалкогольные напитки).

Дозировка

П/к. Интегрированная в шприц игла предназначена только для п/к введения препарата Методжект®.

Методжект® не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения и знакомым со свойствами метотрексата и особенностями его действия.

Препарат предназначен только для однократного применения.

Методжект® применяют 1 раз в неделю. Пациент должен быть ясно проинформирован об однократном еженедельном режиме введения. Рекомендуется назначить для введения конкретный день недели.

У пациентов с дополнительным Vd (наличие асцита, плеврального выпота) скорость выведения метотрексата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности, снизить дозу препарата, а в некоторых случаях — прервать лечение.

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом: рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю п/к. В зависимости от от активности заболевания и переносимости метотрексата больным доза может быть постепенно увеличена (по 2,5 мг/нед). Максимальная доза при лечении ревматоидного артрита, как правило, не должна превышать 25 мг/нед. При этом повышение дозы метотрексата до величин более 20 мг/нед может сопровождаться существенным увеличением токсичности, в первую очередь — подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 нед после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать постепенное снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного хронического артрита. Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м 2 1 раз в неделю. В случае недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2 1 раз в неделю. При увеличении вводимой дозы необходимо увеличить частоту проводимых обследований больного.

Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом-специалистом по лечению детей и подростков.

Пациенты с псориазом и псориатическим артритом. За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости.

Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Дозу следует постепенно увеличить, при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг/нед метотрексата. Применение доз свыше 20 мг/нед может сопровождаться значительным увеличением токсичности, в первую очередь подавлением функции костного мозга.

Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 нед после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа доза должна быть постепенно снижена до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

В исключительных случаях, когда это клинически оправдано, могут применяться дозы свыше 25 мг, однако при всех случаях не более 30 мг/нед ввиду резкого увеличения токсичности.

Использование препарата Методжект® у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Методжект® должен применяться с осторожностью. Дозу в зависимости от значения клиренса креатинина, следует скорректировать в соответствии со следующей таблицей.

Нарушение функции печени. У пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно связанными с приемом алкоголя, Методжект®, в случае целесообразности его применения, следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) метотрексат противопоказан.

Пожилые пациенты. Препарат следует применять с осторожностью, должна быть оценена необходимость коррекции дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.

Пациенты с дополнительным Vd (наличие плеврального выпота, асцита). У данной группы возможно увеличение времени полувыведения до четырехкратных значений от нормальных показателей, вследствие чего может потребоваться снижение дозы препарата, а в некоторых случаях — отмена лечения метотрексатом (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Примечания

В каждом конкретном случае продолжительность лечения определяет врач; общая длительность использования препарата может превышать 10 лет.

При переходе от применения метотрексата внутрь к парентеральному способу введения может быть целесообразно снижение дозы из-за возможного различия биодоступности препарата при применении внутрь и парентерально.

При проведении терапии метотрексатом следует рассмотреть вопрос сопутствующего назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.

Применение препарата Методжект® проводится под контролем врача.

По его решению препарат может применяться больными самостоятельно. В этом случае пациент перед применением препарата должен быть обучен врачом технике выполнения п/к инъекций. В любом случае первое самостоятельное применение препарата больным должно проводиться в присутствии врача.

В случае появления первых признаков нежелательных явлений пациент должен без промедления информировать лечащего врача.

Передозировка

Симптомы: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.

Лечение: введение специфического антидота — натрия фолината или кальция фолината (по возможности немедленно) — для нейтрализации токсического действия метотрексата.

При случайной передозировке — в течение первого часа после введения метотрексата должна быть введена в/в или в/м доза натрия фолината или кальция фолината, равная или превышающая дозу метотрексата. Далее, по необходимости, введение натрия фолината или кальция фолината должно быть продолжено до достижения уровня метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л.

В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

Меры предосторожности

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат должен применяться не ежедневно, а 1 раз в неделю.

За проходящими терапию препаратом Методжект® пациентами должно осуществляться надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались без промедления.

Методжект® должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии.

Ввиду возможного развития тяжелых или даже фатальных побочных реакций пациенты должны быть полностью проинформированы врачом о возможных рисках и мерах безопасности.

Применение препарата у детей до 3 лет не рекомендовано ввиду недостаточности данных об эффективности и безопасности лечения этой группы пациентов.

Пациенты детородного возраста и их партнеры должны быть надлежащим образом проинформированы о возможных рисках в отношении детородной функции и беременности, связанных с применением метотрексата.