Эффекты глюкокортикостероидов при ингаляционном лечении бронхиальной астмы. Ингаляционные глюкокортикостероиды – наиболее эффективные и безопасные противовоспалительные препараты для лечения астмы

В настоящее время бронхиальная астма рассматривается как хрониче­ский воспалительный процесс в бронхах, приводящий к гиперреактивности и обструкции бронхов. В связи с этим, основным направлением в лечении бронхиальной астмы является противовоспалительная (базисная) терапия. К противовоспалительным средствам, используемым при лечении бронхи­альной астмы, относятся глюкокортикоиды (ингаляционные формы) и ста­билизаторы тучных клеток (интал, ломудал, недокромил, тайлед, дитек).

Противовоспалительная терапия с использованием ингалируемых глюкокортикоидов рекомендуется как первичная ступень терапии бронхи­альной астмы средней и тяжелой степени с добавлением при необходимо­сти Рз-адреномиметиков.

При лечении больных с легким персистирующим течением бронхи­альной астмы, в случае отсутствия эффекта от эпизодического использова­ния р-адреномиметиков, рекомендуется регулярно использовать ингаляции глюкокортикоидов.

При тяжелой кортикозависимой бронхиальной астме после достиже­ния ремиссии с помощью глюкокортикоидов, принимаемых внутрь, реко­мендуется переходить на ингаляции глюкокортикоидов с использованием больших доз (Salmeron, 1989).

Прием глюкокортикоидов в ингаляциях является важнейшей ступе­нью лечения бронхиальной астмы, так как ингалируемые глюкокортикои­ды оказывают активное местное противовоспалительное действие, при этом системные побочные эффекты практически не развиваются (Utigev, 1993).

Механизм противовоспалительного действия ингаляционных глюко­кортикоидов:

Препараты имеют высокое сродство к глюкокортикоидным рецепто­рам клеток, участвующих в воспалении, и взаимодействуют с этими рецепторами;

Образовавшийся комплекс влияет непосредственно на транскрипцию генов через взаимодействие с молекулой ДНК. При этом угнетается функция мРНК, ответственной за синтез протеинов воспаления, и образуется новая молекула мРНК, отвечающая за синтез противовос­палительных протеинов (липокортин или липомодулин, нейтральная
пептидаза и т.д.). Вновь синтезированные пептиды непосредственно угнетают фосфолипазу Аг, ответственную за продукцию противоспалительных простагландинов, лейкотриенов, фактора агрегации тромбо­цитов.

Выделяют два поколения глюкокортикоидов в ингаляциях:

Препараты I поколения: бекотид, бекломет, бекодиск;

Препараты II поколения: будезонид, флюнизолид, флютиказона дипропионат.

Ингаляционные глюкокортикоиды 1-го поколения

Беклометазона дипропионат (бекломет, бекотид) - это 9<х-хлор-16-р-метилпреднизолон-17,21-дипропионат. Препарат выпускается в следующих лекарственных формах:

Дизированный микроаэрозоль, содержащий в одной дозе 50-100 мкг;

Суспензия для использования в небулайзере (в 1 мл 50 мкг);

Дисковые формы (бекодиски по 100 и 200 мкг), ингалируемые с по­
мощью дискового ингалятора «Дискхайлер».

Беклометазона дипропионат является «пропрепаратом». Он метаболизируется в более активный метаболит беклометазона монопропионат во многих тканях, в т.ч. в легких и печени.

При вдыхании беклометазона дипропионата 30% его количества по­падает в легкие и в них метаболизируется, около 70% осаждается в полости рта, глотки, проглатывается и активируется в печени до беклометазона мо-нопропионата. При применении больших доз беклометазона возможны системные побочные эффекты.

Бекотид (бекломет) в виде аэрозолей для ингаляций предназначается для длительного регулярного применения. Препарат не применяется для купирования приступов бронхиальной астмы, терапевтическое действие его проявляется только через несколько дней после начала лечения. Больные, которым ранее назначалась системная кортикостероидная терапия, должны продолжать ее еще в течение 1 недели после начала применения бекотида, затем можно попытаться постепенно понижать его дозу.

Обычная терапевтическая доза бекотида составляет 400 мкг в день, ее следует разделить на 2-4 разовые дозы (2-4 вдоха). При тяжелом течении бронхиальной астмы можно повысить суточную дозу до 1000-1500 мкг и даже 2000 мкг. Эта доза эффективна и не вызывает системных побочных действий, не угнетает коры надпочечников. При необходимости применять большие дозы бекотида целесообразно воспользоваться препаратом беко-тид-250 (1-2 вдоха 2-3 раза в день).

Поддерживающая доза препарата составляет 200-400 мкг в сутки при двукратном применении (утром и вечером). Снижение дозы до поддержи­вающей производится постепенно (на 1 ингаляцию каждые 3-7 дней).

При лечении бекотидом (беклометом) возможно осаждение препарата на слизистой полости рта, что способствует развитию кандидомикоза и фа­рингита. Для профилактики кандидомикоза полости рта ингаляции бекоти­да производятся с использованием специального дозатора-спейсера, кото­рый надевается на ингалятор, в результате чего частицы препарата, осе­давшие в полости рта, задерживаются в камере-спейсере. После ингаляции бекотида целесообразно полоскать рот. При применении дозатора-спейсера количество препарата, достигающего легких, увеличивается.

Ингаляции бекотида могут частично заменить дозу глюкокортикоидов, принимаемых внутрь, и снизить кортикозависимость (400 мкг бекоти­да эквивалентны 6 мг преднизолона).

Бекодиск - в одной дозе содержит 100 и 200 мкг бекотида, в виде су­хого вещества ингалируется в суточной дозе 800-1200 мкг (т.е. 1-2 вдоха 4 раза в день) с помощью специального ингалятора.

Беклометазона дипропионат выпускается в виде препарата беклокорт в 2 формах: мите и форте. Беклокортмите применяется в тех же дозах, что и бекотид. Беклокорт-форте, 1 доза которого содержит 250 мкг бекломета­зона дипропионата, обладает более длительным действием, чем беклокортмите, его следует применять по 1-2 ингаляции 2-3 раза в день.

Беклометазона дипропионат выпускается также в виде препарата альдецин. Он показан для лечения больных, у которых бронхиальная астма со­четается с вазомоторным аллергическим ринитом, полипозом носа. В упа­ковке препарата имеется сменная насадка для назальных ингаляций белометазона, а также насадка для ингаляций через рот Альдецин приме­няют по 1 ингаляции (50 мкг) в каждый носовой ход 4 раза в день или че­рез оральную насадку ингалируют через рот (1-2 вдоха 4 раза в день)

Вентид - комбинированный дозированный аэрозоль, содержащий глюкокортикоид и р 2 -адреномиметик (вентолин) Ингалируется по 1-2 вдо­ха 3-4 раза в день

Ингаляционные глюкокортикоиды 2-го поколения

Ингаляционные глюкокортикоиды 2-го поколения обладают более значительным сродством к глюкокортикоидным рецепторам в бронхопульмональной системе Считается, что препараты этого поколения более эф­фективны, чем бекотид, и действуют более длительно

Будесонид (горакорт) - аэрозоль (200 доз по 160 мкг) - препарат продленного действия в капсулах, действует около 12 ч, ингалируется 2 раза по 200 мкг, при тяжелом течении бронхиальной астмы суточная доза повышается до 1600 мкг

Флунисолид (ингакорт) выпускается в виде аэрозоля для ингаляций Одна доза аэрозоля содержит 250 мкг флунисолида Начальная доза препа­рата составляет 2 вдоха утром и вечером, что соответствует 1000 мкг флу­нисолида При необходимости дозу можно увеличить до 4 ингаляций 2 раза в день (2000 мкг в сутки)

После ингаляции флунисолида только 39% введенной дозы поступает в общий кровоток При этом более 90% препарата, подвергшегося резорб­ции в легких, превращается в печени в почти неактивный метаболит - 6р-гидроксифлунисолид Его активность в 100 раз ниже активности исходного препарата

В отличие от беклометазона дипропионата, флунисолид является ис­ходно биологически активным, не подвергается метаболизму в легких, в дозе 2000 мкг в сутки не оказывает угнетающего влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочениковую ось и не имеет системных побочных эффек­тов Баллончик с флунисолидом оснащен специально разработанным спейсером, который способствует более эффективному и глубокому поступле­нию препарата в бронхи, уменьшает осаждение его в полости рта и, следо­вательно, частоту осложнений со стороны рта, глотки (кандидомикоз, ох­риплость голоса, горечь во рту, кашель)

Флютжазона пропионат (фликсомид) - выпускается в виде дозиро­ванного аэрозоля с содержанием в 1 дозе 25, 50, 125 или 250 мкг препара­та Применяются ингаляции в дозе от 100 до 1000 мкг 2 раза в день в зави­симости от тяжести состояния больного Поддерживающая доза - 100-500 мкг 2 раза в день Препарат практически не дает системных побочных яв­лений, является наиболее эффективным и безопасным ингаляционным глюкокортикоидом

Флютиказон обладает высокой местной активностью, его аффинность к глюкокортикоидным рецепторам в 18 раз превышает таковую дексаметазона и в 3 раза - будесонида

При ингалировании флютиказона 70-80% препарата проглатывается, но при этом абсорбируется не более 1% При первом прохождении через печень происходит почти полная биотрансформация препарата с образова­нием неактивного метаболита - деривата 17-карбоксиловой кислоты

Все три препарата (беклометазона дипропионат, флунисолид, флюти­казона пропионат) снижают число приступов бронхиальной астмы в днев­ное и ночное время, потребность в симпатомиметиках и частоту рециди­вов Однако названные положительные эффекты более выражены и быст­рее наступают при использовании флютиказона, при этом практически отсутствует опасность развития системных побочных действий глюкокортикоидов

При легких и среднетяжелых формах бронхиальной астмы можно ис­пользовать любые ингаляционные глюкокортикоиды в дозах 400-800 мкг/сутки При более тяжелом течении заболевания, требующем примене­ния высоких доз ингаляционных глюкокортикоидов (1500-2000 мкг/сутки и (юлее), следует предпочесть флютиказона пропионат

Побочные действия ингаляционной глюкокортикоидной терапии

1 Развитие фарингита, дисфонии вследствие атрофии мышц гортани, кандидомикоза слизистой полости рта Для профилактики этого по­бочного действия, обусловленного оседанием частиц глюкокортикоида на слизистой оболочке полости рта во время ингаляции, следует полоскать рот после ингаляции, а также пользоваться спейсером (см выше)

2 Системные побочные эффекты Развитие системных побочных явле­ний обусловлено частичным всасыванием ингалируемых глюкокор­тикоидов слизистой оболочкой бронхопульмональной системы, желудочно-кишечного тракта (часть препарата проглатывается больным) и поступлением его в кровоток

Всасывание ингалируемого глюкокортикоида через бронхопульмональную систему зависит от степени воспаления бронхов, интенсивности метаболизма глюкокортикоидов в дыхательных путях и количества препа­рата, поступающего в дыхательные пути во время ингаляции

Системные побочные явления возникают при использовании боль­ших доз ингалируемых глюкокортикоидов (более 2000 мкг бекотида в су­тки) и могут проявиться развитием кушингоидного синдрома, угнетением гипофизарно-надпочечниковой системы, снижением интенсивности про­цессов костеобразования, развитием остеопороза Обычные терапевтиче­ские дозы ингалируемых глюкокортикоидов системных побочных явлений не вызывают

Флунисолид (ингокорт) и флюказона дипропионат очень редко про­являют системные побочные действия по сравнению с бекотидом

Таким образом, применение ингаляционных форм глюкокортикоидов является современным и активным методом лечения бронхиальной астмы, позволяющим уменьшить потребность в пероральных глюкокортикоидах, а также р-адреномиметиках (Woolcock)

Целесообразно сочетать ингаляции глюкокортикоидов и бронхолитиков по схеме вначале ингаляция симпатомиметика (беротека, сальбутамола), а через 15-20 мин - ингаляция глюкокортикоида Сочетанное приме­нение ингаляционного глюкокортикоида с другим ингаляционным проти­вовоспалительным средством (интал, тайлед) позволяют у многих больных уменьшить лечебную дозу глюкокортикоидного препарата

Применение глюкокортикоидов внутрь или парентерально (системная глюкокортикоидная терапия)

Системная глюкокортикоидная терапия проводится только по стро­гим показаниям

· очень тяжелое течение бронхиальной астмы при отсутствии эффекта от всех остальных методов лечения,

Кортикозависимая бронхиальная астма (т.е. когда больной уже дли­тельно лечится глюкокортикоидами и в данный момент отменить их невозможно);

Астматический статус (глюкокортикоиды применяются парентераль­но);

Кома при бронхиальной астме (глюкокортикоиды применяются па­рентерально);

Системная глюкокортикоидная терапия обладает следующими меха­низмами действия:

Стабилизирует тучные клетки, предупреждает их дегрануляцию и вы­ход медиаторов аллергии и воспаления;

Блокируют образование IgE (реагинов);

Подавляют позднюю астматическую реакцию, что обусловлено подав­лением клеточной воспалительной реакции вследствие перераспреде­ления лимфоцитов и моноцитов, угнетением способности нейтрофилов к миграции из сосудистого русла, перераспределением эозинофилов. Поздняя астматическая реакция начинается через 3-4 ч после воз­действия аллергена, максимум ее наблюдается через 12 ч, продолжа­ется более 12 ч; она отражает механизмы прогрессирования бронхи­альной астмы. Гиперреактивность бронхов, сохраняющаяся длительно
(в течение недель и месяцев), связана с поздней астматической реак­цией;

Стабилизируют лизосомальные мембраны и уменьшают выход лизосомальных ферментов, повреждающих бронхопульмональную систему;

Подавляют сосудорасширяющее действие гистамина;

Увеличивают количество и чувствительность р-адренорецепторов бронхов к бронхорасширяющим воздействиям адреномиметиков;

Уменьшают отек слизистой оболочки бронхов; повышают активность эндогенных катехоламинов;

После проникновения в клетку глюкокортикоиды связываются со специфическими цитоплазматическими рецепторами, образуя комплекс гормон-рецептор, взаимодействующий в ядре клетки с хроматином. В ре­зультате активируется синтез белков, опосредующих эффекты глюкокортикоидов. Весь процесс занимает около 6 ч, поэтому глюкокортикоиды не купируют приступы удушья при обострении бронхиальной астмы, они дей­ствуют не ранее 6 ч после их введения

Используются 3 группы глюкокортикоидов:

Группа преднизолона: преднизолон (таблетки по 0.005 г; ампулы по 1 мл с содержанием 30 мг препарата); метилпреднизолон (метипред, урбазон - таблетки по 0.004 г);

Группа триамцинолона: триамцинолон, кенакорт, полькортолон, берликорт (таблетки по 0 004 г);

Группа дексаметазона: дексаметазон, дексон, дексазон (таблетки по

0 0005 г; ампулы для внутривенного и внутримышечного введения по

1 и 2 мл 0.4%-раствора с содержанием препарата 4 и 8 мг соответст­венно).

Для лечения больных бронхиальной астмой наиболее приемлемы препараты группы преднизолона и триамцинолона.

При очень тяжелом течении бронхиальной астмы и при отсутствии эф­фекта от остальных методов лечения рекомендуется применять препараты короткого действия (преднизолон, преднизолон, метилпреднизолон).

Методика лечения по М. Э. Гершвину (1984):

При обострении начинать с высоких доз (например, 40-80 мг предни­золона ежедневно);

После уменьшения симптомов - медленно снижать дозу (в течение 5-7 дней) до поддерживающей, например, на 50% каждый день;

Для хронического (длительного) лечения применять ежедневную дозу
преднизолона ниже 10 мг;

Принимать препарат в первой половине дня;

В начале лечения дневную дозу разделить на 2-3 приема;

Если требуется прием более 7.5 мг преднизолона в день, предпринять попытку прерывистой терапии (например, 15 мг преднизолона через день вместо ежедневного приема 7.5 мг);

Для снижения суточной пероральной дозы преднизолона можно за­менить часть принимаемого внутрь препарата ингаляцией бекотида, исходя из того, что 6 мг преднизолона равны по активности 400 мг бекотида.

В. И. Трофимов (1996) рекомендует начинать терапию таблетированными глюкокортикоидами с суточной дозы 20-40 мг преднизолона или 16-32 мг метипреда, триамцинолона. 2 /з- 3 /4 суточной дозы больной должен принимать утром после завтрака, остальную часть - после обеда (до 15.00) в соответствии с циркадными ритмами продукции глюкокортикоидов и чувствительности к ним тканей и клеток организма. После значительного улучшения состояния больного (отсутствие приступов удушья в течение 7-10 дней) можно снижать дозу глюкокортикоидов на "/ 2 таблетки в 3 дня, а при достижении дозы 10 мг/сут преднизолона или эквивалентной дозы другого препарата - на "/ 4 таблетки за 3 дня до полной отмены или сохра­нения поддерживающей дозы (обычно "/г»2 таблетки). Если больной полу­чал глюкокортикоиды длительно (более 6 месяцев), снижение дозы нужно производить более медленно: на "/V"A таблетки за 7-14 и более дней.

При необходимости длительного применения глюкокортикоидов для контроля за астмой тяжелого течения целесообразно использование аль­тернирующей схемы приема (удвоенной суточной дозы через день 1 раз в сутки утром), что позволяет уменьшить риск угнетения надпочечников и развития системных побочных эффектов. Короткий период полураспада пероральных глюкокортикоидов группы преднизолона и триамцинолона позволяет применять альтернирующую схему. Следует подчеркнуть что альтернирующая схема приема глюкокортикоидов обычно приемлема то­гда, когда с помощью ежедневного их приема уже удалось добиться улуч­шения течения астмы и снизить суточную дозу преднизолона до 5-7.5 мг/день; однако, если наступило ухудшение состояния, необходимо вер­нуться к ежедневному приему препарата. При очень тяжелом течении астмы альтернирующая схема неэффективна, приходится применять глюкокортикоиды ежедневно и даже 2 раза в день.

Согласно совместному докладу Национального института сердца, лег­ких и крови (США) и ВОЗ «Бронхиальная астма Глобальная стратегия» - короткий курс лечения пероральными глюкокортикоидами (5-7 дней) мо­жет быть использован как «максимальная терапия» для достижения кон­троля течения астмы у больного. Этот курс может применяться или в нача­ле лечения больного с неконтролируемой астмой или в течение периода, когда больной отмечает постепенное ухудшение своего состояния Побоч­ные эффекты при коротких курсах (менее 10 дней), как правило, не на­блюдаются, отменять глюкокортикоиды можно сразу после коротких кур­сов

При наличии противопоказаний к приему глюкокортикоидных пре­паратов внутрь (эрозивный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадца­типерстной кишки) можно применить кеналог-40 (препарат триамцинолона продленного действия) внутримышечно в дозе 1-2 мл (40-80 мг) 1 раз в 4 недели.

Количество инъекций на курс лечения и интервалы между инъекция­ми определяются индивидуально, однако, к сожалению, при продолжи­тельном лечении длительность эффекта уменьшается и возникает необхо­димость более частых введений.Некоторые больные, страдающие кортикозависимым вариантом бронхиальной астмы, вместо систематического перорального приема глюкокортикоидов применяют внутримышечное введе­ние кеналога 1 раз в 3-4 недели

При выраженных обострениях, тяжелых приступах бронхиальной ас­тмы, угрожающих развитием астматического состояния, нередко приходит­ся применять большие дозы глюкокортикоидов внутривенно через корот­кие интервалы времени Считается, что оптимальная концентрация глюко­кортикоидов в плазме достигается при введении гидрокортизона гемисукцината в дозе 4-8 мг/кг или преднизолона в дозе 1-2 мг/кг с интервалами 4-6 ч. Более эффективно внутривенное капельное введение глюкокорти­коидов, которое может производиться 1-4 раза в сутки в зависимости от состояния больного. Обычно курс лечения внутривенными капельными вливаниями глюкокортикоидов до достижения оптимального эффекта со­ставляет 3-7 дней, после чего глюкокортикоиды отменяют, постепенно снижая дозу на "Д начальной суточной дозы, добавляя ингаляционные глюкокортикоиды.

При глюкокортикозависимой бронхиальной астме отменить полно­стью глюкокортикоиды невозможно, достаточно активной оказывается су­точная доза преднизолона 5-10 мг.

Побочные эффекты системного лечения глюкокортикоидами:

Ожирение, преимущественно в области груди, живота, шейного отде­ла позвоночника, появление лунообразного гиперемированного лица;

Психозы, эмоциональная лабильность;

Истончение, сухость кожи, багрово-фиолетовые стрии;

Акне, гирсутизм;

Атрофия мышц;

Остеопороз, в т.ч. позвоночника (возможны переломы позвоночника);

Гиперсекреция и повышение кислотности желудочного сока, развитие
язв желудка и двенадцатиперстной кишки;

Гипергликемия (стероидный сахарный диабет);

Артериальная гипертензия;

Задержка натрия, отеки;

Задняя субкапсулярная катаракта;

Активизация туберкулезного процесса;

Угнетение функции надпочечников.

Внезапная отмена глюкокортикоидов после длительного их примене­ния, особенно в больших дозах, приводит к быстрому появлению синдрома отмены, который проявляется:

Ухудшением течения бронхиальной астмы, возобновлением приступов
удушья, возможным развитием астматического статуса;

Значительным падением артериального давления;

Резкой слабостью;

Тошнотой, рвотой;

Артралгией, миалгией;

Болями в животе;

Головной болью.

Для уменьшения развития побочных явлений глюкокортикоиднои те­рапии и для уменьшения кортикозависимости рекомендуется:

Стараться обходиться меньшими дозами препарата;

Сочетать лечение с ингаляциями интала;

Назначать короткодействующие препараты (преднизолон, урбазон, полькортолон) и не применять длительно действующие глюкокортикоиды (кеналог, дексазон и др.);

Назначать глюкокортикоид в первой половине дня, наибольшую часть суточной дозы давать утром, чтобы концентрация препарата в крови совпадала с наибольшим выбросом эндогенного кортизола;

Поддерживающую дозу препарата (1.5-2 таблетки) целесообразно да­вать прерывистым способом (т.е. удвоенную поддерживающую дозу принимать однократно утром, но через день). При таком приеме уменьшается возможность угнетения надпочечников и развития по­бочных явлений;

· для уменьшения кортикозависимости в момент снижения дозы преднизолона и перехода на поддерживающие дозы принимать этимизол по 0.1 г 3 раза в день (под контролем артериального давления), глициррам по 0.05 г 2-3 раза в день внутрь. Эти средства стимулируют надпочечники. Для уменьшения кортикозависимости можно применять также настойку диоскореи кавказской по 30 капель 3 раза в день;

Применять РДТ с сочетании с иглорефлексотерапией;

· для предупреждения или уменьшения побочных явлений пероральной глюкокортикоиднои терапии целесообразно часть дозы заменить ин­галяциями глюкокортикоидов;

· применять плазмаферез, гемосорбцию.

Одним из наиболее тяжелых осложнений системной глюкокортикоидной терапии является остеопороз. Для его профилактики и лечения при­меняются препараты, содержащие гормон С-клеток щитовидной железы кальцитонин - калъцитрин, миакалъцик. Калъцитрин назначается по 1 ЕД подкожно или внутримышечно ежедневно в течение месяца с перерывами каждый 7-й день (курс 25 инъекций) или по 3 ЕД через день (курс 15 инъ­екций). Миакальцик (кальцитонин лосося) вводится подкожно или внут­римышечно по 50 ЕД (курс 4 недели). Можно применять также миакаль­цик в виде спрея интраназально по 50 ЕД через день в течение 2 месяцев с последующим двухмесячным перерывом. Лечение препаратами кальцитонина нужно проводить в сочетании с приемом кальция глюконата внутрь по 3-4 г/сут. Препараты кальцитонина способствуют поступлению кальция в костную ткань, уменьшают явления остеопороза, обладают противовос­палительным действием, уменьшают дегрануляцию тучных клеток и кортикозависимость.

Лечение глюкокортикоидами беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой

Большинство пульмонологов считает противопоказанной системную пероральную глюкокортикоидную терапию в первом триместре беременно­сти из-за высокого риска развития уродств у плода. Ингаляционные глюкокортикоиды могут применяться для лечения бронхиальной астмы (в дозе не более 1000 мкг в сутки) в течение всего периода беременности, т.к. их системные побочные эффекты незначительны, а риск гибели плода вслед­ствие гипоксии при приступах астмы велик.

Небольшие дозы глюкокортикоидов при необходимости можно на­значать внутрь во П-Ш триместрах в комбинации с ингаляционными глю­кокортикоидами. При тяжелом приступе астмы и астматическом статусе показано внутривенное введение глюкокортикоидов.

Лечение цитостатиками (иммунодепрессантами)

Лечение цитостатиками в настоящее время применяется редко.

Механизм действия цитостатиков заключается в угнетении продукции реагинов и противовоспалительном эффекте. В отличие от глюкокортикои­дов они не угнетают надпочечников.

Показания

Тяжелая форма атопической бронхиальной астмы, не поддающаяся
лечению обычными средствами, в т.ч. глюкокортикоидами;

Кортикозависимая кортикорезистентная бронхиальная астма - с це­лью уменьшения кортикозависимости;

Аутоиммунная бронхиальная астма.

Методика лечения цитостатиками изложена в разделе «Лечение ауто­иммунной бронхиальной астмы».

Иммуномодулирующая терапия

Иммуномодулирующая терапия нормализует работу иммунной систе­мы. Назначается при затяжном течении бронхиальной астмы, резистентной к терапии обычными средствами, особенно при сочетании атопической формы с инфекцией в бронхопульмональной системе.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)

Являются основной группой препаратов для профилактики приступов БА.

Главное преимущество - мощное местное противовоспалительное действие без выраженных системных эффектов. Как любые ГКС, действуют на ранних стадиях воспаления, нарушая выработку его медиаторов (арахидоновой кислоты, интерлейкинов, кооперацию Т - и В-лимфоцитов). Препараты стабилизируют мембраны тучных клеток, тормозят выход медиаторов из лейкоцитов, оказывают мощный противовоспалительный, противоотечный эффект, улучшают мукоцилиарный клиренс, восстанавливают чувствительность в-адренорецепторов к катехоламинам. Снижают гиперактивность бронхов, подавляют эозинофилию. Могут применяться на достаточно ранних стадиях болезни. Их можно использовать для купирования синдрома отмены системных ГКС.

Первым препаратом явился беклометазон дипропионат (бекотид, бекломет, альдецин и др.). Обычная доза беклометазона - 400-800 мкг в сутки в 4, реже - в 2 приема (1 вдох - 50 мкг). Считают, что по эффективности это соответствует примерно 15 мг преднизолона. У детей - 100-600 мкг. При нетяжелом течении БА возможно либо длительное введение сравнительно низких доз (может вызвать ремиссию на 5 и более лет), либо кратковременное - высоких. Длительное введение высоких доз проводят при более тяжелом течении. В этом случае можно применять препарат беклокорт с повышенной дозой (200 мкг в 1 вдохе) беклометазона. При применении очень высоких доз ИГКС пропорционального роста эффекта не наблюдают.

Побочные эффекты возникают редко (обычно, если суточная доза превышает 1200 мкг) и в основном носят местный характер: ротоглоточный кандидоз, чаще у пожилых (в этом случае назначают сублингвально нистатин 4 раза в день, возможно полоскание препаратами типа хлоргексидина), дисфония, видимо, за счет стероидной миопатии гортани (снизить дозу, уменьшить речевую нагрузку), кашель и раздражение слизистой дыхательных путей.

У беклометазона имеется ряд более новых аналогов:

Будесонид (пульмикорт, бенакорт) - примерно в 2-3 аза активнее беклометазона, хорошо проникает в клетки; это препарат пролонгированного действия. Будесонид - наиболее липофильный ИГКС, что повышает его задержку в слизистой бронхов. При введении с помощью небулайзера препарат может улучшить ситуацию при остром ларинготрахеобронхите у детей (ложный круп), также сопровождающемся симптомами удушья.

Минимальное системное всасывание отмечают для флутиказона пропионата (фликсотид). Мощный препарат. В связи с относительной безопасностью можно назначать до 2000 мкг в день, может быть эффективен при более тяжелом течении БА.

Первоначально назначают средние дозы, которые затем можно уменьшить или повысить, однако современная тенденция - к начальному лечению высокими (эффективными) дозами ИГКС с последующим снижением до поддерживающих. Снижают дозы на 25-50% после трех месяцев стабильного состояния больного.

ИГКС приступ астмы не снимают, не эффективны при астматическом статусе. В случае отсутствия эффекта больного начинают лечить системными ГКС по общим правилам.

Ингаляционные глюкокортикостероиды в лечении бронхиальной астмы

В настоящее время ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются наиболее эффективными препаратами для базисной терапии бронхиальной астмы (БА). В большом числе исследований доказана способность ИГКС уменьшать выраженность симптомов БА, улучшать функцию внешнего дыхания (ФВД), снижать гиперреактивность бронхов, в итоге приводя к улучшению качества жизни.

В клинической практике при БА в настоящее время используют следующие ИГКС (табл. 1):

Беклометазона дипропионат (БДП);

Будесонид (БУД);

Триамцинолона ацетонид (ТА);

Флунизолид (ФЛУ);

Флутиказона пропионат (ФП).

Механизм действия ИГКС

Для возникновения противовоспалительного эффекта молекула глюкокортикостероида (ГКС) должна активировать внутриклеточный рецептор. Молекулы ГКС, осевшие при ингаляции на поверхности эпителия дыхательных путей, благодаря своей липофильности диффундируют через клеточную мембрану и проникают в цитоплазму клетки. Там они взаимодействуют со связывающей областью стероидного рецептора, образуя комплекс ГКС-рецептор. Этот активный комплекс за счет формирования димера проникает через ядерную мембрану и связывается с геном-мишенью в участке, называемом элементом ГКС-ответа. В результате ГКС влияет на генную транскрипцию, подавляя транс-

^ А.Б. Строк

Кафедра клинической фармакологии РГМУ

крипцию провоспалительных молекул или увеличивая транскрипцию противовоспалительных. Этот процесс называется трансактивацией.

В конце взаимодействия рецепторный комплекс отрывается от ДНК или фактора транскрипции, ГКС-составляющая высвобождается и подвергается метаболизму, а

Таблица 1. Препараты ИГКС

Торговое Действующее Форма выпуска

название вещество (разовая доза, мкг)

Беклазон Эко

Беклазон Эко Легкое дыхание

Беклоджет

Беклофорте

Бенакорт

Пульмикорт

суспензия

Пульмикорт

турбухалер

Фликсотид Серетид*

БДП ДАИ (100, 250)

БДП ДАИ, активируемый вдохом (100 , 250)

БДП ДАИ со спейсером (250)

БДП ДАИ (250)

БДП ДАИ (50, 100)

БУД ДПИ (200)

БУД Суспензия для ингаляции через небулайзер (250, 500 мкг/мл)

БУД ДПИ (100, 200)

ФП ДАИ (25, 50, 125, 250), ДПИ (50, 100, 250, 500)

Симбикорт

турбухалер*

Сальме- ДПИ (50/100, 50/250, терол + 50/500), ДАИ (25/50, + ФП 25/125, 25/250)

БУД + ДПИ (80/4,5; 160/4,5) + фор-мотерол

Обозначения: ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор, ДПИ - дозированный порошковый ингалятор. * Комбинированные препараты, содержащие ИГКС и длительнодействующий в2-агонист.

Клиническая фармакология

Таблица 2. Фармакокинетические показатели ИГКС (по Expert Panel Report-2, 1997; Цой А.Н., 1999)

Фармакокинетические БДП БУД ТА ФЛУ ФП

показатели

Пероральная биодоступность, % 20 11 23 20 <1

Ингаляционная биодоступность, % 25 28 22 39 16

Свободная фракция препарата в плазме, % 13 12 29 20 10

?! § о к л CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Местная активность* 600 980 3 О 3 О 1200

Время полудиссоциации с ГКС-рецептором, ч 7,5 5,1 ,9 3, 3,5 10,5

Аффинность к ГКС-рецептору** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Системный клиренс, л/ч 230 84 37 58 69

* В тесте МакКензи, где активность дексаметазона принята за 1. ** По сравнению с дексаметазоном.

рецептор вступает в новый цикл функционирования.

Фармакокинетика ИГКС

ИГКС различаются по соотношению системного действия и местной противовоспалительной активности, которая часто оценивается по сосудосуживающему эффекту препаратов на кожу (тест МакКензи).

Местная активность ИГКС определяется следующими их свойствами:

Липофильность;

Способность задерживаться в тканях;

Неспецифическое (не рецепторное) тканевое сродство;

Сродство к ГКС-рецепторам;

Степень первичной инактивации в печени;

Длительность связи с клетками-мишенями.

Фармакокинетические показатели ИГКС представлены в табл. 2.

Биодоступность ИГКС складывается из биодоступности дозы, абсорбированной из

желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и биодоступности дозы, абсорбированной из легких. При использовании ДАИ (без спейсера) приблизительно 10-20% дозы препарата попадает в легкие и затем в системный кровоток, а большая часть (около 80%) проглатывается. Конечная системная биодоступность этой фракции зависит от эффекта первого прохождения через печень. Безопасность препарата определяется, главным образом, его биодоступностью из ЖКТ и находится в обратной пропорциональной зависимости от нее.

Меры, уменьшающие оседание препарата в ротоглотке (применение спейсера, активируемого вдохом ДАИ, полоскание рта и горла после ингаляции), значительно снижают пероральную биодоступность ИГКС. Снизить количество ГКС, поступающего в кровоток из легких, теоретически можно, если усилить его метаболизм в легких, но при этом снижается и сила местного действия.

ИГКС различаются и по липофильности. Наиболее липофильный препарат - ФП, далее располагаются БДП и БУД, а ТА и ФЛУ являются гидрофильными препаратами.

Клиническая эффективность ИГКС

Значительный интерес представляет выбор суточной дозы ИГКС, в результате назначения которой можно достигнуть быстрого и устойчивого эффекта.

Доза ИГКС, необходимая для предотвращения обострений БА, может отличаться от необходимой для контроля симптомов стабильной БА. Показано, что низкие дозы ИГКС эффективно уменьшают частоту обострений и потребность в Р2-агонис-тах, улучшают показатели ФВД, снижают выраженность воспаления в дыхательных путях и бронхиальную гиперреактивность, но для лучшего контроля воспаления и максимального снижения бронхиальной гиперреактивности требуются высокие до-

зы ИГКС. Кроме того, контроль течения БА может быть достигнут значительно быстрее при применении более высоких доз ИГКС (уровень доказательности А). Однако с повышением дозы ИГКС увеличивается вероятность системных нежелательных эффектов (НЭ). Тем не менее ИГКС в низких и средних дозах редко вызывают клинически значимые НЭ и характеризуются хорошим соотношением риск/польза (уровень доказательности А).

Все это свидетельствует о необходимости корректировать терапию ИГКС (дозировки, смена препарата или устройства доставки) в зависимости от состояния больного и с учетом фармакокинетического профиля ИГКС. Приведем основные позиции медицины доказательств относительно применения ИГКС при БА.

Все препараты ИГКС в эквипотентных дозах одинаково эффективны (уровень доказательности А).

Данные о дозозависимости эффектов ФП неоднозначны. Так, некоторые авторы отмечают их дозозависимое возрастание, тогда как в других исследованиях применение низких (100 мкг/сут) и высоких (1000 мкг/сут) доз ФП оказывается эффективным практически в равной степени.

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) было призвано получить ответ на вопрос о пользе раннего назначения ИГКС (будесонида) пациентам с легкой БА. При анализе динамики ФВД был подтвержден благоприятный эффект ранней терапии ИГКС.

При применении ИГКС 4 раза в сутки их эффективность несколько выше, чем при использовании 2 раза в сутки (уровень доказательности А).

При недостаточном контроле БА добавление к ИГКС лекарственного средства другого класса предпочтительнее, чем увеличение дозы ИГКС (уровень доказательности А). Наиболее эффективной признана

комбинация ИГКС с длительнодействующими в2-агонистами (сальметеролом или формотеролом).

Больные с очень тяжелым течением БА, которым требуется постоянный прием системных ГКС, должны наряду с ними получать ИГКС (уровень доказательности А).

В ряде руководств содержится рекомендация удваивать дозы ИГКС в случае обострения БА, но эта рекомендация не опирается на какие-либо доказательства. Напротив, рекомендация назначать системные ГКС при обострении БА относится к уровню доказательности А.

Безопасность ИГКС

Проблема изучения безопасности ИГКС является особенно актуальной, учитывая число больных, страдающих БА и вынужденных принимать ИГКС годами.

Системные НЭ у ИГКС различны и зависят от их дозы, фармакокинетических параметров и типа ингалятора. Потенциальные системные НЭ включают:

Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС);

Снижение скорости линейного роста у детей;

Влияние на костный метаболизм;

Воздействие на липидный обмен;

Развитие катаракты и глаукомы. Наиболее частым предметом дискуссий

остается влияние на ГГНС и скорость линейного роста у детей.

Влияние на ГГНС

К самым чувствительным тестам для оценки функции ГГНС относятся: монито-рирование сывороточного уровня кортизола в течение суток; измерение кортизола мочи, собранной за ночь или за сутки; тест со стимуляцией адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

Влияние различных ИГКС на ГГНС было предметом многих исследований. Их результаты нередко были противоречивыми.

Клиническая фармакология

Так, у взрослых добровольцев отмечено, что БДП обладает большим, чем БУД, действием на ГГНС, оцененным по суточной экскреции кортизола с мочой. В другом исследовании БДП, БУД, ТА и ФП в дозе 2000 мкг/сут вызывали статистически достоверную супрессию плазменного кортизола, причем в наибольшей степени - ФП. В третьем испытании при сравнении одинаковых доз ФП и БДП (1500 мкг/сут), применявшихся в течение 1 года для лечения среднетяжелой и тяжелой БА, не было выявлено различий между группами по состоянию ГГНС (уровню кортизола плазмы и экскреции кортизола с мочой).

Таким образом, способность угнетать ГГНС была показана для всех ИГКС (особенно в высоких дозах), и был сделан вывод о важности использования минимальной дозы ИГКС, необходимой для сохранения контроля над симптомами БА.

Влияние на скорость линейного роста у детей

В исследовании START скорость линейного роста у детей в возрасте 5-15 лет при лечении будесонидом была достоверно меньше, чем при применении плацебо: разница между группами составила 0,43 см в год. Следует отметить, что задержка роста существенно не отличалась между детьми, получавшими будесонид в дозах 200 или 400 мкг/сут. Задержка роста была более выраженной в течение первого года лечения, а затем уменьшалась. Сходные данные были получены и в других длительных исследованиях ИГКС у детей с БА.

Местные НЭ

Местные НЭ ИГКС включают кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфонию, кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей, парадоксальный бронхоспазм.

При приеме низких доз ИГКС частота развития местных НЭ невелика. Так, кан-дидоз полости рта встречается у 5% паци-

ентов, использующих низкие дозы ИГКС, а при использовании высоких доз его частота может достигать 34%. Дисфония отмечается у 5-50% больных, применяющих ИГКС, и также ассоциирована с высокими дозами.

В некоторых случаях возможно развитие рефлекторного кашля или даже парадоксального бронхоспазма в ответ на ингаляцию ГКС. В клинической практике прием бронходилататоров часто маскирует брон-хоконстрикцию такого рода. При использовании фреонсодержащих ДАИ эти НЭ могут быть связаны с низкой температурой (эффект холодного фреона) и большой скоростью струи аэрозоля на выходе из баллончика, а также с гиперреактивностью дыхательных путей на воздействие лекарственного средства или дополнительных компонентов аэрозоля. Для бесфреоновых ДАИ (например, Беклазон Эко) характерна меньшая скорость и более высокая температура аэрозоля, что снижает вероятность рефлекторного кашля и бронхоспазма.

Для предотвращения развития местных НЭ больные, регулярно принимающие ИГКС, должны после ингаляций полоскать рот водой и пользоваться спейсером (уровень доказательности А). При использовании ДАИ со спейсером отпадает необходимость в координации вдоха и нажатия на баллончик. На стенках спейсера оседают крупные частицы лекарства, благодаря чему уменьшается его депозиция на слизистой оболочке рта и глотки и, как следствие этого, минимизируется системная абсорбция ИГКС. Эффективность комбинации ДАИ со спейсером сопоставима с таковой при использовании небулайзеров.

Влияние средств доставки ИГКС на эффективность терапии БА

Основное преимущество ингаляционного пути доставки ГКС непосредственно в дыхательные пути - более эффективное создание высоких концентраций препарата в дыхательных путях и минимизация сис-

темных НЭ. Эффективность ингаляционной терапии БА напрямую зависит от депозиции препарата в нижних дыхательных путях. Легочная депозиция препаратов при использовании различных ингаляционных устройств колеблется в пределах от 4 до 60% от отмеренной дозы.

Среди всех ингаляционных устройств наименее эффективны обычные ДАИ. Это связано со сложностями проведения ингаляции и прежде всего с синхронизацией вдоха и нажатия на баллончик. Только 20-40% больных могут воспроизвести правильную технику ингаляции при использовании обычных ДАИ. Особенно остро этот вопрос стоит у пожилых людей, детей, а также при тяжелых формах БА.

Решить проблемы с техникой ингаляции позволяет использование спейсера или других типов ингаляторов, которые не требуют от пациента точной координации движений во время ингаляции. К таким устройствам относятся ДПИ (турбухалер, мультидиск и др.) и ДАИ, активируемые вдохом (Беклазон Эко Легкое дыхание).

Современные мультидозовые порошковые ингаляторы (турбухалер, мультидиск) позволяют повысить легочную депозицию препаратов приблизительно в 2 раза по сравнению с ДАИ. Однако следует учитывать, что ряд больных по субъективным или объективным причинам не могут пользоваться ДПИ, к тому же их распространение ограничивает высокая стоимость.

ДАИ, активируемые вдохом, представлены в России ингаляционным устройством под названием Легкое дыхание. В виде такого ингалятора выпускается ИГКС бекло-метазона дипропионат (Беклазон Эко Легкое дыхание). Этот препарат не содержит фреона, а новый пропеллент гидрофторал-кан при распылении создает ультрадис-персный аэрозоль БДП. Более мелкие частицы аэрозоля лучше проникают в нижние

дыхательные пути - легочная депозиция Беклазона Эко в 2 раза выше, чем у других препаратов БДП. Это отражается в подходе к дозированию Беклазона Эко: при переходе на этот препарат с других препаратов БДП или будесонида доза уменьшается в 2 раза, а при переходе с флутиказона пропионата - остается такой же.

ДАИ Легкое дыхание исключает сложности с ингаляцией: при открывании колпачка ингалятора взводится пружина, автоматически высвобождающая дозу лекарства в момент вдоха. Нет необходимости нажимать на ингалятор и правильно вдыхать, так как ингалятор “подстраивается” под вдох (если мундштук не обхвачен губами и не начат вдох, то высвобождения препарата не происходит). Также благодаря новому пропелленту отсутствует необходимость встряхивать баллончик перед ингаляцией.

Детям особенно трудно координировать вдох с нажатием на баллончик. Поэтому Беклазон Эко Легкое дыхание может быть использован и в педиатрической практике.

Немаловажная деталь: Беклазон Эко Легкое дыхание комплектуется оптимайзе-ром - компактным спейсером, что оказывает дополнительное профилактическое действие в отношении НЭ и улучшает качество лечения.

Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. / Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. М., 2002. Емельянов А.В., Шевелев С.Э., Амосов В.И. и др. Терапевтические возможности ингаляционных глюкокортикоидов при бронхиальной астме // Тер. архив. 1999. № 8. С. 37-40. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных глюкокортикостероидов // Пульмонология. 1999. № 2. С. 73-79.

Чучалин А.Г Бронхиальная астма. М., 1997. Т. 2. С. 213-269.

Гидрокортизон ( Гидрокортизон , Кортеф , Латикорт , Оксикорт).

Дексаметазон ( Амбене , Декса-Гентамицин , Максидекс , Макситрол , Полидекса , Тобрадекс).

Метилпреднизолон ( Адвантан , Метипред , Солу-Медрол).

Мометазона фуроат ( Момат , Назонекс , Элоком).

Преднизолон ( Ауробин , Дермозолон , Преднизолон).

Триамцинолона ацетонид ( Кеналог , Полькортолон , Фторокорт).

Флутиказона пропионат ( Фликсоназе , Фликсотид).

Флукортолон (Ультрапрокт).

• Механизм действия

  Глюкокортикостероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с внутриклеточными стероидными рецепторами.

  Неактивные глюкокортикостероидные рецепторы представляют собой гетероолигомерные комплексы, в состав которых, кроме самого рецептора, входят белки теплового шока, различные виды РНК и другие структуры.

  С-окончание стероидных рецепторов связано с крупным белковым комплексом, включающим две субъединицы белка hsp90. После взаимодействия глюкокортикостероида с рецептором, hsp90 отщепляется, и образовавшийся комплекс «гормон-рецептор» перемещается в ядро, где воздействует на определенные участки ДНК.

  Комплексы «гормон-рецептор» взаимодействуют также с различными факторами транскрипции или ядерными факторами. Ядерные факторы (например, активированный белок фактора транскрипции) являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеинов.

  Стимулируя стероидные рецепторы, глюкокортикостероиды индуцируют синтез особого класса белков – липокортинов, в том числе липомодулин, который угнетает активность фосфолипазы А 2 .

  Основные эффекты глюкокортикостероидов.
  

  Глюкокортикостероиды за счет многостороннего влияния на обмен веществ опосредуют адаптацию организма к стрессорным воздействиям со стороны внешней среды.

  Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия.

  Противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов обусловлен стабилизацией мембран клеток, подавлением активности фосфолипазы А 2 и гиалуронидазы, торможением высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран (с уменьшением уровней продуктов ее метаболизма – простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов), а также угнетением процессов дегрануляции тучных клеток (с высвобождением гистамина, серотонина, брадикинина), синтеза фактора активации тромбоцитов и пролиферации соединительной ткани.

  Иммунодепрессивная активность глюкокортикостероидов является суммарным результатом подавления различных этапов иммуногенеза: миграции стволовых клеток и В-лимфоцитов, взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

  Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикостероидов объясняется в основном повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих в крови катехоламинов, восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также сужения сосудов), снижением проницаемости сосудов и активацией ферментов печени, участвующих в биотрансформации эндо- и ксенобиотиков.

  Глюкокортикостероиды активируют печеночный глюконеогенез и усиливают катаболизм белков, стимулируя тем самым высвобождение аминокислот – субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. Эти процессы приводят к развитию гипергликемии.

  Глюкокортикостероиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста, а также снижают потребление и утилизацию глюкозы жировой тканью. Избыточное количество глюкокортикостероидов приводит к стимуляции липолиза в одних частях тела (конечностях) и липогенеза в других (на лице и туловище), а также к возрастанию уровня свободных жирных кислот в плазме.

  Глюкокортикостероиды оказывают анаболическое действие на обмен белков в печени и катаболическое – на обмен белков в мышцах, жировой и лимфоидной тканях, коже, костях. Они тормозят рост и деление фибробластов, образование коллагена.

  В системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники глюкокортикостероиды подавляют образование кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона.

  Биологические эффекты глюкокортикостероидов сохраняются длительно.

  
  По продолжительности действия выделяют:
  • Глюкокортикостероиды короткого действия (гидрокортизон).
  • Глюкокортикостероиды средней продолжительности действия (метилпреднизолон, преднизолон).
  • Глюкокортикостероиды длительного действия (бетаметазон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид).

• Фармакокинетика По способу введения различают:
  • Пероральные глюкокортикостероиды.
  • Ингаляционные глюкокортикостероиды.
  • Интраназальные глюкокортикостероиды.
  Пероральные глюкокортикостероиды.
  

  При приеме внутрь глюкокортикостероиды хорошо всасываются в ЖКТ и активно связываются с белками плазмы (альбумином, транскортином).

  Максимальная концентрация препаратов в крови достигается примерно через 1,5 ч. Глюкокортикостероиды подвергаются биотрансформации в печени, частично в почках и в других тканях, в основном путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом.

  Около 70% конъюгированных глюкокортикостероидов выводится с мочой, 20% - с калом, оставшаяся часть – через кожу и с другими биологическими жидкостями.

  Период полувыведения пероральных глюкокортикостероидов составляет в среднем 2-4 часа.

  
  Некоторые фармакокинетические параметры глюкокортикостероидов

  Препарат	Период полувыведения из плазмы, ч	Период полувыведения из тканей, ч
  Гидрокортизон	0,5-1,5	8-12
  Кортизон	0,7-2	8-12
  Преднизолон	2-4	18-36
  Метилпреднизолон	2-4	18-36
  Флудрокортизон	3,5	18-36
  Дексаметазон	5	36-54

  
  Ингаляционные глюкокортикостероиды.
  

  В настоящее время в клинической практике применяются беклометазона дипропионат, будесонид, мометазона фуроат, флунизолид, флутиказона пропионат и триамцинолона ацетонид.

  
  Фармакокинетические параметры ингаляционных глюкокортикостероидов

  Препараты	Биодоступность, %	Эффект первого прохождения через печень, %	Период полувыведения из плазмы крови, ч	Объем распределения, л/кг	Местная противовоспалительная активность, ед
  Беклометазона дипропионат	25	70	0,5	-	0,64
  Будесонид	26-38	90	1,7-3,4 (2,8)	4,3	1
  Триамцинолона ацетонид	22	80-90	1,4-2 (1,5)	1,2	0,27
  Флутиказона пропионат	16-30	99	3,1	3,7	1
  Флунизолид	30-40		1,6	1,8	0,34

  
  Интраназальные глюкокортикостероиды.
  

  В настоящее время в клинической практике для интраназального применения применяются беклометазона дипропионат, будесонид, мометазона фуроат, триамцинолона ацетонид, флунизолид, флутиказона пропионат.

  После интраназального введения глюкокортикостероидов часть дозы, которая оседает в глотке, проглатывается и всасывается в кишечнике, часть - поступает в кровь со слизистой оболочки дыхательных путей.

  Глюкокортикостероиды, поступающие в ЖКТ после интраназального введения, абсорбируются на 1-8% и почти полностью биотрансформируются до неактивных метаболитов при первом прохождении через печень.

  Та часть глюкокортикостероидов, которая всасывается со слизистой оболочки дыхательного тракта, гидролизуется до неактивных субстанций.

  Биодоступность глюкокортикостероидов при интраназальном введении

  Препарат	Биодоступность при абсорбции из ЖКТ, %	Биодоступность при всасывании со слизистой оболочки дыхательного тракта, %
  Беклометазон дипропионат	20-25	44
  Будесонид	11	34
  Триамцинолон ацетонид	10,6-23	Нет данных
  Мометазон фуроат
  Флунизолид	21	40-50
  Флютиказон пропионат		0,5-2

• Место в терапии Показания для применения пероральных глюкокортикостероидов.
  • Заместительная терапия первичной надпочечниковой недостаточности.
  • Заместительная терапия вторичной хронической надпочечниковой недостаточности.
  • Острая надпочечниковая недостаточность.
  • Врожденная дисфункция коры надпочечников.
  • Подострый тиреоидит.
  • Бронхиальная астма.
  • Хроническая обструктивная болезнь легких (в фазе обострения).
  • Пневмония тяжелой степени.
  • Острый респираторный дистресс-синдром.
  • Интерстициальные заболевания легких.
  • Неспецифический язвенный колит.
  • Болезнь Крона.
  Показания для применения интраназальных глюкокортикоидов.
  • Сезонный (интермиттирующий) аллергический ринит.
  • Куглогодичный (персистирующий) аллергический ринит.
  • Полипоз носа.
  • Неаллергический ринит с эозинофилией.
  • Идиопатический (вазомоторный) ринит.

  Ингаляционные глюкокортикостероиды применяются для лечения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких.

• Противопоказания Глюкокортикостероиды назначаются с осторожностью в следующих клинических ситуациях:
  • Болезнь Иценко-Кушинга.
  • Сахарный диабет.
  • Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.
  • Тромбоэмболия.
  • Артериальная гипертензия.
  • Почечная недостаточность тяжелой степени.
  • Психические заболевания с продуктивной симптоматикой.
  • Системные микозы.
  • Герпетическая инфекция.
  • Туберкулез (активная форма).
  • Сифилис.
  • Период вакцинации.
  • Гнойные инфекции.
  • Вирусные или грибковые заболевания глаз.
  • Заболевания роговицы, сочетающиеся с дефектами эпителия.
  • Глаукома.
  • Период лактации.
  Интраназальное введение глюкокортикоидов противопоказано в следующих случаях:
  • Гиперчувствительность.
  • Геморрагический диатез.
  • Повторные носовые кровотечения в анамнезе.

• Побочные эффекты Системные побочные эффекты глюкокортикостероидов:
  • Со стороны ЦНС:
    • Повышенная нервная возбудимость.
    • Бессонница.
    • Эйфория.
    • Депрессия.
    • Психозы.
  • Со стороны сердечно-сосудистой системы:
    • Миокардиодистрофия.
    • Повышение АД.
    • Тромбозы глубоких вен.
    • Тромбоэмболии.
  • Со стороны пищеварительной системы:
    • Стероидные язвы желудка и кишечника.
    • Кровотечения из ЖКТ.
    • Панкреатит.
    • Жировая дистрофия печени.
  • Со стороны органов чувств:
    • Задняя субкапсулярная катаракта.
    • Глаукома.
  • Со стороны эндокринной системы:
    • Угнетение функции и атрофия коры надпочечников.
    • Сахарный диабет.
    • Ожирение.
    • Синдром Кушинга.
  • Со стороны кожных покровов:
    • Истончение кожи.
    • Стрии.
    • Алопеция.
  • Со стороны костно-мышечной системы:
    • Остеопороз.
    • Переломы и асептические некрозы костей.
    • Задержка роста у детей.
    • Миопатия.
    • Гипотрофия мышц.
  • Со стороны репродуктивной системы:
    • Нарушения менструального цикла.
    • Нарушения сексуальных функций.
    • Задержка полового развития.
    • Гирсутизм.
  • Со стороны лабораторных показателей:
    • Гипокалиемия.
    • Гипергликемия.
    • Гиперлипидемия.
    • Гиперхолестеринемия.
    • Нейтрофильный лейкоцитоз.
  • Прочие:
    • Задержка натрия и воды.
    • Отеки.
    • Обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов.
  Местные побочные эффекты.
  Ингаляционных глюкокортикостероидов:
  • Кандидоз полости рта и глотки.
  • Дисфония.
  • Кашель.
  Интраназальных глюкокортикостероидов:
  • Зуд в носу.
  • Чихание.
  • Сухость и жжение слизистой носа и глотки.
  • Носовые кровотечения.
  • Перфорация носовой перегородки.

• Меры предосторожности

  У больных с гипотиреоидизмом, циррозом печени, гипоальбуминемией, а также у пациентов пожилого и старческого возраста действие глюкокортикостероидов может усиливаться.

  При назначении глюкокортикостероидов во время беременности должен быть учтен ожидаемый лечебный эффект для матери и риск отрицательного воздействия на плод, так как применение этих препаратов может приводить к нарушению роста плода, некоторым дефектам развития (волчья пасть), атрофии коры надпочечников у плода (в III триместре беременности).

  У детей и взрослых, принимающих глюкокортикостероиды, такие инфекционные заболевания, как корь, ветряная оспа, могут протекать тяжело.

  Пациентам, принимающим иммунодепрессивные дозы глюкокортикостероидов, противопоказано введение живых вакцин.

  Остеопороз развивается у 30-50% больных, которые длительно принимают глюкокортикостероиды системного действия (пероральные или инъекционные лекарственные формы). Как правило, поражаются позвоночник, кости таза, ребра, кисти, стопы.

  Стероидные язвы на фоне лечения глюкокортикостероидами могут протекать малосимптомно или бессимптомно, манифестируя кровотечениями и перфорацией. Поэтому больным, длительно получающим пероральные глюкокортикостероиды, необходимо периодически проводить фиброэзофагогастродуоденоскопию и анализ кала на скрытую кровь.

  При различных воспалительных или аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни кишечника) могут наблюдаться случаи стероидной резистентности.

ИГКС - основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

Негалогенированные: будесонид (Пульмикорт, Бенакорт),циклесонид (Алвеско)

Хлорированные:беклометазона дипропионат (Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Легкое Дыхание),мометазона фуроат (Асмонекс)

Фторированные:флунизолид (Ингакорт)триамценолона ацетонидазмокорт, флутиказона пропионат (Фликсотид)

Глюкокортикостероиды для системного применения

Глюкокортикостероиды для системного применения или системные-преднизолон глюкокортикостероиды (СГКС) могут применяться внутривенно небольшими дозами при обострениях астмы, перорально короткими курсами или длите ьно. Значительно реже используется внутривенное введение больших доз СГКС (пульс-терапия).

Антилейкотриеновые препараты

В настоящее время известны следующие антагонисты лейкотриенов: зафирлукаст (Аколат)монтелукаст (Сингуляр)пранлукаст

Препараты этой группы быстро устраняют базальный тонус дыхательных путей, создаваемый лейкотриенами вследствие хронической активации 5-липоксигеназной ферментной системы. Благодаря этому широкое применение эта группа препаратов получила при аспириновой бронхиальной астме, в патогенезе которой имеет место усиленная активация 5-липоксигеназной системы и повышенная чувствительность рецепторов к лейкотриенам. Антагонисты лейкотриенов особенно эффективны при этой форме астмы, терапия которой нередко вызывает трудности.

Зафирлукаст способствует достоверному улучшению по сравнению с плацебо показателей ОФВ1, ПСВ и устранению симптомов при добавлении к ИГКС.

Применение монтелукаста в сочетании с ИГКС и пролонгированными β2-агонистами, особенно при наличии аллергического ринита, позволяет быстрее улучшить контроль над заболеванием, снизить дозу ИГКС

β2-адреномиметики длительного действия

К β2-адреномиметикам длительного действия в настоящее время относят: формотерол (Оксис, Форадил)салметерол (Серевент)индакатерол

метилксантины длительного действия - теофиллин (теопек, теотард)

Купирование приступов

β2-адреномиметики короткого действия

Ассортимент β2-адреномиметиков короткого действия представлен следующими препаратами: фенотерол (беротек) сальбутамол (вентолин)

тербуталин (бриканил)

Антихолинэргические препараты

- ипратропиум бромид (атровент)

Метилксантины короткого действия

Эуфиллин в\в

Системные ГКС

Билет 29

9. Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь. Определение. Классификация. Внепищеводные и пищеводные проявления. Диагностика.

ГЭРБ (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) – это одно из наиболее распространенных хронических заболеваний верхнего отдела пищеварительной системы, возникающее из-за желудочно-пищеводного рефлюкса. Рефлюкс – это ретроградный заброс содержимого желудка и двенадцатиперстной кишки в пищевод. Желудочный сок, ферменты повреждают его слизистую оболочку, а иногда и вышележащих органов (трахеи, бронхов, глотки, гортани).

Наиболее распространенные причины ГЭРБ: снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера; повышение давления в брюшной полости (при беременности, ожирении, асците); диафрагмальная грыжа; переедание или торопливое употребление пищи, в результате которого заглатывается большой объем воздуха; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; употребление в пищу продуктов, требующих больше времени на переваривание, и вследствие этого, задерживающихся в желудке.

Существуют два варианта течения ГЭРБ: неэрозивная рефлюксная болезнь и эрозивный эзофагит.

Неэрозивная рефлюксная болезнь – заболевание, обусловленное частыми эпизодами заброса желудочного содержимого в пищевод, но при гастроскопии (ФГДС) отсутствуют какие-либо изменения слизистой оболочки пищевода. То есть у пациента есть только симптомы в виде изжоги в течение 3 месяцев, но значимых изменений в стенке пищевода еще не произошло.

Эрозивный эзофагит – при этом варианте также происходит заброс желудочного содержимого в пищевод, но здесь уже при ФГДС имеется эрозивное или язвенное повреждение слизистой оболочки пищевода, обнаруживаются дефекты слизистой, образно их можно представить как ссадины.

В свою очередь, эрозивный эзофагит подразделяется на следующие стадии:

Стадия А: одно или несколько повреждений слизистой оболочки пищевода, не превышающие 5 мм и захватывающие не более чем одну складку слизистой.

Стадия В: одно или несколько повреждений слизистой оболочки пищевода, превышающие 5 мм и захватывающие не более чем одну складку.

Стадия С: одно или несколько повреждений слизистой оболочки пищевода, захватывающие более чем одну складку, но не более чем 75% окружности пищевода.

Стадия D: повреждения слизистой оболочки пищевода, захватывающие более чем 75% окружности пищевода.

Симптомы ГЭРБ

Изжога – чувство жжения за грудиной, появляющееся через 1-1,5 часа после еды или в ночное время. Жжение может подниматься до подложечной области, отдавать в шею и в межлопаточную область. Дискомфорт может усиливаться после физической нагрузки, переедания, приема газированных напитков, крепкого кофе. Отрыжка – явление, обусловленное поступлением содержимого желудка через нижний пищеводный сфинктер непосредственно в пищевод, а затем в ротовую полость. В результате отрыжки во рту появляется кислый привкус. Отрыжка чаще всего появляется в горизонтальном положении, наклонах туловища. Боль и ощущение затруднения при глотании пищи. Эти симптомы чаще появляются при развитии осложнений болезни (сужения или опухоли пищевода) и обусловлены наличием постоянного воспаления в поврежденной слизистой оболочке пищевода. Пищеводная рвота – признак ГЭРБ, также появляющийся при развитии осложнений. Рвотные массы представляют собой не переваренную пищу, съеденную незадолго до начала приступа рвоты. Икота – признак заболевания, развитие которого обусловлено раздражением диафрагмального нерва, вызывающее частое сокращение диафрагмы.

Для ГЭРБ характерно усиление вышеописанных пищеводных симптомов в горизонтальном положении тела, при наклонах вперед и физических нагрузках. Эти проявления могут уменьшаться при приеме щелочных минеральных вод или молока. У некоторых больных наблюдаются и внепищеводные симптомы заболевания. Пациентов могут беспокоить боли за грудиной, которые могут быть расценены, как признаки сердечных заболеваний (острый коронарный синдром). При попадании содержимого желудка в гортань, особенно в ночное время, больных начинает беспокоить сухой кашель, першение в горле, осиплость голоса. Может происходить заброс желудочного содержимого в трахею и бронхи, в результате чего возможно развитие обструктивного бронхита и аспирационной пневмонии. Признаки гастроэзофагеального рефлюкса могут наблюдаться и у абсолютно здоровых людей, в данном случае рефлюкс не вызывает развития патологических изменений в слизистой оболочке пищевода и других органов.

Диагностика ГЭРБ

Для уточнения диагноза проводятся следующие исследования: Суточный внутрипищеводный рН-мониторинг – основной метод исследования, подтверждающий у больного ГЭРБ. В ходе этого исследования определяется количество и длительность рефлюксов в течение суток, а также продолжительность времени, в течение которого уровень рН падает ниже 4. Тест с ингибитором протонного насоса. Пациенту на 2 недели назначается прием препарата из группы ингибиторов протонной помпы (омез, нексиум) в стандартной дозе. Эффективность терапии является подтверждением заболевания. Помимо этих методов диагностики больному могут назначаться и другие исследования. Обычно они необходимы для оценки состояния пищевода и других органов пищеварительной системы, выявления сопутствующих заболеваний, а также для исключения болезней, с похожей клинической картиной: ФЭГДС (фиброэзофагогастродуоденоскопия) с уреазным тестом; хромэндоскопия пищевода; рентгенологические исследования пищевода и желудка с использованием контраста; ЭКГ и суточное мониторирование ЭКГ;льтразвуковое исследование органов брюшной полости.

Лечение ГЭРБ

В первую очередь больному необходимо изменить образ жизни, а именно отказаться от такой вредной привычки, как курение, и от употребления алкогольных напитков. Эти факторы способствуют возникновению рефлюкса. Людям, страдающим ожирением, необходимо нормализовать массу тела при помощи специально подобранной диеты и комплекса физических упражнений. Соблюдение диеты и режима питания. Пищу следует принимать маленькими порциями 5-6 раз в день, не допускать переедания. После еды рекомендуется в течение нескольких часов избегать физических нагрузок и горизонтального положения тела. Из рациона питания следует исключить крепкие кофе и чай, газированные напитки, шоколад, цитрусовые, острые блюда и пряности, а также продукты, способствующие газообразованию (бобовые, капуста, свежий черный хлеб). Лекарственная терапия направлена на купирование симптомов заболевания и предупреждение осложнений. Больным назначаются ингибиторы протонной помпы (омез, нексиум), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин). При желчном рефлюксе назначаются препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк) и прокинетики (тримедат). Изредка для избавления от изжоги можно применять антациды (альмагель, фосфалюгель, гевискон).