Этапы разработки новых лекарственных препаратов. Основы разработки новых лекарственных средств

Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями - Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением М3 РФ по внедрению новых лекарственных средств.
Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная

производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная клиническая практика).
Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования - IND (Investigation New Drug).
Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.
Химический синтез лекарственных веществ Эмпирический путь: скрининг, случайные находки; Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул; Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологическое действие».
Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитической активности - на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности - по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которое используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ, screen - отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего появилась целая группа химиотерапевтических средств - сульфаниламиды.
Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, ^витамины.
Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.
Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств - фторхино- лонов с расширенным спектром противомикробного действия.
Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2-ги- стаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогиста- минные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистами - новых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70-х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н2-гистаминовых рецепторов.
Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов
Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества.
Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии)
Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.
Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов.
После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.

Просмотренно: 12173 | Добавленно: 24 марта 2013

Источниками получения лекарств могут быть:

• Продукты химического синтеза. В настоящее время большинство лекарств получают именно этим путем. Различают несколько путей изыскания лекарств среди продуктов химического синтеза:
• Фармакологический скрининг (англ. to screen - просеивать). Метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений синтезированных химиками по специальному заказу. Впервые фармакологический скрининг применил немецкий ученый Домагк, который работал в химическом концерне IG-FI и проводил поиск антимикробных средств среди соединений, синтезированных для крашения тканей. У одного из этих красителей - красного стрептоцида и было обнаружено противомикробное действие. Так были открыты сульфаниламидные средства. Проведение скрининга - чрезвычайно трудоемкий и затратный процесс: для обнаружения одного лекарственного средства исследователю приходится тестировать несколько сотен или тысяч соединений. Так, Пауль Эрлих, при поиске противосифилитических средств изучил около 1000 органических соединений мышьяка и висмута и только 606-й препарат - сальварсан, оказался достаточно эффективным. В настоящее время, для проведения скрининга необходимо синтезировать не менее 10.000 исходных соединений, чтобы с большей долей уверенности полагать, что среди них имеется одно (!) потенциально эффективное лекарственное средство.
• Молекулярное конструирование лекарств. Создание сканнирующей томографии и рентгенструктурного анализа, развитие компьтерных технологий позволили получать трехмерные изображения активных центров рецепторов и ферментов и подбирать к ним молекулы, конфигурация которых точно соответствует их форме. Молеуклярное конструирование не требует синтеза тысяч соединений и их тестирования. Исследователь сразу создает несколько молекул идеально подходящих к биологическому субстрату. Однако, по своей экономической стоимости данный метод не уступает скринингу. Методом молекулярного конструирования были получены ингибиторы нейраминидазы - новая группа противовирусных препаратов.
• Воспроизведение биогенных веществ. Таким образом были получены медиаторные средства - адреналин, норадреналин, простагландины; средства с активностью гормонов гипофиза (окситоцин, вазопрессин), щитовидной железы, надпочечников.
• Целенаправленная модификация молекул с уже известной активностью. Так, например, было установлено, что введение атомов фтора в молекулы лекарств, как правило повышает их активность. Путем фторирования кортизола были созданы мощные глюкокортикоидные препараты, при фторировании хинолонов были получены наиболее активные противомикробные средства - фторхинолоны.
• Синтез фармакологически активных метаболитов. При изучении метаболизма транквилизатора диазепама было установлено, что в печени из него образуется вещество с транквилизирующей активностью - оксазепам. В настоящее время оксазепам синтезируется и выпускается как отдельное лекарственное средство.
• Случайные находки («серендипитный» метод). Метод получил свое название по сказке Горация Уолпола «Три принцессы Серендипи». Эти сестры часто совершали удачные открытия и находили решения проблем сами специально не желая того. Примером «серендипитного» получения лекарства является создание пенициллина, которое произошло во многом благодаря тому, что A. Fleming случайно обратил внимание на то, что в заплесневелой чашке, забытой в термостате на Рождество, погибли микроорганизмы. Иногда случайные открытия совершаются в результате ошибки. Так например, ошибочно полагая, что противосудорожное действие фенитоина связано с тем, что он является антагонистом фолиевой кислоты, сотрудники концерна Glaxo Wellcome синтезировали ламотриджин - новое противосудорожное средство. Однако, оказалось что, во-первых, действие фенитоина не связано с фолиевой кислотой, а во-вторых, сам ламотриджин не вмешивается в обмен фолатов.
• Компоненты растительного сырья. Многие растения содержат вещества, обладающие полезными фармакологическими свойствами, причем до настоящего времени продолжается открытие все новых и новых соединений. Широко известными примерами лекарственных средств, полученных из лекарственного растительного сырья являются морфин, выделенный из опийного мака (Papaver somniferum ), атропин, полученный из красавки (Atropa belladonna ).
• Ткани животных. Из тканей животных получают некоторые гормональные препараты - инсулин из тканей поджелудочной железы свиней, эстрогены из мочи жеребцов, ФСГ из мочи женщин.
• Продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Ряд антибиотиков, средства для лечения атеросклероза из группы статинов получают из культуральной жидкости различных грибков и бактерий.
• Минеральное сырье. Из попутных продуктов нефтеперегонки получают вазелин, используемый в качестве мазевой основы.

Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны - его безопасность. Внедрение лекарственных средств делят на ряд этапов (см. таблицу 1).

На схеме 2 показаны основные этапы движения лекарства в процессе его разработки и изучения. После завершения III фазы клинических испытаний документация вновь поступает в Фармакологический комитет (объем полного досье может составлять до 1 млн. страниц) и в течение 1-2 лет регистрируется в Государственном реестре лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Только после этого фармакологический концерн имеет право начать промышленный выпуск лекарственного средства и его распространение через аптечную сеть.
Таблица 1. Краткая характеристика основных этапов при разработке новых лекарств.

Этап	Краткая характеристика
Доклинические испытания (»4 года) После завершения материалы передаются для экспертизы в Фармакологический комитет, который санкционирует проведение клинических испытаний.	Исследование in vitro и создание лекарственной субстанции; Исследования на животных (не менее чем на 2 видах, один из которых - не грызуны). Программа исследований: Фармакологический профиль лекарства (механизм действия, фармакологические эффекты и их селективность); Острая и хроническая токсичность лекарства; Тератогенное действие (ненаследуемые дефекты в потомстве); Мутагенное действие (наследуемые дефекты в потомстве); Канцерогенное действие (опухолевая трансформация клетки).
Клинические испытания (»8-9 лет) Включают 3 фазы. Экспертиза документации Фармакологическим комитетом проводится после завершения каждой фазы. Лекарство может быть отозвано на любом этапе.	ФАЗА I. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО БЕЗОПАСНЫМ? Исследуют фармакокинетику и зависимость эффекта лекарства от его дозы на небольшом числе (20-50 человек) здоровых добровольцев. ФАЗА II. ОКАЗЫВАЕТ ЛИ ВЕЩЕСТВО ДЕЙСТВИЕ В ОРГАНИЗМЕ ПАЦИЕНТА? Выполняют на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые нежелательные эффекты. ФАЗА III. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО ЭФФЕКТИВНЫМ? Выполняют на большом числе пациентов (не менее 1.000-5.000 человек). Определяют степень выраженности эффекта, уточняют нежелательные эффекты.

Схема 2. Основные этапы исследования и внедрения лекарства в медицинскую практику.
Однако, параллельно с продажей лекарства фармацевтический концерн организует IV фазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы - выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. Например, после того как новый фторхинолон третьего поколения грепафлоксацин успешно прошел все этапы испытаний и поступил в продажу фирма-производитель отозвала лекарство менее чем через год. В ходе постмаркетинговых исследований было обнаружено, что грепафлоксацин может быть причиной летальных аритмий.
При организации и проведении клинических испытаний должны выполняться следующие требования:

• Исследование должно быть контролируемым - т.е. параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, должна быть набрана группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. В зависимости от вида контроля различают:
• Простое слепое исследование: пациент не знает, что он принимает - новое лекарство или контрольный препарат (плацебо).
• Двойное слепое исследование: и пациент, и врач, который выдает препараты и оценивает их эффект не знают, что получает пациент - новое лекарство или контрольный препарат. Информацией об этом обладает только руководитель исследования.
• Тройное слепое исследование: ни пациент, ни врач и руководитель исследования не знают, какая группа получает лечение новым лекарство, а какая контрольными средствами. Информация об этом находится у независимого наблюдателя.
• Исследование должно быть рандомизированным - т.е. однородная группа пациентов должна быть случайным образом разделена на экспериментальную и контрольную группу.
• Исследование должно быть организовано с соблюдением всех этических норм и принципов, которые изложены в Хельсинской декларации.

Создание лекарственных препаратов - длительный процесс, включающий несколько основных этапов - от прогнозирования до реализации в аптеке.

Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями, Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарственных средств.

Разработка нового ЛВ включает следующие стадии:

• 1) Замысел создания нового ЛВ. Возникает обычно в результате совместной работы ученых двух специальностей: фармакологов и химиков-синтетиков. Уже на этой стадии осуществляется предварительный отбор синтезированных соединений, которые, по мнению специалистов, могут быть потенциально биологически активными веществами.
• 2) Синтез предварительно отобранных структур. На этой стадии так же осуществляется отбор, в результате которого вещества и т.д., не подвергаются дальнейшему исследованию.
• 3) Фармакологический скрининг и доклинические испытания. Основной этап, во время которого отсеиваются неперспективные вещества, синтезированные на предыдущем этапе.
• 4) Клиническая проверка. Ее выполняют только для перспективных БАВ, которые прошли все этапы фармакологического скрининга.
• 5) Разработка технологии производства нового ЛВ и более рациональной ЛФ.
• 6) Подготовка нормативной документации, включающей способы контроля качества как самого ЛВ, так и его ЛФ.
• 7) Внедрение ЛВ в промышленное производство и отработка всех стадийного получения в заводских условиях.

Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.

• - Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;
• - Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул;
• - Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура фармакологическое действие».

Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитической активности - на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ. screen - отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего появилась целая группа химиотерапевтических средств сульфаниламиды.

Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ.

Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины.

Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.

Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств фторхинолонов с расширенным спектром противомикробного действия.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогистаминные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистаминовых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н2 гистаминовых рецепторов. Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов

Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии). Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.

Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.

Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов. После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.

Различные ЛС имеют разные сроки годности. Срок годности - это период, в течение которого лекарственное средство должно полностью удовлетворять всем требованиям соответствующего Государственного стандарта качества. Стабильность (устойчивость) лекарственного вещества (ЛВ) и его качество тесно связаны между собой. Критерием стабильности служит сохранение качества ЛВ. Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в ЛС подтверждает его нестабильность. Этот процесс характеризуется константой скорости разложения ЛВ. Уменьшение количественного содержания не должно сопровождаться образованием токсичных продуктов или изменением физико-химических свойств ЛВ. Как правило, уменьшение количества ЛВ на 10% не должно происходить в течение 3-4 лет в готовых лекарственных формах и в течение 3 месяцев в ЛС, приготавливаемых в условиях аптеки.

Под сроком годности ЛС понимают период времени, в течение которого они должны полностью сохранять свою терапевтическую активность, безвредность и по уровню качественных и количественных характеристик соответствовать требованиям ГФ или ФС, в соответствии с которыми были выпущены и хранились в условиях, предусмотренных указанными статьями.

По истечении срока годности ЛС не может быть использовано без пере контроля качества и соответствующего изменение установленного срока годности.

Процессы, происходящие при хранении ЛС, могут привести к изменению их химического состава или физических свойств (образованию осадка, изменению окраски или агрегатного состояния). Эти процессы приводят к постепенной потере фармакологической активности или к образованию примесей, изменяющих направленность фармакологического действия.

Срок годности ЛС зависит от протекающих в них физических, химических и биологических процессов. На эти процессы большое влияние оказывает температура, влажность, свет, рН среды, состав воздуха и другие факторы.

К физическим процессам, происходящим во время хранения ЛС, относятся: поглощение и потеря воды; изменение фазового состояния, например плавление, испарение или сублимация, расслаивание, укрупнение частиц дисперсной фазы и др. Так, при хранении легколетучих веществ (раствор аммиака, бромкамфара, йод, йодоформ, эфирные масла) может изменяться содержание ЛВ в лекарственной форме.

Химические процессы протекают в виде реакций гидролиза, окисления-восстановления, рацемизации, образования высокомолекулярных соединений. Биологические процессы вызывают изменения в лекарствах под влиянием жизнедеятельности микроорганизмов, что приводит к снижению стабильности ЛС и инфицированию человека.

Лекарства чаще всего загрязняются сапрофитами, широко распространенными в окружающей среде. Сапрофиты способны разлагать органические вещества: белки, липиды, углеводы. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают алкалоиды, антипирин, гликозиды, глюкозу, различные витамины.

Срок годности ЛС может резко снижаться из-за низкого качества упаковки. Например, при хранении растворов для инъекций во флаконах или ампулах из некачественного стекла происходит переход силиката натрия и калия из стекла в раствор. Это приводит к увеличению значения рН среды и образованию так называемых «блесток» (частичек разрушенного стекла). При повышении рН соли алкалоидов и синтетических азотсодержащих оснований разлагаются со снижением или потерей лечебного действия и образованием токсических продуктов. Щелочные растворы катализируют процессы окисления аскорбиновой кислоты, аминазина, эрготала, викасола, витаминов, антибиотиков, гликозидов. Кроме того, щелочность стекла также способствует развитию микрофлоры.

Срок годности ЛС может быть увеличен стабилизацией.

Используют два метода стабилизации лекарств - физический и химический.

Методы физической стабилизации, как правило, основаны на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды. В последние годы предложен ряд физических приемов повышения стойкости лекарств в процессе их приготовления и при хранении. Например, используется сублимационная сушка термолабильных веществ. Так, водный раствор бензилпенициллина сохраняет свою активность 1 - 2 сут, в то время как обезвоженный препарат активен в течение 2 - 3 лет. Ампулирование растворов можно осуществлять в токе инертных газов. Возможно нанесение защитных покрытий на твердые гетерогенные системы (таблетки, драже, гранулы), а также микрокапсулирование.

Однако методы физической стабилизации не всегда эффективны. Поэтому чаще используют методы химической стабилизации, основанные на введении в лекарства особых вспомогательных веществ - стабилизаторов. Стабилизаторы обеспечивают стабильность физико-химических, микробиологических свойств, биологической активности ЛС на протяжении определенного срока их хранения. Химическая стабилизация имеет особое значение для лекарств, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. Таким образом, стабилизация лекарств - комплексная проблема, включающая изучение устойчивости лекарств в виде истинных растворов или дисперсных систем к химическим превращениям и микробной контаминации.

Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны – его безопасность.

Изучение лекарственного средства делится на два этапа: доклинический и клинический.

На доклиническом этапе происходит создание субстанции лекарственного вещества и испытание лекарственного препарата на животных с целью определения фармакологического профиля лекарства, определения острой и хронической токсичности, тератогенного (ненаследуемые дефекты в потомстве), мутагенного (наследуемые дефекты в потомстве) и канцерогенного действия (опухолевая трансформация клетки). Клинические испытания проводятся на добровольцах и делятся на три фазы. Первая фаза проводится на небольшом количестве здоровых людей и служит для определения безопасности препарата. Вторая фаза проводится на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые нежелательные эффекты. Третья фаза выполняется на большом числе пациентов (не менее 1.000-5.000 человек). Определяют степень выраженности терапевтического эффекта, уточняют нежелательные эффекты. При исследовании параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, набирается группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. При этом принимает ли пациент контрольный препарат или новое лекарство может не знать не только сам пациент, но и врач и даже руководитель исследования. Параллельно с началом продаж нового лекарства фармацевтический концерн организует четвертую фазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы – выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. В целом процесс разработки нового лекарства занимает от 5 до 15 лет.

При проведении клинических испытаний возросли интенсивность общения и кооперация специалистов в области фундаментальной и клинической фармакологии, токсикологии, клинической медицины, генетики, молекулярной биологии, химии и биотехнологии.

Фармакокинетические и фармакодинамические параметры стали определять как на этапе доклинических фармакологических и токсикологических исследований, так и на стадии клинических испытаний. Выбор доз стал базироваться на оценке концентраций лекарственных средств и их метаболитов в организме. В арсенал токсикологии вошли исследования in vitro и эксперименты на трансгенных животных, позволившие приблизить модели заболеваний к реально существующим болезням человека.

В развитие фармакологии большой вклад внесли отечественные ученые. Иван Петрович Павлов (1849 - 1936) руководил экспериментальной лабораторией в клинике С. П. Боткина (1879 - 1890), заведовал кафедрой фармакологии в Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга (1890 -1895). До этого, в 1890 г., он был избран заведующим кафедрой фармакологии в Императорском Томском университете. Деятельность И. П. Павлова как фармаколога отличалась широким научным размахом, блестящей постановкой экспериментов и глубоким физиологическим анализом

фармакологических данных. Физиологические методы, созданные И. П. Павловым, позволили исследовать лечебное действие сердечных гликозидов (ландыш, горицвет, морозник) на сердце и кровообращение, установить механизм жаропонижающего эффекта антипирина, изучить влияние алкалоидов (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), кислот, щелочей и горечей на пищеварение.

Гениальным завершением научного творчества И. П. Павлова стали работы по физиологии и фармакологии высшей нервной деятельности. С помощью метода условных рефлексов впервые был открыт механизм действия на ЦНС спирта этилового, бромидов, кофеина. В 1904 г. исследования И.П. Павлова были удостоены Нобелевской премии.

Николай Павлович Кравков (1865 - 1924) - общепризнанный основоположник современного этапа развития отечественной фармакологии, создатель большой научной школы, руководитель кафедры в Военно-медицинской академии (1899 - 1924). Он открыл новое экспериментально-патологическое направление в фармакологии, внедрил в экспериментальную практику метод изолированных органов, предложил и совместно с хирургом С. П. Федоровым осуществил в клинике внутривенный наркоз гедоналом. Н. П. Кравков является основателем отечественной промышленной токсикологии, эволюционной и сравнительной фармакологии, впервые изучал действие лекарственных средств на эндокринную систему. Двухтомное руководство Н. П. Кравкова "Основы фармакологии" издавалось 14 раз. В память о выдающемся ученом учреждены премия и медаль за работы, которые внесли значительный вклад в развитие фармакологии.

Ученики Н. П. Кравкова Сергей Викторович Аничков (1892 - 1981) и Василий Васильевич Закусов (1903-1986) провели фундаментальные исследования синаптотропных средств и препаратов, регулирующих функции ЦНС.

Прогрессивные направления в фармакологии создали М. П. Николаев (исследовал действие лекарственных средств при заболеваниях сердечно-сосудистой системы), В. И. Скворцов (изучал фармакологию синаптотропных и снотворных средств), Н. В. Вершинин (предложил для медицинской практики препараты сибирских лекарственных растений и полусинтетическую левовращающую камфору), А. И. Черкес (автор фундаментальных работ по токсикологии и биохимической фармакологии сердечных гликозидов), Н. В. Лазарев (разработал модели заболеваний для оценки действия лекарственных средств, крупный специалист в области промышленной токсикологии), А. В. Вальдман (создатель эффективных психотропных препаратов), М. Д. Машковский (создатель оригинальных антидепрессантов, автор популярного руководства по фармакотерапии для врачей), Е. М. Думенова (создала эффективные средства для лечения эпилепсии), А. С. Саратиков (предложил для клиники препараты камфоры, психостимуляторы-адаптогены, гепатотропные средства, индукторы интерферона).

Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых, более активных и безопасных препаратов. Путь их от химического соединения до лекарственного средства представлен на схеме.

Последовательность создания и внедрения лекарственных средств. Примечание. МЗ РФ - Министерство здравоохранения РФ

В последнее время в получении новых лекарственных средств все большее значение приобретают фундаментальные исследования. Они касаются не только химических (теоретической химии, физической химии и др.), но и сугубо биологических проблем. Успехи молекулярной биологии, молекулярной генетики, молекулярной фармакологии стали существенным образом сказываться на таком прикладном аспекте фармакологии, как создание новых препаратов. Действительно, открытие многих эндогенных лигандов, вторичных передатчиков, пресинаптических рецепторов, нейромодуляторов, выделение отдельных рецепторов, разработка методов исследования функции ионных каналов и связывания веществ с рецепторами, успехи генной инженерии и т. п. - все это сыграло решающую роль в определении наиболее перспективных направлений конструирования новых лекарственных средств.

Большая значимость фармакодинамических исследований для решения прикладных задач современной фармакологии очевидна. Так, открытие механизма действия нестероидных противовоспалительных средств принципиально изменило пути поиска и оценки таких препаратов. Новое направление в фармакологии связано с выделением, широким исследованием и внедрением в медицинскую практику простагландинов. Открытие системы простациклин - тромбоксан явилось серьезной научной основой для целенаправленного поиска и практического применения антиагрегантов. Выделение энкефалинов и эндорфинов стимулировало исследования по синтезу и изучению опиоидных пептидов с разным спектром рецепторного действия. Установление роли протонового насоса в секреции хлористоводородной кислоты желудка привело к созданию неизвестных ранее препаратов - ингибиторов протонового насоса. Открытие эндотелиального релаксирующего фактора (NO) позволило объяснить механизм сосудорасширяющего действия м-холиномиметиков. Эти работы способствовали также выяснению механизма вазодилатирующего эффекта нитроглицерина и натрия нитропруссида, что важно для дальнейших поисков новых физиологически активных соединений. Исследование механизмов фибринолиза позволило создать ценный избирательно действующий фибринолитик - тканевый активатор профибринолизина. Таких примеров можно привести много.

Создание лекарственных средств обычно начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое содружество которых является основой для «конструирования» новых препаратов.

Направления поиска новых лекарственных средств

I. Химический синтез препаратов

А. Направленный синтез :

1) воспроизведение биогенных веществ;

2) создание антиметаболитов;

3) модификация молекул соединений с известной биологической активностью;

4) изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное средство;

5) сочетание фрагментов структур двух соединений с необходимыми свойствами;

6) синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (пролекарства; средства, влияющие на механизмы биотрансформации веществ).

Б. Эмпирический путь :

1) случайные находки;

2) скрининг.

II. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ :

1) животного происхождения;

2) растительного происхождения;

3) из минералов.

III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия)

Как уже отмечалось, в настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством химического синтеза. Один из важных путей направленного синтеза заключается в воспроизведении биогенных веществ, образующихся в живых организмах. Так, например, были синтезированы адреналин, норадреналин, Y-аминомасляная кислота, простагландины, ряд гормонов и другие физиологически активные соединения.

Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов) также привел к получению новых лекарственных средств. Принцип создания антиметаболитов заключается в синтезе структурных аналогов естественных метаболитов, оказывающих противоположное метаболитам действие. Например, антибактериальные средства сульфаниламиды сходны по строению с парааминобензойной кислотой (см. ниже), необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов, и являются ее антиметаболитами. Изменяя структуру фрагментов молекулы ацетилхолина, также можно получить его антагонисты. Ниже

Приведено строение ацетилхолина и его антагониста - ганглиоблокатора гигрония. В обоих случаях имеется явная структурная аналогия в каждой из пар соединений.

Один из наиболее распространенных путей изыскания новых лекарственных средств - химическая модификация соединений с известной биологической активностью. Главная задача таких исследований заключается в создании новых препаратов (более активных, менее токсичных), выгодно отличающихся от уже известных. Исходными соединениями могут служить естественные вещества растительного и животного происхождения, а также синтетические вещества. Так, на основе гидрокортизона, продуцируемого корой надпочечника, синтезированы многие значительно более активные глюкокортикоиды, в меньшей степени влияющие на водно-солевой обмен, чем их прототип. Известны сотни синтезированных сульфаниламидов, барбитуратов и других соединений, из которых лишь отдельные вещества, структура которых обеспечивает необходимые фармакотерапевтические свойства, внедрены в медицинскую практику. Подобные исследования рядов соединений направлены также на решение одной из основных проблем фармакологии - выяснение зависимости между химическим строением веществ, их физикохимическими свойствами и биологической активностью. Установление таких закономерностей позволяет проводить синтез препаратов более целенаправленно. При этом важно выяснить, какие химические группировки и особенности структуры определяют основные эффекты действия исследуемых веществ.

В последние годы наметились новые подходы к созданию лекарственных препаратов. За основу берется не биологически активное вещество, как это делалось ранее, а субстрат, с которым оно взаимодействует (рецептор, фермент и т. п.). Для таких исследований необходимы максимально подробные данные о трехмерной структуре тех макромолекул, которые являются основной «мишенью» для препарата. В настоящее время имеется банк таких данных, включающих значительное число ферментов и нуклеиновых кислот. Прогрессу в этом направлении способствовал ряд факторов. Прежде всего был усовершенствован рентгеноструктурный анализ, а также разработана спектроскопия, основанная на ядерномагнитном резонансе. Последний метод открыл принципиально новые возможности, так как позволил устанавливать трехмерную структуру веществ в растворе, т. е. в некристаллическом состоянии. Существенным моментом явилось и то, что с помощью генной инженерии удалось получить достаточное количество субстратов для подробного химического и физикохимического исследования.

Используя имеющиеся данные о свойствах многих макромолекул, удается с помощью компьютеров моделировать их структуру. Это дает четкое представление о геометрии не только всей молекулы, но и ее активных центров, взаимодействующих с лигандами. Исследуются особенности топографии поверхности

Открытие новых препаратов на примере тубокурарина

Рис. I.8. (I-IV) Получение препаратов из растительного сырья и создание их синтетических заменителей (на примере курареподобных средств). А, б - растения, из которых получают кураре; в - высушенные тыквенные горшочки с кураре и орудия охоты индейцев; г - охота с помощью кураре. В длинные трубки (духовые ружья) индейцы помещали маленькие легкие стрелы с остриями, смазанными кураре; энергичным выдохом охотник посылал стрелу в цель; из места попадания стрелы кураре всасывалось, наступал паралич мышц, и животное становилось добычей охотников.

I. Первоначально из ряда растений Южной Америки индейцами был выделен стрельный яд - кураре, вызывающий паралич скелетных мышц.

II. В 1935 г. было установлено химическое строение одного из основных алкалоидов кураре - тубокурарина.

III. В медицине очищенное кураре, содержащее смесь алкалоидов (препараты курарин, интокострин), начали применять с 1942 г. Затем стали использовать раствор алкалоида тубокурарина хлорида (лекарственный препарат известен также под названием «тубарин»). Тубокурарина хлорид применяют для расслабления скелетных мышц при проведении хирургических операций.

IV. В дальнейшем были получены многие синтетические курареподобные средства. При их создании исходили из структуры тубокурарина хлорида, имеющего 2 катионных центра (N+-N+), расположенных на определенном расстоянии друг от друга cубстрата, характер его структурных элементов и возможные виды межатомного взаимодействия с эндогенными веществами или ксенобиотиками. С другой стороны, компьютерное моделирование молекул, использование графических систем и соответствующих статистических методов позволяют составить достаточно полное представление о трехмерной структуре фармакологических веществ и распределении их электронных полей. Такая суммарная информация о физиологически активных веществах и субстрате должна способствовать эффективному конструированию потенциальных лигандов с высокими комплементарностью и аффинитетом. До сих пор о таких возможностях можно было только мечтать, сейчас это становится реальностью.

Новые направления поиска лекарственных препаратов

Генная инженерия открывает дополнительные возможности исследования значимости отдельных компонентов рецептора для их специфического связывания с агонистами или антагонистами. Этими методами удается создавать комплексы с отдельными субъединицами рецепторов, субстраты без предполагаемых мест связывания лигандов, белковые структуры с нарушенным составом или последовательностью аминокислот и т. д.

Не приходится сомневаться в том, что мы находимся на пороге принципиальных изменений в тактике создания новых препаратов.

Привлекает внимание возможность создания новых препаратов на основе изучения их химических превращений в организме. Эти исследования развиваются в двух направлениях.

Первое направление связано с созданием пролекарств . Они представляют собой либо комплексы «вещество-носитель-активное вещество», либо являются биопрекурзорами.

При создании комплексов «вещество-носитель-активное вещество» чаще всего имеется в виду направленный транспорт. «Вещество-носитель» обычно соединяется с активным веществом за счет ковалентных связей. Высвобождается активное соединение под влиянием соответствующих ферментов на месте действия вещества. Желательно, чтобы носитель распознавался клеткой-«мишенью». В этом случае можно добиться значительной избирательности действия.

Функцию носителей могут выполнять белки, пептиды и другие соединения. Так, например, можно получить моноклональные антитела к специфическим антигенам эпителия молочных желез. Такие антитела-носители в комплексе с противобластомными средствами, очевидно, могут быть испытаны при лечении диссеминированного рака молочной железы. Из пептидных гормонов в качестве носителя представляет интерес бета-меланотропин, который распознается злокачественными клетками меланомы. Гликопротеины могут довольно избирательно взаимодействовать с гепатоцитами и некоторыми клетками гепатомы.

Избирательное расширение почечных сосудов наблюдается при использовании Y-глутамил-ДОФА, который подвергается в почках метаболическим превращениям, приводящим к высвобождению дофамина.

Иногда «вещества-носители» используют для транспорта препаратов через биологические мембраны. Так, известно, что ампициллин плохо всасывается из кишечника (около 40%). Его эстерифицированное липофильное пролекарство - бакампициллин - абсорбируется из пищеварительного тракта на 98-99%. Сам бакампициллин неактивен; противомикробная активность проявляется только при отщеплении эстеразами в сыворотке крови ампициллина.

Для облегчения прохождения через биологические барьеры обычно используют липофильные соединения. Помимо уже приведенного примера, можно назвать цетиловый эфир Y-аминомасляная кислота (ГАМК), который в отличие от ГАМК легко проникает в ткани мозга. Хорошо проходит через роговую оболочку глаза фармакологически инертный дипивалиновый эфир адреналина. В тканях глаза он подвергается энзиматическому гидролизу, что приводит к локальному образованию адреналина. В связи с этим дипивалиновый эфир адреналина, названный дипивефрином, оказался эффективным при лечении глаукомы.

Другая разновидность пролекарств получила название биопрекурзоров (или метаболических прекурзоров). В отличие от комплекса «вещество-носитель - активное вещество», основанного на временной связи обоих компонентов, биопрекурзор представляет собой новое химическое вещество. В организме из него образуется другое соединение - метаболит, который и является активным веществом. Примеры образования в организме активных метаболитов хорошо известны (пронтозил-сульфаниламид, имипрамин-дезметилимипрамин, L-ДОФА-дофамин и др.). По этому же принципу был синтезирован про-2-РАМ, который в отличие от 2-РАМ хорошо проникает в ЦНС, где высвобождается активный реактиватор ацетилхолинэстеразы 2-РАМ.

Помимо повышения селективности действия, увеличения липофильности и соответственно биодоступности, пролекарства могут быть использованы для создания водорастворимых препаратов (для парентерального введения), а также для устранения нежелательных органолептических и физико-химических свойств.

Второе направление, основанное на исследовании биотрансформации веществ , предусматривает изучение механизмов их химических превращений. Знание ферментативных процессов, обеспечивающих метаболизм веществ, позволяет создавать препараты, которые изменяют активность ферментов. Так, например, синтезированы ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин и другие антихолинэстеразные средства), которые усиливают и пролонгируют действие естественного медиатора ацетилхолина. Получены также ингибиторы фермента МАО, участвующей в инактивации норадреналина, дофамина, серотонина (к ним относятся антидепрессант ниаламид и др.). Известны вещества, которые индуцируют (усиливают) синтез ферментов, участвующих в процессах детоксикации химических соединений (например, фенобарбитал).

Помимо направленного синтеза, до сих пор сохраняет определенное значение эмпирический путь получения лекарственных средств. Ряд препаратов был введен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так, снижение уровня сахара крови, обнаруженное при использовании сульфаниламидов, привело к синтезу их производных с выраженными гипогликемическими свойствами. Сейчас они широко применяются при лечении сахарного диабета (бутамид и аналогичные ему препараты). Действие тетурама (антабуса), используемого при лечении алкоголизма, также было обнаружено случайно в связи с его применением в промышленном производстве при изготовлении резины.

Одной из разновидностей эмпирического поиска является скрининг. В этом случае любые химические соединения, которые могут быть предназначены и для немедицинских целей, проверяют на биологическую активность с использованием разнообразных методик. Скрининг - весьма трудоемкий и малоэффективный путь эмпирического поиска лекарственных веществ. Однако иногда он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать.

В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья (растительного, животного происхождения и из минералов. Таким путем получены многие широко применяемые медикаменты не только в виде более или менее очищенных препаратов (галеновы, новогаленовы, органопрепараты), но также в виде индивидуальных химических соединений (алкалоиды, гликозиды). Так, из опия выделяют алкалоиды морфин, кодеин, папаверин, из раувольфии змеевидной - резерпин, из наперстянки - сердечные гликозиды дигитоксин, дигоксин, из ряда эндокринных желез - гормоны.

Препараты природного происхождения

Препарат	Основное медицинское применение	Источник получения
Пилокарпин	Для снижения внутриглазного давления при глаукоме	Растения
Атропин	Спазмолитик, мидриатик
Морфин	Анальгетик
Кодеин	Противокашлевое средство
Дигоксин	Кардиотоник
Хинин	Противомалярийное средство
Винкристин	Противоопухолевое средство
Пенициллин	Антибиотик	Микроорганизмы,
Тетрациклин	Антибиотик
Ловастатин	Гиполипидемическое средство
Циклоспорин А	Иммунодепрессант
Актиномицин	Противоопухолевое средство
Доксорубицин	Противоопухолевое средство
Инсулин	Противодиабетическое средство	Ткани животных Морские организмы
Паратиреоидин	При недостаточности паращитовидных желез
Панкреатин	Пищеварительный фермент
Цитарабин	Противолейкемическое средство

Боиотехнологии в создании новых лекарственных средств

Некоторые лекарственные вещества являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов.

Успешное развитие этого пути привело к созданию cовременной биотехнологии, заложившей основы для создания нового поколения лекарственных средств. В фармацевтической промышленности уже сейчас происходят большие изменения, а в ближайшей перспективе ожидаются радикальные перемены. Связано это с бурным развитием биотехнологии. В принципе биотехнология была известна давно. Уже в 40-е годы ХХ в. стали получать пенициллин методом ферментации из культуры определенных видов плесневого гриба пенициллиум. Эта технология была использована и при биосинтезе других антибиотиков. Однако в середине 70-х годов произошел резкий скачок в развитии биотехнологии. Это связано с двумя крупными открытиями: разработкой гибридомной технологии (клеточная инженерия) и метода рекомбинантных ДНК (генная инженерия), которые и определили прогресс современной биотехнологии.

Биотехнология - это мультидисциплина, в развитии которой большую роль играют молекулярная биология, включая молекулярную генетику, иммунология, различные области химии и ряд технических дисциплин. Основным содержанием биотехнологии является использование в промышленности биологических систем и процессов. Обычно для получения необходимых соединений используют микроорганизмы, культуры клеток, ткани растений и животных.

На основе биотехнологии удалось создать десятки новых лекарственных средств. Так, получены инсулин человека; гормон роста; интерфероны; интерлейкин-2; факторы роста, регулирующие гемопоэз - эритропоэтин, филграстим, молграмостим; антикоагулянт лепирудин (рекомбинантный вариант гирудина); фибринолитик урокиназа; тканевый активатор профибринолизина алтеплаза; противолейкемический препарат L-аспарагиназа и многие другие.

Большой интерес представляют также моноклональные антитела , которые могут быть использованы при лечении опухолей (например, препарат этой группы трастузумаб эффективен при раке молочной железы, а ритуксимаб - при лимфогранулематозе). К группе моноклональных антител относится также антиагрегант абциксимаб. Кроме того, моноклональные антитела находят применение в качестве антидотов, в частности, при интоксикации дигоксином и другими сердечными гликозидами. Один из таких антидотов выпускается под названием Digoxin immune fab (Digibind).

Совершенно очевидно, что роль и перспективы биотехнологии в отношении создания препаратов новых поколений очень велики.

Изучение лекарственных свойств

При фармакологическом исследовании потенциальных препаратов подробно изучается фармакодинамика веществ: их специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия. Важным аспектом исследования является фармакокинетика веществ: всасывание, распределение и превращение в организме, а также пути выведения. Специальное внимание уделяется побочным эффектам, токсичности при однократном и длительном применении, тератогенности, канцерогенности, мутагенности. Необходимо сравнивать новые вещества с известными препаратами тех же групп. При фармакологической оценке соединений используют разнообразные физиологические, биохимические, биофизические, морфологические и другие методы исследования.

Большое значение имеет изучение эффективности веществ при соответствующих патологических состояниях (экспериментальная фармакотерапия). Так, лечебное действие противомикробных веществ испытывают на животных, зараженных возбудителями определенных инфекций, противобластомные средства - на животных с экспериментальными и спонтанными опухолями. Кроме того, желательно располагать сведениями об особенностях действия веществ на фоне тех патологических состояний, при которых они могут быть использованы (например, при атеросклерозе, инфаркте миокарда, воспалении). Это направление, как уже отмечалось, получило название «патологической фармакологии». К сожалению, существующие экспериментальные модели редко полностью соответствуют тому, что наблюдается в клинике. Тем не менее они в какой-то мере имитируют условия, в которых назначают лекарственные средства, и тем самым приближают экспериментальную фармакологию к практической медицине.

Результаты исследования веществ, перспективных в качестве лекарственных препаратов, передают в Фармакологический комитет МЗ РФ, в который входят эксперты разных специальностей (в основном фармакологи и клиницисты). Если Фармакологический комитет считает проведенные экспериментальные исследования исчерпывающими, предлагаемое соединение передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования лекарственных веществ. Это очень важный этап, так как решающее слово в оценке новых лекарственных средств принадлежит клиницистам. Большая роль в этих исследованиях отводится клиническим фармакологам, основной задачей которых являются клиническое изучение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ, в том числе новых препаратов, и разработка на этой основе наиболее эффективных и безвредных методов их применения.

Клинические исследования новых препаратов

При клиническом испытании новых лекарственных средств следует исходить из ряда принципов (табл. I.3). Прежде всего их необходимо исследовать на значительном контингенте больных. Во многих странах этому часто предшествует испытание на здоровых (добровольцах). Очень важно, чтобы каждое новое вещество сравнивалось с хорошо известными препаратами той же группы (например, опиоидные анальгетики - с морфином, сердечные гликозиды - со строфантином и гликозидами наперстянки). Новое лекарственное средство обязательно должно отличаться от имеющихся в лучшую сторону.

Таблица I.3. Принципы клинического исследования новых лекарственных средств (их фармакотерапевтической эффективности, побочных и токсических эффектов)

При клиническом испытании веществ необходимо использовать объективные методы, позволяющие количественно оценить наблюдаемые эффекты. Комплексное исследование с использованием большого набора адекватных методик - еще одно из требований, предъявляемых к клиническим испытаниям фармакологических веществ.

В случаях, когда в эффективности веществ существенную роль может играть элемент суггестии (внушения), используют плацебо - лекарственные формы, которые по внешнему виду, запаху, вкусу и прочим свойствам имитируют принимаемый препарат, но не содержат лекарственного вещества (состоят лишь из индифферентных формообразующих веществ). При «слепом контроле» в неизвестной для больного последовательности чередуют лекарственное вещество и плацебо. Только лечащий врач знает, когда больной принимает плацебо. При «двойном слепом контроле» об этом информировано третье лицо (заведующий отделением или другой врач). Такой принцип исследования веществ позволяет особенно объективно оценить их действие, так как при ряде патологических состояний (например, при некоторых болях) плацебо может давать положительный эффект у значительной части больных.

Достоверность данных, полученных разными методами, должна быть подтверждена статистически.

Важным элементом клинического исследования новых препаратов является соблюдение этических принципов. Например, необходимо согласие пациентов на включение их в определенную программу изучения нового лекарственного средства. Нельзя проводить испытания на детях, беременных женщинах, пациентах с психическими заболеваниями. Применение плацебо исключено, если заболевание угрожает жизни. Однако решать эти вопросы не всегда просто, так как в интересах больных иногда приходится идти на определенный риск. Для решения этих задач существуют специальные этические комитеты, которые рассматривают соответствующие аспекты при проведении испытаний новых лекарственных средств.

Фазы клинических испытаний новых препаратов

В большинстве стран клиническое испытание новых лекарственных веществ обычно проходит 4 фазы.

1- я фаза . Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желаемый эффект. Целесообразны также фармакокинетические исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их «полужизни», метаболизма. Рекомендуется, чтобы такие исследования выполняли клинические фармакологи.

2- я фаза . Проводится на небольшом количестве больных (обычно до 100-200) с заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально исследуются фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ, регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомендуется проводить в специализированных клинических центрах.

3-я фаза . Клиническое (рандомизированное контролируемое) испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч). Подробно изучаются эффективность (включая «двойной слепой контроль») и безопасность веществ. Специальное внимание обращают на побочные эффекты, в том числе аллергические реакции, и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Если результаты проведенного исследования положительные, материалы представляются в официальную организацию, которая дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата для практического применения. В нашей стране это Фармакологический комитет МЗ РФ, решения которого утверждаются министром здравоохранения.

4-я фаза . Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных. Наиболее важны данные о побочных эффектах и токсичности, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблюдения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения. Полученные данные оформляются в виде специального отчета, который направляется в ту организацию, которая давала разрешение на выпуск препарата. Эти сведения важны для дальнейшей судьбы препарата (его применения в широкой медицинской практике).

Смысл последовательного проведения испытаний от 1-й к 4-й фазе заключается в постепенном расширении объема исследований, что позволяет уменьшить риск возможного отрицательного воздействия препарата на больного и более тщательно определить показания и противопоказания к его применению.

В ряде случаев для получения более исчерпывающей информации о новом препарате прибегают к многоцентровым международным исследованиям.

Качество препаратов, выпускаемых химико-фармацевтической промышленностью, обычно оценивают с помощью химических и физико-химических методов, указанных в Государственной фармакопее. В отдельных случаях, если строение действующих веществ неизвестно или химические методики недостаточно чувствительны, прибегают к биологической стандартизации. Имеется в виду определение активности лекарственных средств на биологических объектах (по наиболее типичным эффектам). Таким путем оценивают препараты ряда гормонов, сердечных гликозидов и др. Выражается активность в условных единицах действия (ЕД). Для сравнения используют стандарт, имеющий постоянную активность. Методы биологической стандартизации и вещества, для которых они обязательны, указаны в Государственной фармакопее.